Indukcja angiogenezy (2082)

Ograniczone przez dyfuzję składników odżywczych i tlenu w pełni rozwinięte nowotwory wymagają dopływu krwi do wzrostu powyżej 1-2mm. Masywne nowotwory(guzy lite) zaopatrują się w krew, poprzez tworzenie nowych naczyń krwionośnych(angiogeneza). TGF-β jest jedną z kilku cytokin koordynujących regulację angiogenezy. TGF- β może funkcjonować zarówno jako czynnik, wywołujący lub hamujący angiogenezę In vitro. Jednakże, przeważają dowody wskazujące na pro-angiogenetyczną rolę (wspierająca angiogenezę) TGF- β In vivo. Dowody z kilku źródeł świadczą o ważnej funkcji TGF- β w szlaku sygnałowym stymulującym proces angiogenezy. Po pierwsze, celowe delecje(usunięcie) członów tych szlaków u myszy, obejmujących TGF- β1, TβRI oraz TβRII, powodują zaburzenia angiogenezy. Po drugie, dwa TGF β- specyficzne dla komórek śródbłonka naczyń krwionośnych receptory: endoglin (typ III rodziny TGF- β receptorów) oraz ALK-1(typ I TGF- β rodziny receptorow), są konieczne dla angiogenezy, co wykazano przez ich mutację, pojawiającą się w zaburzeniach naczyń- dziedzicznych krwotocznych (pajaczki naczyniowe) teleangiektazji u ludzi oraz przez letalne zarodkowe fenotypy, spowodowane defektami w angiogenezie. Defekt ten ujawnił się u myszy u których zniesiono ekspresję receptorów wymienionych powyżej. Po trzecie, ekspresja endogliny w komórkach śródbłonkowych naczyń krwionośnych jest znacznie wyższa w angiogenezie indukowanej przez nowotwory.

TGF- β indukuje ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych, która bezpośrednio wspomaga angiogenezę. Sygnał TGF- β w kom. śródbłonka jest wyjątkowy w tym, że TGF- β może aktywować dwie różne drogi: drogę klasyczną Smad-zależną, w której Smad2 i Smad3 są aktywowane przez TβRI oraz TβRII (znaną również jako ALK-5), oraz drogę zwykle aktywowaną przez receptory nadrodziny TGF- β. Te dwie drogi mają przeciwne działanie w proliferacji i migracji kom. śródbłonkowych. Równowaga sygnalizacji pomiędzy tymi dwiema ścieżkami, ma regulujący wpływ na biologie komorek śródbłonka poprzez aktywację (wzrost proliferacji kom.śródblonka i ich migracji) oraz dojrzewania (zmniejszenie proliferacji tych kom. oraz ich migracji) fazy angiogenezy. Te przeciwne szlaki mogą wyjaśnić zdolność TGF- β do pośredniczenia w efektach hamujących jak i aktywujących angiogenezę In vitro. Endoglina prawdopodobnie reguluje stan sygnalizacja- TGF- β pomiędzy tymi dwoma szlakami/drogami w kom.środblonka, hamując szlak ALK-5, poprzez aktywacje drogi ALK-1.