FARMAKOLOGIA

Wykład 6

Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca

Definicja

Choroba niedokrwienna jest to objawowy okres miażdżycy naczyń wieńcowych. Spowodowana jest zmianami morfologicznymi w naczyniach wieńcowych lub ich odgałęzień. Jest to ostre lub długotrwałe pogarszanie czynności serca wywołane zaburzeniami równowagi pomiędzy aktualnym zapotrzebowaniem na tlen i związki energetyczne a ich dostawą.

Objawy choroby niedokrwiennej

• intensywny ból i ucisk odczuwalny za mostkiem, często prowokowany wysiłkiem fizycznym lub stresem

• ból wieńcowy z reguły promieniuje do lewego ramienia- czasem całej kończyny górnej, do żuchwy, gardła, szyi

• ból wieńcowy może być mylony z bólem towarzyszącym niestrawności

• uczucie ucisku ustępuje po zaprzestaniu wysiłku fizycznego lub przyjęciu podjęzykowo nitratów

• nie ma swoistości co do pory występowania bólu może się on pojawić o każdej porze dnia i nocy

• napad bólu dławicowego prowokowany jest często przez wyjście na zimne powietrze, emocje, itp.

Choroba niedokrwienna serca

↓

Stabilna dławica piersiowa

↓

Nieme niedokrwienie

↓

Dławica niestabilna

↓

Zawał serca

↓

Nagły zgon sercowy

Kryteria kliniczne ostrych zespołów wieńcowych

• ból w klatce piersiowej i utrzymującym się uniesieniem odcinka ST- ostre całkowite zamkniecie tętnicy wieńcowej

• ból w klatce piersiowej i zmianami w EKG wskazującymi na ostre niedokrwienie serca (brak utrzymującego się podniesionego odcinka ST, płaski lub odwrócony załamek T)

Poprawianie efektywności pracy serca

• angioplastyka wieńcowa

• farmakoterapia

• pomostowanie aortalno- wieńcowe

przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) – angioplastyka wieńcowa, rotablacja, pomostowanie aortalno-wieńcowe –rys.)

Kliniczne podejrzenie ostrego zespołu wieńcowego

↓ ↓ ↓

Leczenie ostrych zespołów wieńcowych

1. Leczenie przeciwdławicowe – zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen

+

1. Leczenie ukierunkowane na zakrzep

2. Inwazyjne zabiegi rewaskularyzacyjne

Leki blokujące receptory β-adrenolityczne

• I generacja blokada β1 i β2

• bez działania agonistycznego – propranolol, sotalol, nadolol

• z działaniem agonistycznym – pindolol, oksprenolol

• II generacja blokada β1

• bez działania agonistycznego – metoprolol, betakselol, bisoprolol, atenolol

• z działaniem agonistycznym – acebutolol, celiprolol

• Β1-adrenolityki z dodatkowym działaniem

• karwedilol – uwalnianie NO, blokada kanałów wapniowych i receptorów α1 adrenergicznych

• nebiwolol – uwalnianie NO

• labetalol – blokada receptorów adrenergicznych α1 i β1

Leki blokujące receptory β- adrenolityczne (tabelka)

Rozpuszczalność β-adrenolityków w lipidach

Acebutolol -

Atenolol -

Betaksolol -

Celiprolol -

Nadolol ₊

Bisoprolol ++

Nebiwolol ++

Karwedilol ++

Labetalol +++

Metoprolol +++

Propranolol +++

β-adrenolityki lipofilne

• metoprolol, propranolol

• szybkie i całkowite wchłoniecie z przewodu pokarmowego

• w dużym stopniu metabolizowane w ścianie jelita i w wątrobie (efekt pierwszego przejścia)

• mała biodostępność (ok. 10-30 %)

• łatwa penetracja do ośrodkowego układu nerwowego (częste ośrodkowe działania niepożądane)

• możliwość kumulacji u chorych ze zmniejszonym wątrobowym przepływem krwi

β-adrenolityki hydrofilne

• atenolol, celiprolol

• niecałkowite wchłonięcie z przewodu pokarmowego

• wydalane w stanie niezmienionym lub jako czynne metabolity przez nerki

• w znikomym stopniu przenikają barierę krew- mózg

• wydłużenie okresu połowicznej eliminacji u pacjentów ze zmniejszonym przesączaniem kłębuszkowym

Działanie β-adrenolityków

• przeciwniedokrwienne

• przeciwnadciśnieniowe

• poprawa budowy i czynności lewej komory

• efekt antyarytmiczny

Działanie przeciwniedokrwienne – zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen

• zwolnienie rytmu- wzrost perfuzji mięśnia sercowego

• zmniejszenie kurczliwości

• obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego

• wydłużenie fazy rozkurczu

Działanie przeciwnadcisnieniowe β-adrenolityków:

• zmniejszenie rzutu serca

• zmniejszenie uwalniania reniny oraz wytwarzania angiotensyny II i aldosteronu- blokada receptora β1-adrenergicznego komórek aparatu przykłębuszkowego nerek

