Literatura podstawowa:
Martini Marie-Claude – Kosmetologia i farmakologia skóry.
Danysz A. – Kompendium farmakologii i farmakoterapii.
Kostowski W., Herman Z. – Farmakologia.
Mutschler E., Geisslinger G. Kroemer, H.K. – Farmakologia i toksykologia.
Po I semestrze – test zaliczeniowy (na przedostatnim zjeździe). Na ostatnim zjeździe wpisy lub poprawa.
Po II semestrze – egzamin („0” na ostatnim zjeździe).
Test jednokrotnego wyboru.
Farmakologia:
Farmakon – lek
Logos – nauka
Substancja lecznicza (środek leczniczy) – związek chemiczny (mieszanina związków) o zdefiniowanej aktywności biologicznej, który w odpowiedniej postaci znajduje zastosowanie:
W profilaktyce,
Leczeniu,
W diagnostyce chorób ludzi.
Główny obszar zainteresowania to:
Mechanizm działania leków,
Działanie lecznicze i niepożądane,
Losy leku w organizmie,
Wzajemne oddziaływanie leków (interakcja).
Działy farmakologii:
Farmakologia ogólna,
Farmakologia szczegółowa,
Farmakokinetyka (ilościowa ocena procesów kinetycznych leku w organizmie),
Farmakodynamika (mechanizmy działania na poszczególne narządy),
Farmakologia doświadczalna (wprowadzanie, testowanie leku In vitro),
Farmakologia kliniczna,
Toksykologia.
Nazewnictwo leków –
Międzynarodowe (brak zastrzeżeń) np.:
Phenylbutazone,
Simvastatin,
Handlowe (synonimy) np.:
Butapirazol, Butazoldin, Azolid, Zocor
są zastrzeżone, pisane z dużej litery.
W lecznictwie używane a nazwy grupowe leków:
leki p/bólowe – Analgetica.
leki pobudzające – Analeptica.
leki nasenne – Hypnotica.
leki uspokajające – Sedativa.
Przegląd wprowadzania na rynek farmaceutyczny leków:
wyodrębnienie morfiny z opium (1806, Sertürner)
wyodrębnienie strychniny, chininy i kofeiny (1831)
izolacja fenolu (1841) i wprowadzanie jako środka odkażającego do chirurgii (1869).
Odkrycie właściwości:
chlorol (nasenny, 1969)
fenazon (1883)
kwas acetylosalicylowy (1899)
barbital (nasenny, 1903)
penicylina (Fleming, 1929)
wprowadzenie pierwszego sulfonamidu (Domagk)
Wyodrębnienie:
streptomycyny (1944)
chlorotetracykliny (1946)
chloramfenikolu (1949)
oksytetracykliny (1950, 1954)
izoniazydu (1952)
chlordiazepoksydu (librium, elenium, 1960)
propanolol (1964)
kaptopril (1981)
Pochodzenie leku:
roślinne – związki wyodrębniane z roślin – alkaloidy, glikozydy, saponiny.
Rzadziej stosowane są przetwory galenowe, sporządzane z różnych części surowca roślinnego:
napary (infusa)
odwary (decata)
nalewki (tincturae)
wyciągi (extractum).
Przetwory te zawierają związki biologicznie aktywne oraz ciała balastowe.
Leki pochodzenia zwierzęcego:
insulina, kortykotropina (ACTH – hormon adrenokortykotropowy – wydzielany przez przedni płat przysadki)
wyciągi tkankowe (heparyna – działanie p/zakrzepowe (antykoogulacyjne)
surowice
enzymy (trypsyna, pepsyna).
Leki syntetyczne:
leki syntetyczne oparte o metody biotechnologiczne, w tym inżynierii genetycznej: insulina, somatotropina, interferon, erytropoetyna, czynniki krzepnięcia krwi, przeciwciała monoklonalne.
Postacie leków:
stałe (np. proszki, tabletki, drażetki, pigułki, czopki)
płynne lub półpłynne (np. roztwory, wyciągi, napary, nalewki, syropy)
aerozole
pary i gazy (leki do znieczulenia ogólnego)
Drogi podawania leków:
Droga doustna – p.o. – per os
Droga parenteralna:
Dożylnie – i.v. – intra venousus
Dotętnicza – i.a.
Domięśniowa – s.m.
Podskórnie – s.c.
Droga podjęzykowa
Droga doodbytnicza – p.r. – per rectum
Droga dopochwowa – p.v. – per vaginale
Podanie na skórę
Droga dospojówkowa
Droga wziewna
Postacie leków o przedłużonym działaniu (depot retard) np. Beloc - Zok (ZOK = zero order kinetic) – lek beta-andrenolityczny.
Substancja czynna uwalnia się ze stałą szybkością. Stosowane są: doustnie i pozajelitowo.
Doustne preparaty charakteryzują się:
Powolnym uwalnianiem
Powolnym wchłanianiem związków czynnych (tabletki wielowarstwowe) np. Madopar – Depot (kapsułki pływające) – złożony z lewodopy i benserazydu).
Lewodopa – prekursor dopaminy.
Benserazyd – inhibitor obwodowej dekarboksylazy.
Postacie do stosowania pozajelitowego (np. domięśniowego, podskórnego) wykazują:
Długotrwałe działanie (powolne wchłanianie) np. olejowe roztwory estrowych pochodnych niektórych leków (dekanian lub enantal, flufenazyny czy klopentiksolu – działanie neuroleptyczne (antypsychotyczne – schizofrenia, psychozy maniakalno-depresyjne)
Insulina protaminowo-cynkowa (działanie ponad 30 h w porównaniu z insulina krystaliczną (6-8h).
Postacie leków o odmiennym powinowactwie tkankowym:
Zmiana struktury chemicznej wpływa na jego tropizm – powoduje zwiększone stężenie leku w określonych tkankach np. cykliczny węglan erytromycyny.
Davercin – wykazuje większe powinowactwo do tkanki płucnej niż inne sole erytromycyny (znaczenie w zakażeniach układu oddechowego (p/gronkowcom).
