Nowe spojrzenie na beta-blokery w schorzeniach układu krążenia

dr n. med. Monika Skrzypiec

PODZIAŁ II

• Pierwszej generacji: niewybiórczo blokujące receptory beta-adrenergiczne

• Drugiej generacji: wybiórczo blokujące receptory beta-adrenergiczne

• Trzeciej generacji: niewybiórczo lub wybiórczo blokujące receptory beta-adrenergiczne wykazujące dodatkowe właściwości

DZIAŁANIE

• Na serce i naczynia

• Zwolnienie częstości serca (wysiłkowej oraz spoczynkowej w przypadku zwiększonego napięcia układu adrenergicznego)

• Zwolnienie przewodzenia i wydłużenie refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym (leki te ni" zmieniają jednak prędkości przewodzenia w pęczku Hisa, jego odnogach i włóknach Purkiniego)

• Zwolnienie samoistnej depolaryzacji diastolicznej komórek serca obdarzonych automatyzmem

• Podwyższenie progu migotania komór

• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

• Zwiększenie obwodowego oporu naczyniowego

• Zmniejszenie pojemności minutowej

Pozasercowe

• Zmniejszenie aktywności reninowej osocza

• Zahamowanie agregacji płytek oraz uwalniania tromboksanu A2X

• Zwiększenie wytwarzania prostanoidów, które rozszerzają naczynia

• W warunkach niedokrwienia stabilizacja błon lizosomalnych

• Zwiększenie wytwarzania PGI2 w ścianie tętnicy wieńcowej, co wpływa ochronnie na blaszkę miażdżycową

• Zapobieganie hipokaliemii wywołanej pobudzeniem receptorów beta 2

• Przesunięcie krzywej dysocjacji hemoglobiny, ułatwiające uwalnianie tlenu w tkankach

• Zwiększona perystaltyka przewodu pokarmowego

• Zmniejszone napięcie zwieraczy

• Nasilenie skurczów macicy

• Zahamowanie lipolizy i glikogenolizy w mięśniach szkieletowych

• Potencjalne działanie hiperglikemiczne

• Skurcz oskrzeli

• Zwiększenie stężenia trójglicerydów oraz zmniejszenie stężenia HDL

BETA-BLOKERY A CUKRZYCA

• Badanie UKPDS

Porównywano wpływ leku bela-adrenolitycznego z inhibitorem konwertazy na rozwój powikłań cukrzycowych u chorych na cukrzycętypu II i nadciśnienie tętnicze

• Wnioski:

  • Nie wykazano różnic w skuteczności hipotensyjnej tych lęków

  • Stwierdzono zbliżoną skuteczność w zmniejszami ryzyka rozwoju mikro- i makroangiopatii

  • Nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania hipoglikemii

BETA-BLOKERY A CUKRZYCA, POCHP i ZABURZENIA LIPIDOWE

• Cooperative Cardiovascular Project

  • Zmniejszenie umieralności wśród chorych na POCHP przyjmujących leki beta-adrenolityczne

  • Zmniejszenie rocznej śmiertelności chorych na cukrzycę, którzy otrzymywali lek beta-adrenolityczny

• BCAPS

  • Spowolnienie przyrostu grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej u osób leczonych małymi dawkami metoprololu CR/XL samodzielnie lub w połączeniu ze statyną

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• Rzadkoskurcz

• Blok przedsionkowo o-komorowy

• Hipotonia

• Niewydolność krążenia

• Skurcz oskrzeli

• Nasilenie chromania przestankowego

• Reakcje ze strony CUN (koszmarne sny, senność lub bezsenność, depresję, omamy wzrokowe, męczliwość, zaburzenia widzenia, impotencję, kurcze mięśniowe)

• Objawy ze strony układu pokarmowego Reakcje alergiczne

• Osłabienie siły mięśniowej i mniejsza tolerancja wysiłku

Inne, bardzo rzadkie:

• Zwłóknienie pozaotrzewnowe

• Odwracalne wyłysienie

• Suchość oczu i jamy ustnej

• Zaostrzenie łuszczycy

• Obecność przeciwciał przeciwjądrowych

• Działanie proarytmiczne

WSKAZANIA LECZNICZE

1. Nadciśnienie tętnicze

2. Choroba niedokrwienna serca

3. Zaburzenia rytmu serca

4. Niewydolność serca

5. Kardiomiopatia przerostowa

6. Zespół serca hiperkinetycznego

7. Nadczynność gruczołu tarczowego

8. Tetralogia Fallota

9. Profilaktyka rozwarstwienia aorty

10. Zespół wypadania płatka zastawki mitralnej

11. Zwężenie lewego ujścia żylnego

12. Płodowe częstoskurcze

13. Migrena

14. Samoistne drżenia mięśniowe

15. Delirium tremens

16. Objawy po odstawieniu narkotyków

17. Schizofrenia

18. Jaskra

19. Nadciśnienie wrotne i profilaktyka nawrotowych krwawień z żylaków przełyku

LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE W NADCIŚNIENIU TĘTNICZYM

Mechanizmy hipotensyjnego działania leków

beta-adrenolitycznych:

• Wpływ na pojemność minutową:

  • Początkowo obniżenie pojemności minutowej z równoczesnym podwyższeniem oporu naczyniowego (brak istotnej redukcji wartości ciśnienia tętniczego)

  • Przy przewlekłym leczeniu (po co najmniej 24-48 godzinach) opór obwodowy obniża się, a pojemność minutowa jest nadal zmniejszona, co prowadzi do redukcji wartości ciśnienia tętniczego

• Zmniejszenie syntezy reniny, angiotensyny I i aldosteronu

• Zwiększenie wytwarzania prostacykliny i ANP

• Działanie ośrodkowe

  • Wpływ na baroreceptory (zwiększenie ich wrażliwości)

  • Presynaptyczny blok uwalniania katecholamin z zakończeń nerwowych

  • Zwiększanie uwalniania NO przez śródbłonek

Wg VI raportu INC / 1997 i WHO/ISH z 1999 leki beta-adrenolityczne są obok blokerów kanałów wapniowych, leków blokujących receptory alfa-adrencrgiczne, diuretyków. inhibitorów enzymu konwertującego angiotensyne I oraz antagonistów receptora angiotensynowego uznawane za leki I rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Wyżej wymieniony raport podkreśla konieczność indywidualizacji terapii w zależności od miedzy innymi współistniejących schorzeń.

Są szczególnie zalecane u chorych na nadciśnienie tętnicze,

u których współistnieją:

1. Choroba niedokrwienna serca

2. Zaburzenia rytmu serca

3. Krążenie hiperkinetyczne

4. Nerwice

5. Jaskra

6. Migrena

7. Kardiomiopatia przerostowa (zwłaszcza zawężająca)

8. Objawy nasilonego napięcia i niepokoju

9. Niewydolność serca skurczowa i rozkurczowa

10. Leczenie wazodilatatorami bezpośrednimi

Hipotensyjny efekt leków beta-adrenolitycznych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest mniejszy:

• U osób w wieku podeszłym (zmniejszenie gęstości receptorów)

• U osób rasy czarnej

• U chorych z niską aktywnością reninową osocza.

LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE

W CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ SERCA

Mechanizmy działania beta-adrenolityków w chorobie niedokrwiennej serca:

1. Mechanizmy hemodynamiczne

2. Mechanizmy biochemiczne

Ad.1. Mechanizmy hemodynamiczne:

• Zmniejszenie częstotliwości serca

• Wydłużenie okresu rozkurczu

• Działanie inotropowe ujemne

• Zmniejszenie obciążenia następczego

• Stabilizacja blaszki miażdżycowej

Ad.2. Mechanizmy biochemiczne:

• Zmniejszenie metabolizmu mięśnia sercowego

• Zahamowanie lipolizy, co zmniejsza tlenowe spalanie wolnych kwasów tłuszczowych i mleczanów

• Działanie antyagregacyjne

• Przesunięcie krzywej dysocjacji hemoglobiny, ułatwiające uwalnianie tlenu w tkankach

Ostry zespół wieńcowy bez przetrwałego wniesienia odcinka ST

Standardy European Society of Cardiology (ESC) z 2002 r zalecają stosowanie beta-adrenolityków w tym typie ostrych zespołów wieńcowych u wszystkich chorych bez przeciwwskazań (obok ASA, klopidogrelu i heparyny).

Podkreśla się konieczność osiągnięcia częstości serca pomiędzy 50-60/min.

Przeprowadzone przez Yusufa metaanaliza badać klinicznych z udziałem 5000 pacjentów wykazały, że stosowanie beta-adrenolityków obniżało częstość występowania zawału serca o 13% bez wpływu na śmiertelność

Ostry zespół wieńcowy z przetrwałym uniesieniem odcinka ST

Nie ma zalecenia dotyczącego stosowania beta-adrenolityków w ostrej fazie zawału z uniesieniem ST w aktualnych standardach ESC. Podkreśla się w nich jednak korzyści z podania leków z tej grupy w sytuacji współistniejącej tachykardii, podwyższonego ciśnienia tętniczego lub bólu słabo reagującego na morfinę.

Chorzy po przebytym zawale mięśnia serca

Leki z tej grupy stanowią standard leczenia u wszystkich chorych po zawale mięśnia serca, u których nie ma przeciwwskazań do ich stosowania

Badanie MUSTT (2002) zmniejszenie śmiertelności całkowitej u chorych po zawale mięśnia serca, z niską frakcją wyrzutową i nieutrwalonym częstoskurczem komorowym

Dławica stabilna

Wyniki badania ASIST sugerują korzystny efekt działania beta-adrenolityków w prewencji poważnych incydentów sercowych u chorych na dusznicę bolesna stabilną.

Dotychczas nie przeprowadzono w tej grupie chorych badań oceniających wpływ beta-adrenolityków na śmiertelność.