• blokada presynaptycznego receptora β2-adrenergicznego, który nasila uwalnianie noradrenaliny z zakończeń współczulnych

Receptory adrenergiczne- położenie synaptyczne

błona presynaptyczna błona postsynaptyczna

Poprawa budowy i czynności lewej komory serca przez β-adrenolityki – zmniejszenie jej rozmiaru i wzrost frakcji wyrzutowej

• zmniejszenie częstości rytmu- wzrost napełniania rozkurczowego

• spadek zapotrzebowania na tlen

• usprawnienie procesów energetycznych serca- hamowanie uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych

• zmniejszenie stresu oksydacyjnego mięśnia

• wzrost gęstości receptorów β-adrenergicznych

Efekt antyarytmiczny β-adrenolityków:

• stabilizacja błony komórkowej (działanie chinidynopodobne) ?

• zmniejszenie spontanicznych wyładowań ekotopowych ośrodków bodźcotwórczych

• zwolnienie przewodzenia impulsów

• wydłużony okres refrakcji węzła przedsionkowo-komorowego

Działania niepożądane β-adrenolityków

• sercowo-naczyniowe

• metaboliczne

• płucne

• ośrodkowe

• zaburzenia seksualne

Skutki sercowo naczyniowe

• bradykardia oraz blok przedsionkowo-komorowy

• zmniejszenie przepływu tkankowego(blokada naczyniowych receptorów β2-adrenergicznych), ochłodzenie kończyn, zjawisko Raynauda

• wzrost napięcia naczyniowego tętnic wieńcowych

Skutki metaboliczne

• zmniejszenie sekrecji insuliny i wrażliwości tkanek na jej działanie i obwodowa utylizację glukozy

• osłabienie ostrzegawczych objawów hipoglikemii: drżenie, tachykardia, pozostaje efekt „pocenia się”

• zaburzenia gospodarki lipidowej

Skutki płucne

• zagrażający życiu wzrost oporu w drogach oddechowych

• przeciwwskazaniem jest astma oraz przewlekła obturacyjna choroba płuc ze skurczem oskrzeli

• znacząca nadreaktywność dróg oddechowych

Skutki ośrodkowe

• zmęczenie

• ból głowy

• zaburzenia snu(koszmary)

• bezsenność

• depresja

Zaburzenia seksualne

• impotencja

• utrata libido

Odstawienie β-blokerów po przewlekłym stosowaniu może wywołać efekt „odbicia”- nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, zaostrzenie dławicy piersiowej.

Interakcje β-adrenolityków – farmakokinetyczne

• salicylany, sulfonamidy, antagoniści kanału wapniowego- wiązanie z białkami osocza

• induktory izoenzymu CYP 2D6 cytochromu P450: etanol, fenytoina, ryfampicyna,deksametazon

• inhibitory izoenzymu CYP 2D6 cytochromu P450: cymetydyna, amiodaron, fluoksetyna, chloropromazyna, haloperidol, metoklopramid

Interakcje β-adrenolityków – farmakodynamiczne

• agoniści kanału wapniowego(werapamil)- synergizm hiperaddycyjny (węzeł zatokowo-przedsionkowy)

• glikozydy nasercowe- synergizm działania chronotropowego i dromotropowego

• inne leki hipotensyjne- synergizm działania

• indometacyna i inne NLPZ- antagonizują efekt przeciwnadciśnieniowy β-blokerów

Skuteczność kliniczna i zastosowanie β-adrenolityków

Nitraty – efekt terapeutyczny

• zniesienie lub istotnie łagodzenie bólu wieńcowego

• obwodowe rozszerzenie łożyska żylnego (zmniejszenie obciążenia wstępnego serca)

• rozszerzenie tętnic (zmniejszenie obciążenia następczego serca)

• nasilenie przepływu obwodowego z poprawą perfuzji podwsierdziowej w obszarach niedokrwiennych mięśnia)

• przeciwdziałanie samoistnym skurczom tętnic wieńcowych

• zmniejszenie agregacji krwinek płytkowych (NO)

Nitraty

• triazotan glicerolu (NITROGLICERYNA)

• diazotan izosorbidu (SORBONIT)

• monoazotan izosorbidu (MONONIT)

Działania niepożądane nitratów

• nagłe zaczerwienienie skóry twarzy i szyi z towarzyszącym uczuciem gorąca

• silne bóle głowy (rozszerzenie naczyń mozgowych)

• gwałtowna hipotensja, omdlenia- wyzwolenie odruchowego pobudzenia układu współczulnego

Rozwój tolerancji na nitraty

• tolerancja- zmniejszająca się skuteczność kolejnych dawek nitratu z koniecznością zwiększania ich dawki w celu utrzymania dotychczasowego efektu

• utlenienie lub utrata grup sulfhydrylowych

• NO+ grupa sulfhydrylowa = S-nitrozotiole (pobudzenie powstawania c-GMP)

• Nasilenie powstawania reaktywnych form tlenu, co powoduje przekształcenie tlenku azotu w nadtlenek azotynu, słabsza aktywacja cGMP

Jak uniknąć tolerancji na nitraty?