Proleki:
Lek „ukryty”, prekursor leku farmakologicznie czynnego.
Prekursor ulega w organizmie tym samym biotransformacjom, co inne związki lecznicze, z tym, że w tym przypadku mówimy o bioaktywacji, w wyniku, której powstaje substancja aktywna.
Zaletą proleków jest:
Zwiększenie dostępności biologicznej w stosunku do aktywnej substancji leczniczej
Większa trwałość leku
Zamaskowanie przykrego smaku
Polepszenie wchłanialności
Zapobieganie działaniu drażniącemu przewód pokarmowy
Zmiana drogi podania leku.
W skład proleku wchodzi nieaktywna farmakologicznie molekuła, substancji leczniczej, głównie w postaci soli, estrów, kompleksów lub innych pochodnych.
W czasie biotransformacji następuje hydroliza, dezaminacja, dekarboksylacja, utlenianie lub redukcja powodująca przekształcenie do postaci farmakologicznie czynnej. Proces ten może odbywać się w wątrobie, pod wpływem enzymów osoczowych, enzymów przewodu pokarmowego (HCl żołądka, enzymy jelita cienkiego) lub bezpośrednio w ścianie jelita.
Najstarszy prolek to aspiryna, która jest prekursorek aktywnego kwasu salicylowego. Aspiryna ma większa liofilowość niż kwas salicylowy, przez co lepiej się wchłania do żołądka.
Pivampicylina – ester pivaloiloksymetylowy ampicyliny. Wolna ampicylina przy podaniu per os wchłania się tylko w 40%, natomiast w formie pro leku prawie 100% hydrolizując w osoczu do wolnego antybiotyku.
Palmitynian chloramfenikolu – lek do stosowania per os: wolny chloramfenikol jest bardzo gorzki: palmitynian jest nierozpuszczalny w wodzie, nie ma smaku. Ester chloramfenikolu hydrolizuje w przewodzie pokarmowym, a wchłonięciu ulega sam antybiotyk. Przez stosowanie estru o określonej wielkości rodnika alifatycznego można sterować jego szybkością rozpuszczania, uzyskując przedłużone działanie.
Karbenicylina – jest estrem indoamylowym penicyliny. Wolny lek ulega rozkładowi i inaktywacji w kwasnym pH żołądka, ester jest niewrażliwy na HCl.
Przykład stabilizacji substancji stanowi leczniczej, gdzie wchłania się cały ster, ulegając późniejszej hydrolizie w osoczu.
Flufenazyna – jest neuroleptykiem, który należy podawać w zastrzykach 3 razy dziennie po 1 5 mg substancji.
Preparat Mirentil – (dekanian flufenazyny w oleju arachidowym z 5% alkoholem benzylowym) stosuje się dawkę 25 mg w jednym zastrzyku na 20-30 dni. Działanie przedłużone uzyskuje się także dzięki zastosowaniu oleju arachidowego:
Stanowi on rezerwuar leku w mięśniach,
O uwalnianiu decyduje współczynnik o/w (olej/woda) – substancja jest lepiej rozpuszczalna w wodzie.
Kapronian hydroksyprogesteronu – zestryfikowana pochodna ma działanie gestagenne, podobne do progesteronu, działa jednak powoli i długotrwale. Jest stosowany w postaci roztworu olejowego i wystarczy go podać raz na 7-14 dni.
Pivmecylina – B-laktam, prekursor mecylinamu. Antybiotyk może być podany tylko na drodze iniekcji dożylnej, zaś jako prolek może być podany doustnie.
Bioaktywacja – przekształcenie pro leku w lek.
Enalapril (Enarental) – lek hipotensyjny (inhibitor konwertazy angiotensynowej). Pod wpływem niespecyficznych hydrolaz tworzy formę aktywną lek Enalaprolat.
Klasyfikacja leków wg:
Działania farmakologicznego,
Struktury chemicznej,
Układu docelowego (leki antyhistaminowe, cholinergiczne itp.),
Miejsca działania (wg no. Rodzaju enzymów lub receptorów; inhibitory acetylocholinestazy, leki adrenergiczne).
Lek musi odznaczać się:
Trwałością chemiczną (nie może ulegać rozkładowi w roztworach wodnych), a podany doustnie musi być odporny na kwaśne środowisko żołądka,
Odpornością na metabolizm (odporność na enzymy trawienne i metaboliczne),
Brakiem wpływu na metabolizm innych leków (u ludzi obserwuje się różnice w przebiegu metabolizmu, różnice między populacjami są znaczące, stąd w różnych kręgach zaleca się pacjentom różne dawkowanie).
Jest to wynik m.in. zmienności genetycznej głównych enzymów metabolicznych znanych jako cytochromy P450.
Antybiotyki na ogół są inhibitorami enzymów P450 i spowalniają metabolizm innych leków, jeśli są metabolizowane przez te enzymy.
Cymetydyna hamuje enzymy P450 przez co zwalnia metabolizm warfaryny (działanie p/zakrzepowe).
Fenelzyna (nieselektywny inhibitor MAO, lek p/depresyjny, który hamuje metabolizm niektórych amion. Nawet spożywanie potraw bogatych w niektóre aminy może wywołać niekorzystne skutki (osoby cierpiące na depresję powinny wystrzegać się np. win, niektórych gatunków sera).
Cytochrom P450:
Rodzina enzymów wykazujących aktywność monooksygenazy. Występują w niemal wszystkich tkankach, największa aktywność wykazując jednak w wątrobie i rdzeniu nadnerczy.
W genomie człowieka znane jest około 150 różnych genów (ich nazwy zaczynają się od CYP) kodujących różne cytochromy P450.
Są to transbłonowe białka o masie cząsteczkowej 50-55 kDa, związane z błoną retikulum endopazmatycznego w wewnętrzną błoną mitochondrialną. Zawierają hem jako grupę prostatyczną. Po związaniu In vitro z tlenkiem węgla (II) większość z nich wykazuje wyraźne maksimum absorpcji światła przy długości fali równej 450 nm.