Patofizjologiczne uzasadnienie stosowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne w niewydolności serca:

• Przeciwdziałają toksycznemu wpływowi katecholamin na mięsień serca

• Zmniejszają aktywność reninową osocza, stężenie angiotensyny II i aldosteronu

• Zmniejszając częstotliwość serca poprawiają napełnianie lewej komory i zwiększają przepływ wieńcowy

• Powodują korzystną zmianę geometrii lewej komory (ze sferycznego na eliptyczny)

• Zmniejszają falą zwrotną mitralną

• Zwiększają wrażliwość baroreceptorów

• Przywracają zjawisko Bowditch-Treppe (wzrost kurczliwości wraz ze zwiększeniem częstości serca)

• Zwiększają gęstość receptorów beta-adrenergicznych (nie występuje w czasie leczenia karwedilolem)

• Mogą zmniejszać opór obwodowy

• Działają antyarytmicznie (przez działanie przeciwniedokrwienne, zwiększenie stężenia potasu)

• Działają antyproliferacyjnie- zmniejszenie oporu obwodowego

• Działają antyoksydacyjnie -mniej kardiotoksycznych wolnych rodników

• Przeciwdziałają apoptozie

• Powodują redukcję ekspresji genów kodujących syntezą białek płodowych i zmniejszenie syntezy fibroblastów, co zwalnia proces włóknienia śródmiąższowego i poprawia funkcję rozkurczową

• Zmniejszają stężenie cytokin

• Zmniejszają aktywność metaloproteinaz

Wybrane badania w których wykazano zmniejszenie śmiertelności całkowitej chorych na przewlekłą niewydolność serca leczonych beta-adrenolitykami:

1. Metoprolol: MERIT-IIF (o 34%)

2. Bisoprolol: CTBTS-I (o 20%), CIBIS-II (o 34%)

3. Karwedilol: US Carvedilol Heart Failure Study (o 65%), Australia NZ Heart Failure (o 26%), PRECISE (o 39%), MOCHA (o 73%), COPERNICUS (o 35%), CAPRICORN (o 23%)

Dobór chorych na niewydolność serca do leczenia beta-adrenolitykiem:

Stosowanie leków z tej grupy zaleca się u chorych z niewydolnością serca łagodna do ciężkiej z frakcją wyrzutową lewej komory serca <35-40%. Beta-adrenolityk należy dodać do wcześniej rozpoczętego leczenia diuretykiem i inhibitorem ACE (chorzy mogą przyjmować równocześnie glikozydy naparstnicy i leki rozszerzające naczynia)

Nie należy stosować beta-adrenolityków u chorych z ostrą dekompensacją niewydolności krążenia a szczególnie u chorych:

- Ze znaczną retencją płynów

- Otrzymujących leki dożylne z powodu niewydolności serca

- Wymagających hospitalizacji z powodu niewydolności serca

U chorych tych zastosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne rozważyć można po ustabilizowaniu stanu klinicznego.

Zalecane początkowe dawki beta-adrenolityków w niewydolności serca:

1. Metoprolol CR/XL (preparat o powolnym uwalnianiu) l x 12,5 mg

2. Bisoprolol l x 1,25 mg

3. Carvedilol 1-2 x 3.125 rng

Dawkę podwaja się co 2-4 tygodnie jeżeli chorzy dobrze

toleruje dawkę poprzednią.W okresie zwiększania dawki należy chorego obserwować pod kątem wystąpienia objawów niedociśnienia, bradykardii, retencji wody i pogorszenia niewydolności serca.

Odpowiedź kliniczna na lek występuje zwykle z opóźnieniem (do 2-3 miesięcy).

Leczenie należy kontynuować nawet jeśli nie występuje poprawa subiektywna.

LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE W ZABURZENIACH RYTMU SERCA

Patofizjologiczne uzasadnienie stosowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne w zaburzeniach rytmu serca

1. Zwolnienie częstości serca (wysiłkowej oraz spoczynkowej w przypadku zwiększonego napięcia układu adrenergicznego)

2. Zwolnienie przewodzenia i wydłużenie refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym (leki te nie zmieniają jednak szybkości przewodzenia w pęczku Hisa, jego odnogach i włóknach Purkiniego)

3. Zmniejszenie niedokrwienia mięśnia serca

4. Zapobieganie hipokaliemii wywołanej pobudzeniem receptorów beta 2

5. Wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (sotalol)

Zastosowanie beta-adrenolityków w arytmiach komorowych

1. Komorowe zaburzenia rytmu serca szczególnie w przebiegu choroby niedokrwiennej serca, kardiomiopatii przerostowej, zespołu wypadania płatka zastawki mitralnej

2. Wrodzone zespoły wydłużonego QT

Zastosowanie beta-adrenolityków w arytmiach nadkomorowych

1. Przyspieszenie zatokowe

2. Częstoskurcze nawrotne w węźle przedsionkowo-komorowym

3. Migotanie i trzepotanie przedsionków- kontrola częstości rytmu serca, utrzymywanie rytmu zatokowego po kardiowersji elektrycznej (sotalol, metoprolol) Niemiarowości związane z zespołem WPW (sotalol hamuje przewodzenie również w szlaku dodatkowym)

4. Częstoskurcz przedsionkowy spowodowany zatruciem naparstnicą

5. Omdlenia