WIRUSY A NOWOTWORY
Wirusy nowotworowe (czyli te, które samodzielnie bądź przy współudziale innych czynników są w stanie wywołać proces nowotworzenia) mają zdolność transformacji komórek zakażonych. Proces ten polega na zmianie właściwości tych komórek, co objawia się:
komórki transformowane zawierają cały genom wirusowy lub jego część (rzadko genom występuje w postaci samodzielnej np. plazmidopodobnej)
zmiany morfologiczne: komórki rosną szybko w hodowli, bez zachowania orientacji przestrzennej
mają zaokrąglone kształty
silniej załamują światło
utrata zdolności do kontaktowego zahamowania wzrostu – komórki powielają się bezładnie, a warstwy zachodzą jedna na drugą
zapotrzebowanie na czynniki wzrostowe – np. na wzbogacanie pożywki wzrostowej surowicą
zmiany właściwości transportu błonowego - transport cukrów prostych i innych substancji odżywczych do komórek (odzwierciedla to stan aktywności metabolicznej komórki, a co za tym idzie-także aktywności proliferacyjnej)
ekspresja nowotworowych antygenów powierzchniowych
zmiany budowy błony plazmatycznej: gęstości i wielkości glikolipidów komórkowych (dlatego brak hamowania kontaktowego)
zawartości oligosacharydów w glikoproteinach ( aglutynacji komórek przez lektyny)
zawartości fibronektyny ( płynności błony)
zmiany w budowie chromosomów: translokacje, częściowe delecje oraz częściowe lub całkowite duplikacje
wirusy DNA:
Papillomawirusy, a głównie Human Papilloma Virus (HPV)
POTENCJAŁ ONKOGENNY:
Występuje w ponad 95% przypadków
Raka szyjki macicy (typ 6, 11, 16, 18, 33)
Raka sromu (głównie typ 16 i 33)
Raka prącia (głównie typ 16 i 33)
Występuje w zmianach przednowotworowych szyjki macicy, w tym w dysplazji szyjki macicy
Pełni funkcję karcynogenugenom wirusa jest wykrywany w zmianach łagodnych, które złośliwieją po długim okresie spoczynku
Czynniki sprzyjające zezłośliwieniu:
Palenie tytoniu
Zakażenie innym wirusem (np. HSV)
Przewlekłe procesy zapalne
Promieniowanie UV
Zmiany łagodne, które mogą złośliwieć:
Brodawki okolic płciowych i odbytu (kłykciny kończyste)
Brodawczakowatość dróg oddechowych (np. krtani)
Brodawki płaskie (25% złośliwieje)
W zakażonych komórkach zwykle 10% genomu ulega transkrypcji; te 10% zawiera regiony kodujące antygeny transkrypcyjne, a białka kodowane przez te geny wiążą i inaktywują produkty genów Rb (przejście komórki w fazę S cyklu mitotycznego) i p53 (uszkodzone DNA nie jest naprawiane)
2. Herpeswirusy:
wirus Epsteina-Barr związany jest z następującymi nowotworami: (mechanizm polega na zakażeniu limfocytów B powodując, że staja się one immortalizowanymi komórkami limfoblastycznymi, które nie proliferują; w zakażonej kom. ekspresji podlega tylko niewielka część genomu)
chłoniak Burkittanadmiernej ekspresji ulega jądrowy antygen-1 (EBNA-1) EBV; białko to jest odpowiedzialne za letalne związanie się wirusa w komórce
występują translokacje chromosomalne, dotyczą chromosomu 8 i są skutkiem nadmiernej ekspresji zmienionego produktu genu c-myc (przez to zwiększona zdolność proliferacyjna)
prawdopodobny kofaktor rozwoju chłoniaka Burkitta to malaria
rak jamy nosowo-gardłowejw komórkach tego raka nadmiernej ekspresji ulegają EBNA-1 oraz latentnego białka błonowego (LMP-1 i LMP-2)
prawdopodobnym kofaktorem mogą być nitrozaminy w pokarmie lub skłonności genetyczne
chłoniak z limfocytów Bw komórkach zachodzi nadmierna ekspresja antygenów jądrowych EBNA-5 (wiąże i inaktywuje p53 i białko supresorowe Rb) i EBNA-2 (tworzy kompleks z białkiem wiązanym przez jądro, który aktywuje wirusowe i komórkowe promotory) oraz LMP-1 i LMP-2 (odpowiedzialne za fosforylację receptora czynnika wzrostu naskórka, który staje się nadwrażliwy na ten czynnik, inne działanie to wzrost syntezy IL-10, aktywacja protoonkogeny bcl-2
rozwojowi tego chłoniaka sprzyja obniżenie odporności
wirus opryszczki 2 (HSV-2) – podejrzewany o udział w rozwoju raka szyjki macicy
3. wirus zapalenia wątroby typu B:
POTENCJAŁ ONKOGENNY: pierwotny rak wątroby rozwija się u przewlekłych nosicieli HBV (zwłaszcza u dzieci zakażonych w okresie okołoporodowym)
dodatkowym kofaktorem może być aflatoksyna B1 będąca częstym skażeniem żywności w południowej Afryce i Chinach
MECHANIZM: integracja wirusowego DNA jest najczęściej związana z fragmentacją genomu wirusa, utratą materiały genetycznego i złożonymi procesami przebudowy chromosomów 17 i 18 z udziałem wielokrotnych insercji i translokacji
4. Adenowirusy (UWAGA! W Collierze piszą, że one nie wywołują nowotworów a w Virellim ze tak wiec napisze, ale to do końca nie jest pewne)
transformacja nowotworowa jest związana z ekspresją regionu genomu kodującego wczesne geny E1A (pobudza transkrypcje genów wirusowych i komórkowych; modyfikuje aktywność genu RB i aktywność białka komórkowego wiążącego cykliny) i E1B (inaktywuje p53)
stopień zezłośliwienia komórek zakażonychjest odwrotnie proporcjonalny do stopnia ekspresji antygenów MHC klasy 1 ( im mniejsza ekspresja tym mniejszy nadzór immunologiczny ze strony organizmuczęściej rozwijają się nowotwory, jakie? niestety nie napisali, ale logicznie rozumując jakieś związane z układem odpornościowym)
RNA wirusy:
Retrowirusy – mogą indukować procesy nowotworowe za pośrednictwem różnych mechanizmów:
Insercja wirusowych genów transformujących do genomu gospodarza
Aktywacja komórkowego protoonkogenu za pomocą swoich sekwencji wzmacniających transkrypcję. Mechanizm ten wykazano u niedefektywnych wirusów białaczek, które nie zawierają onkogenu
| PROTOONKOGENY WYKRYTE W NOWOTWORACH CZŁOWIEKA |
|---|
| nowotwór |
| Rak pęcherza moczowego |
| Rak płuca |
| Drobnokomórkowy rak płuca |
| Rak gruczołowy okrężnicy |
| Nerwiak zarodkowy |
| Rak sutka |
| Białaczka szpikowa ostra i przewlekła |
| Chłoniak Burkitta |
| Białaczki i chłoniaki z limfocytów B |
Zwielokrotnienie liczby kopii genu (zwłaszcza tych regionów gdzie są protoonkogeny)
Mutacje w protoonkogenach komórkowychich skutkiem jest synteza białka mającego zwiększoną zdolność i aktywność transformacyjną
Translokacje dotyczące segmentów DNA zawierających protoonkogeny lub onkogeny. Translokacje mogą albo eksponować przeniesione protoonkogeny na działanie sekwencji wzmacniających, które aktywują ukryte promotory
HTLV-1 i HTLV-2 (oczywiście należące do retrowirusów)
Wywołują ostrą białaczkę z dojrzałych limfocytów T
mechanizmw ich genomach występują białka, które modyfikują jądrowe czynniki transkrypcyjne i są odpowiedzialne za transformację nowotworową. Nie istnieją jednak geny komórkowe homologiczne do wirusowych, zatem geny wirusowe nie są prawdziwymi onkogenami
oba wirusy zakażają wiele typów komórek, ale na skutek zakażenie zostają immortalizowane tylko limfocyty T CD4+ (te zakażone limfocyty nie są niszczone-występuje stan poliklonalnej aktywacji limfocytów i łagodna postać niedoboru odporności
w genomach obu wirusów znajduje się region X z 2 otwartymi ramkami odczytu-region ten koduje kilka czynników transkrypcyjnych, które odpowiedzialne są za immortalizację. Najlepiej poznanym czynnikiem jest białko tax
czynnik jądrowy biorący udział w kontroli transkrypcji aktywuje także replikację HIV, zatem jednoczesne zakażenie HTLV i HIV jest szczególnie niebezpieczne, ponieważ pod wpływem produktów genu tax zachodzi wzmożona ekspresja ich obu
Należy podkreślić, że proces nowotworowy jest wieloczynnikowy i istnieje więcej niż jeden etap w onkogenezie. Tak, więc samo zakażenie wirusem onkogennym nie zawsze powoduje rozwój danego nowotworu. Powstanie raka wymaga przede wszystkim procesu inicjującego (np. wbudowanie onkogenu lub innego wirusowego DNA), który powoduje nieodwracalne zmiany w komórce. Następny etap to działanie promotora, tzn. jakiegoś czynnika, który popycha komórki do stanu nowotworowego. Ważne są też czynniki ze strony gospodarza np. mechanizmy immunologiczne, skłonności genetyczne, niedobory odporności, itp.