Cytochrom P450 – funkcje:
P450 katalizuje reakcję hydroksylacji:
RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H20 + NADP+
P450 jest ważnym elementem w metabolizmie ksenobiotyków, o charakterze hydrofobowym.
Produkty metabolizmu zwykle są bardziej hydrofobowe od substratów, co sprzyja ich wydalaniu.
P450 katalizuje również epoksydację dealkilację oksydacyjną. Deaminację (np. w metabolizmie amfetaminy), N- oraz S- oksydację i dehalogenację.
Wszystkie te reakcje wymagają obecności tlenu u NADPH.
Większość form cytochromu P450 wykazuje niską specyficzność do substratu, katalizując przemianę wielu różnych substancji.
Monoaminooksydaza (oksydaza monoaminowa MAO) – enzym występujący w wielu tkankach ustroju zlokalizowany w cytozolu.
Dwa izoenzymy:
MAO-A – zlokalizowany w tkance nerwowej, gdzie odpowiada za deaminację serotoniny, adrenaliny i noradrenaliny oraz dopaminy i benzyloaminy oraz dopaminy e serotoniny.
Zaburzenia działania MAO prowadzą do chorób afektywnych oraz zaburzeń ciśnienia tętniczego.
Inhibitory monoaminooksydazy (MAOI) – grupa związków stosowanych w leczeniu:
Depresji – inhibitory MAO-A,
Nadciśnienia tętniczego – inhibitory MAO-B.
Struktura, a działanie leku:
Właściwości farmakologiczne leku w znacznym stopniu są uwarunkowane jego budową chemiczną.
Najlepiej poznano wpływ izomerii na działanie leków.
Enancjomeria – zjawisko występowania cząsteczek związków w izomerycznych postaciach mających się do siebie tak jak przedmiot i jego lustrzane odbicie.
Jeżeli cząsteczka i jej lustrzane odbicie są takie same to związek chemiczny tworzy izomery optyczne. Jest to możliwe wtedy gdy cząsteczka nie posiada płaszczyzny ani środka symetrii.
Miarą stopnia stereo wybiórczości jest współczynnik eudysmiczny.
Stosunek aktywności eutomeru – cząsteczki o silniejszym działaniu biologicznym do aktywności distomeru – cząsteczki o słabszym działaniu, ewentualnie pozbawionej działania.
Miarą czystości optycznej danej substancji jest tzw. nadmiar enancjometryczny (ee), który określa nadmiar jednego z enancjomerów w mieszaninie.
Różnice w aktywności farmakologicznej izomerów przestrzennych (enancjomerów) wyraża się w efektach terapeutycznych wynikających z różnic:
Farmakokinetycznych,
Toksykologicznych,
Farmakodynamicznych.
Różnice mogą występować na każdym etapie losu leku w organizmie.
Węgiel chiralny – ma 4 różne podstawniki – węgiel optycznie czynny.
Różnice farmakokinetyczne:
Wchłanianie:
Różnice dotyczą stereo izomerów o różnym mechanizmie transportu przez błony białkowo-lipidowe.
Lewodopa (izomer L): transport aktywny szybciej ulega absorpcji.
Izomer D: transport bierny (dyfuzja bierna) wolna absorpcja.
Dystrybucja:
Na dystrybucję ma wpływ wielkość cząsteczki danego leku oraz istotną rolę odgrywa jego wiązanie z białkami osocza.
Stereowybiórczość charakteryzuje substancje o charakterze kwaśnym oraz zasadowym np. L-tryptofan wykazuje ok. 100 razy większe powinowactwo do albumin niż izomer D.
Metabolizm (biotransformacja):
Różnice w metabolizmie odpowiednich stereo izomerów często dotyczą kierunku, a także szybkość przemian. Substancje chiralne i chiralne mogą być metabolizowane do połączeń:
Pozbawionych aktywności farmakologicznej bądź tylko częściowo aktywnych,
Odpowiedzialnych całkowicie za efekt terapeutyczny,
Toksycznych dla organizmu.
Mefenytoina – lek o działaniu przeciwdrgawkowym.
Izomer R ulega N-demetylacji – metabolit jest bardziej toksyczny.
Izomer S ulega hydroksylacji.
Biotransformacja leków chiralnych może zachodzić:
Z zachowaniem konfiguracji – retencja,
Z jej odwróceniem – inwersja,
Może dochodzić do racemizacji.
Przykładem inwersji chiralnej jest talidomid, ibuprofen.
Wydalanie – stereoselektywność tego procesu obserwuje się dla leków wydalanych aktywnie lub zwrotnie resorbowanych.
Tokainid (Xylotocan, Tonocard) – lek o działaniu przeciarytmicznm (głównie w arytmiach komorowych).
Enancjomer R wydalany jest szybciej niż S.
Różnice farmakodynamiczne:
Leki, których enancjomery posiadają podobne właściwości i jednakowy efekt biologiczny (np. dobutamina, antybiotyki β- laktamowe).
Leki, których tylko jeden enancjomer wykazuje aktywność farmakologiczną lub dziala silniej np. R (-) adrenalina działa 10 razy silniej niż S (+), S – propanolol (beta-bloker) dziala 100 razy silniej niż izomer R.
Leki, w których każdy z izomerów wykazuje inne działanie.
D-propoksyfen – działa przeciwbólowo.
L- propoksyfen – działa przeciwkaszlowo.
S (+) – ketamina, działa ogólnie znieczulająco.
R (-) – ketamina, pobudzająco na OUN.
S (+) - weramapil, odpowiada za blokowanie kanałów wapniowych.
R (-) – weramapil, odpowiada za działanie dromotropowo ujemne (zwalnia przewodnictwo w układzie przewodzącym serca).
Leki, w których jeden z izomerów wykazuje działanie terapeutyczne, a drugi efekt toksyczny.
Lewodopa ma zastosowanie w leczeniu choroby Parkinsona.
Izomer D powoduje wystąpienie granulocytopenii (zmniejszenie liczby granulocytów we kwi obwodowej).
R – talidomid wykazuje m.in. działanie przeciwwymiotne i nie działa teratogennie.