• odpowiedni schemat dawkowania zapewniający dużą amplitudę wahań stężeń mitratów we krwi – indywidualizacja potrzeb chorego

• stosowanie N-acetylocysteiny jako dawcy grup sulfhydrylowych odwraca tolerancję na nitraty (?)

Brak jest dużych, kontrolowanych i randomizowanych badań, w których zostałoby udowodnione zmniejszenie liczby „zdarzeń” sercowych po stosowaniu nitratów.

Wskazania do stosowania nitratów opierają się wyłącznie na założeniach patofizjologicznych.

• efekt przeciwbólowy

• umiarkowane zwolnienie czynności mięśnia sercowego (wzrost napięcia nerwu błędnego)

• rozszerzenie łożyska żylnego

• obniżenie ciśnienie skurczowego krwi

• zmniejszenie zużycia tlenu przez serce

Działanie niepożądane po morfinie

• nudności, wymioty metoklopramid(5-10 mg i. v.)

• niskie ciśnienie, bradykardia atropina(0,5-1,0 mg i. v.) do całkowitej dawki 2mg

• depresja oddechowa wspomaganie mechaniczne tlen (2-4 l/min.)

Nie podawać niesteroidowych leków przeciwzapalnych!

• wzrost ryzyka zgonu

• ponowny zawał mięśnia sercowego

• pęknięcie serca

Inhibitory konwertazy angiotensyny ACE-I

Inhibitory konwertazy angiotensyny

• zmniejszają przede wszystkim ryzyko zgonu związane z pogorszeniem niewydolności serca jaka ma miejsce w ostrych incydentach wieńcowych (zawał serca) oraz ryzyko nagłego zgonu sercowego

• stabilizacja blaszki miażdżycowej poprzez „poprawę” czynności śródbłonka wieńcowego

• wzrost aktywności bradykininy i uwalniania NO

• osłabienie aktywności angiotensyny (zwłaszcza w rejonie podatnych na pęknięcie ramion blaszki miażdżycowej)

• korzystny wpływ na procesy krzepnięcia i fibrynolizy

Działanie antagonistów wapnia na mięsień sercowy i naczynia krwionośne
opór tętnic wieńcowych
opór naczyń owodowych
Ciśnienie krwi
Częstość akcji serca
Przewodnictwo A – V
Kurczliwość serca

Antagoniści kanałów wapniowych

• stanowią leki pierwszego rzutu w przypadku dławicy naczynioskurczowej

• łagodzą objawy oraz częstość nawrotów bólów wiencowych

• uzasadnione jest podanie warapamilu lub diltiazemu chorym u których β-blokery są nieskuteczne lub przeciwwskazane (stany bronchospastyczne)

• nie wykazano redukcji śmiertelności, natomiast wzrost incydentów wieńcowych po zastosowaniu krótko działających pochodnych dihydropirydyny, (nifedypina) co wyklucza tę grupę z listy leków stosowanych w ostrych zespołach wieńcowych

Inhibitory reduktazy HMG-CoA – STATYNY

Rewolucyjny postęp w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej!

Efekt plejotropowy

• korekcja dysfunkcji śródbłonka

• stabilizacja blaszki miażdżycowej

• działanie przeciwzapalne

• działanie przeciwzakrzepowe

• efekt trombolityczny

• spadek ryzyka wystąpienie udaru mózgu

• obniżenie ryzyka osteoporozy i złamań kości u osób starszych

• powolniejszy rozwój zmian demencyjnych u pacjentów z chorobą Alzheimera

• efekt przeciwrozrostowy nie tylko wobec komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, lecz również komórek nowotworowych

• wzrost we krwi liczby szpikopochodnych progenitorowych komórek śródbłonka, które mogą odpowiadać za neowaskularyzację niedotlenionych obszarów serca

Działania niepożądane statyn

Kurcze mięśni, bole mięśni, bóle stawów, miopatie, rabdomioliza, drżenie, zawroty głowy, utrata pamięci, neuropatię obwodową, lęk, bezsenność, depresję, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczkę zastoinową, zaparcia, wzdęcia, nudności, biegunkę, zmiany skórne (wyłysienie, świąd, zmiany zabarwienie, suchość skóry i błon śluzowych), ginekomastię, utratę libido, progresje zaćmy, porażenie mięśni oka. W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród wymienionych objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie naczyń, plamica, małopłytkowość, leukopenie, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwjądrowych, zwiększone OB, eozynofilia, dreszcze, gorączka, duszność, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy. Stwierdzono odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych – zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, gamma – glutamylo – trans peptydazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia czynności tarczycy. U ok. 5% pacjentów może wystąpić zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej (ponad 3-krotnie w stosunku do normy).

Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca

• antagoniści receptora β-adrenergicznego

• nitraty

• inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensynowego

• leczenie przeciwzakrzepowe

• bez wskazań do antykoagulacji- lek przeciwpłytkowy

• ze wskazaniem do antykoagulacji- lek antytrombinowy

• antagoniści kanału wapniowego (skurcz tętnic)

• statyny