fluorochinolony

Chinolony

Chinolony, a także ich pochodne fluorochinolony to grupa antybiotyków o działaniu bakteriobójczym. Ich działanie przeciwbakteryjne zależy od inhibicji gyrazy DNA

Ta szeroka grupa antybiotyków jest podzielona na 4 grupy, zwane generacjami:

Chinolony to szereg związków pochodnych zawierających atom tlenu w pozycji 4 (4-chinolony). Wszystkie zawierają grupę karbonylową przy C4 i karboksylową przy C3. Fluorochinolony zawierają dodatkowo w pozycji 6 fluor.

*obecność grup karbonylowej C4 i karboksylowej C3 jest niezbędna dla transportu chinolonu do wnętrza komórki bakteryjnej i dla wiązania z kompleksem DNA

*chinolony w postaciach doustnych doskonale wchłaniają się z przewodu pokarmowego, osiągają we krwi stężenie zbliżone do uzyskiwanego po podaniu dożylnym

*pokarm nie wpływa w znaczący sposób na wchłanianie fluorochinolonów, ale alkalizacja treści pokarmowej może pogarszać wchłanianie ze względu na obecność kationów Mg i Al.

*fluorowane chinolony są związkami o aktywności zależnej od stężenia: aby uzyskać skuteczne działanie przeciwbakteryjne powinno się zapewnić odpowiednio wysokie stężenie maksymalne leku w ognisku zapalenia- przekraczające kilkakrotnie wartość MIC

Wskazania do stosowania chinolonów i fluorochinolonów:

Chinolony mają istotne znaczenie przede wszystkim w leczeniu zakażeń u osób dorosłych. Aby uniknąć rozwoju oporności zaleca się stosowanie terapii skojarzonej. W zakażeniach powodowanych przez P. aeruginosa skuteczne jest kojarzenie fluorowanych chinolonów z antybiotykami beta- laktamowymi ( imipenem, azlocylina). Zestawienie chinolonów z aminoglikozydami mimo braku działania synergicznego, może opóźnić narastanie oporności. W ciągu ostatnich 10 lat narasta odsetek szczepów S.pneumoniae o obniżonej wrażliwości na fluorochinolony, co jest wynikiem presji selekcyjnej będącej przyczyną coraz powszechniejszego używania tych leków. Z tego względu ogranicza się wskazania do stosowania fluorochinolonów w zakażeniach układu oddechowego i innych zakażeń układowych o lekkim przebiegu.

Niepokojącym zjawiskiem jest stosunkowo szerokie stosowanie chinolonów w weterynarii, co sprzyja narastaniu oporności.

Pierwsza generacja – niezbyt zachęcająca

Pierwsza generacja chinolonów, które są syntetycznymi chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi, stosowana była wyłącznie w leczeniu zakażeń układu moczowego (ze zmiennym powodzeniem). Lekiem prekursorowym pierwszej generacji jest kw. nalidyksowy.

Minusy tej generacji to:

1/ Wąski zakres aktywności przeciwbakteryjnej

2/ Terapeutyczne stężenia tylko w drogach moczowych

3/ Łatwe szerzenie się oporności

Druga generacja i dalsze tzw. fluorowane 4-chinolony, to leki o znacznie ulepszonej aktywności mikrobiologicznej, doskonałych własnościach farmakokinetycznych i stosowane ze znacznie szerszych wskazań leczniczych.

Mechanizm działania:

Fluorochinolony są inhibitorami dwóch enzymów bakteryjnych wpływających na prawidłowe przestrzenne ukształtowanie DNA: gyrazy i topoizomerazy IV. W komórkach eukariota gyraza nie występuje, a jej odpowiednikiem jest topoizomeraza II znacznie mniej wrażliwa na działanie chinolonów. Leki te działają bakteriobójczo. Gyraza wprowadzając do cząsteczki DNA ujemne skręty superhelisy, kompensuje skręty dodatnie, powstające w wyniku działania enzymów replikacyjnych: jest to proces niezbędny do prawidłowego funkcjonowania komórki. Połączenie gyrazy z chinolonem prowadzi do stabilizacji kompleksu gyraza-DNA: uważa się, że kompleks ten zaburza przesuwanie się widełek replikacyjnych, co z kolei prowadzi do nagłego zahamowania procesu replikacji DNA i w konsekwencji do śmierci komórki. Topoizomeraza IV umożliwia oddzielenie siostrzanych nici DNA po zakończeniu procesu replikacji. W przypadku większości stosowanych powszechnie fluorochinolonów (np. cyprofloksacyny, norfloksacyny czy ofloksacyny) topoizomeraza II jest podstawowym punktem uchwytu u bakterii Gram-ujemnych, natomiast topoizomeraza IV oddziałuje z chinolonami np. u gronkowców.

Oporność:

Zasadniczo mutacje zmieniające podatność drobnoustrojów na chinolony zachodzą częściej u bakterii Gram-dodatnich niż u Gram-ujemnych. Oporność na fluorochinolony pojawia się szybciej wśród metycylinoopornych szczepów S.aureus niż wśród izolatów wrażliwych na metycylinę. Oporność na fluorochinolony w przypadku S.aureus i P.aeruginosa może być wynikiem pojedynczych mutacji w genach kodujących topoizomerazy. Dla E.coli oporność na nowe chinolony wymaga więcej niż jednej mutacji, dlatego pojawia się ona rzadziej (10‑12 ). Podobnie pneumokoki, aby stać się oporne na nowe fluorochinolony wymagają kilku mutacji, ale brak racjonalnego stosowania tych leków doprowadził już do pojawienia się szczepów opornych. Główny mechanizm oporności na chinolony polega na syntezie zmutowanych topoizomeraz, do których lek ma małe powinowactwo. Mechanizm oporności polegający na spontanicznej mutacji może prowadzić do zmiany sekwencji aminokwasów topoizomeraz. Obserwowane zmniejszenie aktywności ( wyrażające się wzrostem MIC) może być różne dla różnych związków. Ponadto oporność na chinolony może być także spowodowana ograniczoną przepuszczalnością błony komórkowej np. ze względu na zmniejszona produkcje lub zmianę struktury białek porynowych zewnętrznej błony komórkowej (OmpF), bądź aktywnym wypompowywaniu leku z komórki bakteryjnej. Ten mechanizm jest szczególnie ważny, ponieważ ma charakter adaptatywny i zostaje uaktywniony podczas stosowania chinolonów. Przypuszczano, że oporność na chinolony związana jest wyłącznie ze zmianami chromosomu bakteryjnego i nie może być przenoszona przez ruchome fragmenty genetyczne, jednakże w 1998r odkryto w komórkach szczepu K. pneumoniae plazmid kodujący oporność na te chemioterapeutyki.


Wyszukiwarka