Izomer S ma działanie teratogenne (wrodzony niedorozwój kończyn – fokomelia).
Stereoizomery optycznie czynne mogą charakteryzować się działaniem przeciwstawnym.
Lewoskrętne izomery niektórych pochodnych kwasu barbiturowego o działaniu depresyjnym na OUN.
Prawoskrętne izomery charakteryzują się działaniem pobudzającym OUN.
Farmakologia
Rodzaje działania leków:
Lek po wprowadzeniu do organizmu wywołuje adekwatne do dawki działanie farmakologiczne.
Leki, które ulegają wchłaniani z miejsca podania do krwiobiegu, a następnie przenikają przez błony komórkowe do tkanek – działanie ogólne.
Leki nie wchłaniające się z miejsca podania i nie docierające do krwiobiegu – działają miejscowo (np. leki miejscowo znieczulające).
Substancje, które po wchłonięciu z miejsca podania do krwiobiegu działają głównie na komórki OUN określa się jako działające ośrodkowo.
Substancja działa na obwodowy układ nerwowy , zwłaszcza na zakończenia nerwowe i receptory – działanie obwodowe.
Leki, które usuwają przyczynę choroby to leki przyczynowe – etioterapeutyczne – działanie przyczynowe.
Lekami przyczynowymi są: antybiotyki i inne chemioterapeutyki.
Przyczynowo działają także leki uzupełniające np. niedobór hormonów witamin, insuliny. Jest to rodzaj terapii substytucyjnej.
Jeśli nie jesteśmy w stanie usunąć przyczyny choroby, której towarzyszy np. nadciśnienie tętnicze, podwyższona temperatura ciała, ból głowy lub gardła.
Staramy się przerwać łańcuch patogenny – to usuwa objawy choroby lub nie dopuszcza do ich powstawania – działanie objawowe.
Tak działają np. leki przeciwgorączkowe, przeciwnadciśnieniowe, przeciwkaszlowe i inne.
Dwie odmienne metody leczenia objawowego:
Leczenie alopatyczne,
Leczenie homeopatyczne.
Leczenie homeopatyczne – polega na podawaniu bardzo małych dawek leków, który w większych dawkach wywołuje objawy podobne do obserwowanych objawów choroby.
„Similia similibus curantur” – podobne leczy się podobnym.
Leczenie alopatyczne – polega na stosowaniu leków wywołujących zmiany czynności organizmu przeciwne do objawów danej choroby.
Niektóre leki w dawkach leczniczych działają wyłącznie na czynność jednego narządu np.
Oksytocyna – skurcz tylko mięśni gładkich macicy,
Pirenzepina i telenzepina – leki stosowane w chorobie wrzodowej działają głównie na rec. M1 w błonie śluzowej żołądka.
Takie działanie określa się jako wybiórcze.
W zależności od właściwości leku i jego dawki, działanie może być:
Odwracalne (przemijające) – lek działa w określonym przedziale czasu, niezbędnym do jego inaktywacji przy udziale enzymów aż do wydalenia z organizmu.
Nieodwracalne – jeśli dana substancja trwale uszkadza struktury komórek lub hamuje nieodwracalnie enzym (np. ASA nieodwracalnie hamuje enzym COX w płytkach krwi).
Dawkowanie leków:
Farmakologiczne działanie leku, którego efektem jest zmiana czynności:
Komórki,
Narządu,
Organizmu
zależy od dawki (stężenia we krwi i w tkankach).
Stężenie leku jest na ogół proporcjonalne do jego ilości (dawki leku) wprowadzonej do organizmu, chociaż w wielu przypadkach nasilenie reakcji organizmu na lek w pewnym zakresie dawek jest proporcjonalne do logarytmu stężenia.
W miarę zwiększenia stężenia leku w organizmie kolejno dochodzi do:
Pobudzenia,
Podrażnienia,
Zahamowania,
A w kocu do porażenia czynności komórki, narządu czy organizmu.
„Wyzwalanie maksymalnego efektu w maksymalnej dawce”.
Leki stosuje się w:
Dawkach jednorazowych – pro dosi,
Dawkach dobowych – pro die.
Dawka dobowa danego leku określa jego ilość zastosowaną w pojedynczych dawkach w ciągu doby.
Rodzaje dawek:
Dawka minimalna lub progowa – dosis minima lis, określa najmniejszą ilość substancji leczniczej wywołującą pewne zauważalne reakcje ze strony organizmu.
Dawka efektywna (DE) – dosis effectiva, dawka wywołująca określony efekt np. DE są (dawka efektywna 50%) jest to dawka wywołująca efekt farmakologiczny równy 50% efektu maksymalnego.
W przypadku pożądanego efektu leczniczego dawkę określa się jako dawkę leczniczą (DT) – dosis therapeutica.
Jest to najczęściej stosowana w farmakoterapii ilość leku powodująca wyraźne i zamierzone działanie w czynności odpowiednich narządów.
Dawka maksymalna (DM) – dosis maximalis – największa dawka lecznicza nie powodująca objawów zatrucia.
Dawki uderzeniowe – stosuje się w celu osiągnięcia szybszego efektu leczniczego. Stosuje się przy leczeniu np. antybiotykami czy witaminą D.
Dawka toksyczna – dosis toxica – dawka substancji leczniczej wywołująca objawy toksyczne (działalnie trujące).
Dawka śmiertelna – dosis letalis – najmniejsza ilość leku powodująca zgon, wskutek porażenia ważnych dla życia czynności roganizmu.
Dawkę leku zwykle określa się w:
Gramach, miligramach, lub mikrogramach/kg masy ciała.
Dawka efektywna i maksymalna odnosi się do masy ciała dorosłego mężczyzny równej 70 kg przy podaniu p.o.
Stosując dany lek u pacjentów o innej masie i przy innej drodze podania stosuje się właściwe współczynniki korygujące.
U dzieci do 12 roku życia nie stosować aspiryny!
U chorych powyżej 60 lat dla wielu leków stosuje się mniejsze dawki.
Zwykle ½ - ¾ dawki maksymalnej.
Jest to uwarunkowane przede wszystkim:
Upośledzeniem układu enzymatycznego,
Zmianami miażdżycowymi,
Zaburzeniami w aktywności gruczołów wydzielania wewnętrznego.
W zakresie wydalania przez nerki – leki alkalizujące zmniejszają wydalanie substancji leczniczych o charakterze zasadowym, a zwiększają wydalanie o charakterze kwasowym.
Z kolei leki o charakterze kwasowym wywierają przeciwne działanie.
Niektóre leki hamują wydalanie innych transportowanych przez kanaliki nerwowe przez takie same systemy np. probenecid zmniejsza wydalanie m.in. penicylin.
Interakcje w zakresie farmakodynamicznym, gdy jednocześnie podawane leki mają działanie:
Synergistyczne (takie samo),
Antagonistyczne (przeciwne).
Efektem może być zmiana reaktywności i wrażliwości docelowych tkanek spowodowane oddziaływaniem leków.
Synergizm – zjawisko polegające na sumowaniu (synergizm addycyjny) lub potęgowaniu (synergizm hiperaddycyjny) działania równocześnie podanych leków.
Synergizm addycyjny – widoczny po podaniu leków o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania (epinefryna i nor epinefryna).
Synergizm hiperaddycyjny –gdy podane leki mają różny punkt uchwytu, przy tym kierunku działania,
Etanol i barbiturany potęgują swoje działanie uspokajające i nasenne;
Kofeina zwiększa p/bólowe działanie kwasu acetylosalicylowego i aminofenazonu.
Losy leku w ustroju – procesy LADME
Lek musi osiągnąć odpowiednie stężenie w miejscu działania, aby wywołać charakterystyczne działanie i efekt farmakologiczny.
Występuje ścisły związek między działaniem leku, a jego stężeniem we krwi i stężeniem w miejscu działania.
LADME:
L – liberation – uwolnienie
A – absorption – wchłanianie
D – distribution – dystrybucja
M – metabolizm – metabolizm
E – excretion – wydalanie – eliminacja
Uwalnianie substancji leczniczych (L)
Uwalnianie – proces przechodzenia substancji czynnej, zawartej w leku, do środowiska, z którego może zostać wchłonięta do organizmu.
Uwalnianie substancji czynnej z postaci leku, w której została podana, to np. przechodzenie kwasu acetylosalicylowego z tabletki aspiryny do żołądka.
Fazę uwalniania poprzedza rozpad (postaci leku np. kapsułki, drażetki, tabletki).
Szybkość uwalniania leków zależy od postaci i szybkości transportu z miejsca podania do miejsca wchłaniania.
Wchłanianie leku (A)
Absorpcja czyli przechodzenie substancji czynnej do krwiobiegu lub tkanek, polega na jej przenikaniu przez błony biologiczne.
Bardzo niewiele leków wchłania się całkowicie, na tym etapie występują największe straty.
Stopień wchłaniania leku zależy od:
Drogi podania,
Właściwości fizykochemicznych leku,
Właściwości postaci leku,
Wielkości podanej dawki,
Obecności pokarmu w przypadku podania per os,
Powierzchni w przypadku podania na skórę.
O szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej w płynach ustrojowych która zależy m.in. od:
Wielkości cząsteczki,
pH środowiska.
Substancje silniej zjonizowane wchłaniają się wolniej i w mniejszym stopniu.
Ładunek utrudnia przenikanie przez membrany biologiczne.
Stopień jonizacji zależy z kolei od pH środowiska. Leki o charakterze kwasowym silniej zjonizowane w środowisku zasadowym, jakie panuje w jelitach.
Leki te po podaniu doustnym będą się lepiej wchłaniały w żołądku, gdzie pH jest kwasowe, występują w formie słabiej zjonizowanej, niż w jelitach.
Leki będące zasadami – przeciwnie, lepiej wchłaniają się w jelitach niż w żołądku.
Na wchłanianie mają duży wpływ lokalne zmiany pH w przewodzie pokarmowym wywołane pokarmem.
Dystrybucja (D)
Dystrybucja to inaczej rozprowadzanie leku w obrębie organizmu. Etap ten umożliwia substancji czynnej dotarcie do miejsca swojego działania.
Proces dystrybucji polega na przenikaniu leków i ich metabolitów z krwi do tkanek, przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu.
O procesie dystrybucji decyduje:
szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy,
szybkość transportu przez określone błony biologiczne,
wiązanie leku z białkami tkanek,
liofilowość leku.
Główne bariery pokonywane przez lek:
bariera krew-tkanka,
bariera krew-mózg,
bariera krew-łożysko,
bariera krew-ciecz wodnista oka.
Transport aktywny
Transport aktywny pierwotny:
Transport w kierunku przeciwnym do gradientu stężeń,
Wymaga energii ATP,
Transport asymetryczny,
Selektywność, stereospecyficzność,
Nasycanie.
Dyfuzja ułatwiona-transport kompetycyjny
Białka nośnikowe (przez błonowe),
Liczba nośników jest ograniczona.
Swoistość, stereospecyficzność,
Nasycanie nośników,
Współzawodnictwo.
Dyfuzja prosta:
Zgodnie z gradientem stężeń – transport symetryczny,
Szybkość zależy od różnicy stężeń,
Jony muszą wykorzystywać kanały jonowe, np. szybki kanał sodowy.
Transport błonowy:
Białka transportowe (BT) umożliwiają przenoszenie przez błonę substancji, które nierozpuszczaną się w lipidach.
Można je podzielić na:
Kanały,
Białka nośnikowe (przenoszą zgodnie z gradientem stężeń),
Pompy (przenoszą przeciw gradientowi stężeń).
Wszystkie BT są białkami integralnymi, transbłonowymi, wielokrotnie przebijającymi błonę.
Ich fragmenty hydrofilne są zwrócone do siebie tworząc obszar w białku, który stanowi rodzaj poru.
Transport aktywny
Transport aktywny wtórny
Endocytoza
Pinocytoza (picie przez komórkę) –wchłanianie płynu i cząsteczek przez małe pęcherzyki (o średnicy < 150 nm).
Fagocytoza (jedzenie przez komórkę) – wchłanianie dużych cząstek np. mikroorganizmów i szczątków komórkowych, przez duże pęcherzyki – fagosomy (o średnicy > 250 nm).
Transport pęcherzykowy
Endocytoza:
Pinocytoza – picie komórkowe
Fagocytoza.
Endocytoza polega na wpuklenia błony komórkowej i zamknięcie się jej wokół substancji pochłanianej. Następnie pęcherzyk jest trawiony wewnątrz komórki uwalniając substancję.
Egzocytoza proces uwalniania z komórki eukariotycznej do przestrzeni poza komórkowej różnego typu makrocząsteczek, m.in. enzymów trawiennych, białek.
Fagocytoza – układ odpornościowy:
Neutrofile i makrofagi,
Pochłaniają bakterie oraz wirusy w celu ich strawienia.
Pinocytoza:
Prawie wszystkie komórki pobieranie elektrolitów i substancji odżywczych z płynu zewnątrzkomórkowego.
Metabolizm leków (M)
Metabolizm – biotransformacji leków jest biochemicznym procesem przemian leków w organizmie.
Proces ten zachodzi głownie w mikrosomach wątroby, które zawierają aktywne układy enzymatyczne.
Aktywność tych enzymów zależy od wielu czynników tj. temperatura ciała, płeć, wiek, a także stany patologiczne ustroju m.in. choroby miąższu wątroby.
Reakcje metaboliczne z udziałem enzymów zachodzą również w:
Błonie śluzowej przewodu pokarmowego,
Skórze,
Łożysku.
Metabolizm (biotransformacja)
Substancje lecznic ze mogą być metabolizowane do metabolitów:
Pozbawionych aktywności farmakologicznej bądź tylko częściowo aktywnych,
Odpowiedzialnych całkowicie za efekt terapeutyczny,
Toksycznych dla organizmu.
Tylko niewielka liczba substancji organicznych nie ulega biotransformacji.
Należą do nich m.in.:
Związki silnie polarne (kwas szczawiowy), łatwo rozpuszczalne elektrolity (sole nieorganiczne), IV-rzędowe, sole aminowe),
Związki trudno rozpuszczalne w płynach ustrojowych,
Związki nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (np. węgiel leczniczy),
Związki o dużej lotności (eter etylowy),
Substancje silnie litofilne (niektóre polichlorowane bifenyle) – kumulacja w tkance tłuszczowej.
Faza I – utlenianie
(katalizowane przez enzymy cytochromu P450)
Utlenianie „eksponowanych” grup alkilowych.
Utlenianie alkenów i pierścieni aromatycznych.
W trakcie reakcji fazy pierwszej może dojść do np.:
Utlenianie siarki i azotu,
Oksydatywnej deaminacji i dehsalogenacji,
Epoksydacji,
Hydroksylacji ugrupowań alifatycznych i aromatycznych,
Nitro redukcji,
Azoredukcji,
Redukcyjnej dehalogenacji,
Hydrolizy (amidy, estry).
Metabolizm leków został umownie podzielony na fazy, z których pierwsza to reakcja tzw. „funkcjonalizacji”.
Fazy metabolizmu:
Faza pierwsza („funkcjonalizacja”) obejmuje takie reakcje jak:
Utleniania,
Redukcji,
Hydrolizy.
Przykład zmiany absorpcji leku – słabe kwasy, np. kwas acetylosalicylowy w środowisku żołądka (pH ok. 1-2) wchłania się dobrze – zastosowanie leków alkalizujących zmniejsza znacznie absorpcję w/w kwasu.
W zakresie biotransformacji – niektóre substancje lecznice, np. pochodne hydroksykumaryny, fenylobutazon – hamują metabolizm niektórych leków z grupy pochodnych hydantoiny, co stwarza niebezpieczeństwo zatrucia (zwiększone stężenie substancji i przedłużenie biologicznego okresu półtrwania leku).
Przykład interakcji w zakresie zmian w dystrybucji – dyfuzji do tkanek ulega tylko wolna frakcja leku, której stężenie może wzrastać w wyniku wypierania leku z kompleksów ze strukturami białek.
Np. salicylany (duże powinowactwo do białek krwi) wypierają m.in. penicyliny, sulfonamidy czy wartarynę z kompleksów białkowych (mniejsze powinowactwo).
Interakcje mogą zachodzić na poziomie:
Farmaceutycznym (chemicznym) – reakcje chemiczne między składnikami mogą uniemożliwić otrzymanie postaci leku lub doprowadzić do postaci o małej biodostępności.
Farmakokinetycznym – zmiany w procesie absorpcji, dystrybucji, biotransformacji lub eliminacji leków wchodzących w interakcje.
Idiosynkrazja – to osobnicza, uwarunkowana praktycznie nadwrażliwość organizmu na lęki, wynikająca głównie z upośledzenia przemian biochemicznych.
Klasycznym przykładem jest hemoliza krwinek po podaniu sulfonamidów pacjentom z genetycznym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
Podanie leku w infekcjach może doprowadzić do gorszych reakcji:
Wstrząsu anafilaktycznego,
Obrzęku Quinckego (penicyliny),
Aplazji szpiku kostnego – chloramfenikol.
Efekt reakcji alergicznej jest niezależny od właściwości farmakologicznych leku i może przyjmować różne formy w zależności od reaktywności pacjenta i drogi podania.
Podanie drogą doustną wywołuje zwykle reakcję skórną :
W postaci wysypek (osutek polekowych),
Fotodermatoz (reakcji skórnych na światło słoneczne).
Szczególnie silnymi właściwościami uczulającymi cechują się:
Organopreparaty,
Związki metali ciężkich,
Sulfonamidy,
Niektóre antybiotyki (głównie penicyliny),
Salicylany,
Środki miejscowo-znieczulające,
Diuretykitiazydowe,
Pochodne fenylobutazonu,
Niektóre leki p/histaminowe.
Uczulenie na leki – proces, w którym lek może stanowić antygen (alergen) prowadząc do wystąpienia reakcji antygen-przeciwciało. Większość leków ma właściwości haptenów.
Nadwrażliwość na leki – wynika z uwarunkowań genetycznych lub nabytych.
Objaw ten występuje na tle uczuleniowym u osób z wrodzoną skłonnością do reagowania w sposób gwałtowny i nietypowy nawet na minimalne dawki leków, czy też innych substancji, względem których wykazują uczulenie.
Często nadwrażliwość na leki występuje u chorych na astmę oskrzelową, katar sienny i inne choroby alergiczne.
Do łatwo kumulujących się leków należą:
Glikozydy nasercowe – najsilniej kumuluje się digitoksyna,
Strychnina,
Barbital i wiele innych środków leczniczych.
Obok przewidywalnych (swoistych) efektów towarzyszących podaniu danej substancji leczniczej mogą pojawić się reakcje nieswoiste – nieprzewidziane i niezależne od dawki.
Są to działania niepożądane na tle uczuleniowym – reakcje alergiczne na leki, do których należą reakcje uczuleniowe i idiosynkrazja.
Częste podawanie efedryny prowadzi do wyczerpania zapasów noradrenaliny w pęcherzykach synaptycznych nerwów współczulnych, w pewnym momencie mięśnie gładkie naczyń nie reagują na podawaną dożylnie efedrynę.
Tachyfilaksja nie prowadzi do lekozależności!!!
Tachyfilaksja – proces analogiczny do tolerancji, ale w przeciwieństwie do niego jest procesem dynamicznym, prowadzącym do znacznego osłabienia działania danego leku.
Tachyfilaksja dotyczy głównie leków o działaniu pośrednim, np. obniżone reakcje na częste dawki efedryny działającej pośrednio na wzmożone wydzielanie noradrenaliny z zakończeń nerwowych.
Kumulacja – jest zjawiskiem swoistym dla niektórych substancji leczniczych.
Zwiększone stężenie substancji w organizmie może wynikać:
Z podawania leku w zbyt krótkich odstępach czasu – problemy z wydalaniem,
Z długiego okresu półtrwania,
Łatwego wchłaniania z miejsca podania,
Zwolnionego metabolizmu,
Wydalania, czy też,
Łatwości wiązania się w białkami krwi.
Wówczas dochodzi do sumowania wprowadzanych dawek i może dojść do tzw. zatrucia kumulacyjnego podobnie jak po jednorazowej dawce toksycznej.
W ramach zależności lekowej wyróżnia się:
Nałóg – bezwzględna konieczność zażywania, wysoki stopień tolerancji i uzależnienia psychicznego oraz fizycznego, znacznie nasilone objawy abstynencji, toksyczności przewlekłej, a także wysoka szkodliwość społeczna.
Przyzwyczajenie – stany i objawy podobne do nałogu, jednak o znacznie mniejszym natężenie lub braku niektórych objawów (np. nieznaczna tolerancja lub jej brak).
Lekozależność – stan psychiczny wyrażający się przymusem stałego przyjmowania substancji leczniczej dla określonych doznań psychicznych, w tym uniknięcia złego samopoczucia wynikającego z braku danej substancji, będące rezultatem poważnych zaburzeń biochemicznych, wynikających z długotrwałego stosowania i działania środka leczniczego.
Podstawowe przyczyny powstawania tolerancji to:
Upośledzenie wchłaniania,
Zwiększenie biotransformacji,
Zmiany o syndromie receptorowym,
Zaburzenia w układzie mediatorów,
Inne mechanizmy.
Nadużywanie niektórych substancji np. morfiny oprócz zjawiska tolerancji wywołuje także:
Zależność psychiczną,
Zależność fizyczną (przymus stosowania leku celem zapobieżenia zespołowi abstynencji).
Gdy tolerancja związana jest z indukcją enzymów mikrosomalnych wątroby (np. w przypadku opioidów), może dochodzić do uzależnienia do leków.
Tolerancja rozwija się również w stosunku do m.in. leków:
Nasennych,
p/bólowych,
amfetaminy,
lizergidu (LSD) - efekt psychotropowy w postaci halucynacji,
nikotyny,
antybiotyków.
Np. lecznicza dawka morfiny u dorosłego człowieka wynosi 10-15 mg.
W przypadku tolerancji pełne działanie p/bólowe jest często obserwowane dopiero przy dawkach toksycznych lub jeszcze wyższych.
UWAGA: u morfinistów wrażliwość ośrodka oddechowego zmniejsza się nieznacznie, a następstwem zwiększonych dawek jest porażenie ośrodka oddechowego i śmierć.
Tolerancja (lub oporność o odniesieniu do np. drobnoustrojów)
zjawisko zmniejszania efektu terapeutycznego przy długotrwałym stosowaniu kolejnych dawek leku.
Dla uzyskania odpowiedniego efektu terapeutycznego konieczne staje się stopniowe zwiększanie dawki.
Działanie uboczne
Określa się jako przewidywalny chociaż niepożądany efekt farmakologiczny towarzyszący efektowi terapeutycznemu w zakresie stosowanych dawek leczniczych.
Stąd przeciwwskazania do stosowania szeregu leków.
Działanie leku na organizm może mieć charakter:
odwracalny (np. pobudzenie o.u.n. przez kofeinę),
nieodwracalny (np. hamowanie cyklooksygenazy przez kwas acetylosalicylowy).
Reakcje organizmu na leki:
swoiste (spodziewane),
nieswoiste (niespodziewane).
Reakcje swoiste:
działanie terapeutyczne ma na celu eliminacje objawów (dolegliwości) związanych z chorobą.
Efekt terapeutyczny można osiągnąć poprzez leczenie przyczynowe (np. chemioterapia bakteryjnych zakażeń) lub leczenie objawowe (znoszenie bólu, obniżanie temperatury ciała itd.)
W praktyce bierze się pod uwagę efektywność leku, ale także jego działania niepożądane.
Bezpieczeństwo danego leku jest zależne od maksymalnej dawki tolerowanej i wartości DL34, ale też od częstości występowania, charakteru działań niepożądanych.
Redukcja
Redukcja grupy nitrowej i karboksylowej.
Hydroliza
Hydroliza estrów i amidów.
Najważniejszy enzym i fazy to cytochrom P450.
CYP3A4 (50% wszystkich leków podlega metabolizmowi przez ten enzym).
CYP2D8 (20%).
CYP2C9 i CYP2C19 (15% leków).
Najczęściej stosowane leki podlegają metabolizmowi głównie przez enzymy cytochromu P450 (CYP).
Porównanie dróg metabolicznych wybranych 315 leków wykazało, że 58% z nich było metabolizowanych głównie przez CYP.
Dotychczas w ludzkim genomie wykryto ok. 58 różnych genów CYP, tylko 10 z nich ma istotne znaczenie dla metabolizm leków.
Inne ważne enzymy metabolizujące leki w fazie I biotransformacji to:
Monoaminooksygenazy (MAO),
Oksydoreduktazy molibdenianowe (homogeniczna grupa molibdenoprotein),
Monoksygenazy flawinowe (FMO),
Peroksydazy,
Lipooksygenazy,
Hydroksylazy epoksydów.
Druga faza obejmuje głównie reakcje sprzęgania, nadaje liofilowym połączeniom bardziej hydrofilowy charakter.
Reakcje II fazy to sprzęganie z:
Kwasem glukuronowym,
Kwasem siarkowym,
Glutationem,
Aminokwasami,
Metyzacji,
Acetylacji.
Głównymi enzymami fazy II są:
UDP – glukoronylotransferazy,
Glutation S-transferazy,
Sulfotransferazy (katalizują sprzęganie z siarką),
Katecholo-O-metylotransferazy (COMT),
Tiometylotransferazy (TMT) – katalizujące reakcje metyzacji,
N-acetylotransferazy (NAT) – katalizujące acetylacje.
Metylowanie
Trzecia faza – eliminacja koniugatów (poza komórki). Produkty sprzęgania (koniugaty) są aktywnie eliminowane poza komórki.
Istotna rolę w usuwaniu koniugatów pełnią:
ATP – zależne pompy – białka oporności wielolekowej (MRP – Multidrug Resistance Proteins),
MRP2 – znajdują się w części apikalnej hepatocytów i wydzielają koniugaty do żółci,
MRP3 – występują w części bazalnej i transportują je do krwi.
Wydalanie przez nerki:
Nerki odgrywają najważniejszą rolę w wydalaniu leków i ich metabolitów w organizmie.
Proces wydalania odbywa się poprzez:
Przesączanie w kłębuszkach,
Poprzez wydzielanie wybranych związków w kanalikach nerkowych.
Eliminacja – wydalanie leków (E) - Leki i ich metabolity mogą być wydalane z ustroju z:
Moczem,
Kałem,
Żółcią,
Śliną,
Śluzem,
Przez drogi oddechowe,
Potem,
Mlekiem matki,
Wydzielanym powietrzem.
Czynnikami wpływającymi na wydalanie są:
pH moczu – niektóre substancje w określonym pH mogą krystalizować w drogach moczowych, tworząc kamienie nerkowe, uniemożliwia ich wydalanie oraz utrudnia wydalanie innych substancji,
odczyn moczu wpływa również na zwrotne wchłanianie leku z kanalików nerkowych,
ukrwienie nerek – większy przepływ krwi przez nerki powoduje zwiększoną filtrację.
W warunkach fizjologicznych mocz jest słabo kwaśny pH = 6,8
jeżeli mocz nie ulegnie zakwaszeniu to zasady nie zostaną wchłonięte zwrotnie i są szybciej wydalane,
jeżeli mocz w cewkach zostanie zalkalizowany to słabe zasady są wydalane wolniej.
Zmiana pH moczu w świetle cewki w kierunku kwaśnym np. poprzez podanie chlorku amonu lub w kierunku zasadowym – np. poprzez podanie węglowodanu sodu wykorzystuje się przy zatruciu wieloma lekami.
Substancje wydalone z moczem kwaśnym i zasadowym.
| Mocz kwaśny | Mocz zasadowy |
|---|---|
|
|
Pozanerkowe wydalanie leków
Dotyczy m. in. Związków arsenu, artmonu, rtęci, miedzi,
glukozydouraniany niektórych leków o masie cząsteczkowej powyżej 400 są wydalane z żółcią.
Natomiast związki o mniejszej masie cząsteczkowej poniżej 150 g są wydalane z moczem.
Wydalanie leków z żółcią
Odbywa się częściowo wskutek dyfuzji prostej; częściowo wskutek przenoszenia czynnego.
Wydalanie leków ze śliną
Związki ołowiu, jodu, rtęci, bizmutu.
Ponadto: związki salicylowe i niektóre alkaloidy.
Ma znaczenie głównie w toksykologii.
Wydalanie leków przez błonę śluzową jelit
Związki metali ciężkich (żelazo, rtęć, bizmut), które z kałem zostają usunięte z organizmu.
Wydalanie leków przez płuca
Głównie związki lotne jak alkohol, etery, chloroform i jego homologi, aceton, kwas octowy, kamfora, olejki eteryczne.
Wydalanie przez skórę
Wydalanie głównie z potem m. in. Związków bromu, jodu, fenol.
Wydalanie z mlekiem
Związki o charakterze słabych zasad łatwiej przenikają do mleka natomiast leki kwaśne przenikają gorzej.
Leki nie ulegające jonizacji są rozdzielane równomiernie między krew, a mleko matki.
Mechanizm działania substancji leczniczych
Farmakodynamika – nauka o wpływie leków na funkcje lub struktury biologiczne.
Określa:
Sposób działania (profil i jakość działania nie zależne od struktury chemicznej,
Mechanizm działania,
Miejsce działania,
Siłę działania,
Intensywność działania.
Mechanizm fizykochemiczny:
Charakterystyczny dla substancji stosowanych w formie:
Gazów lub par,
Dużą litofilnością i aktywnością powierzchniową.
Działanie nieswoiste – brak wybiórczości do właściwych struktur komórkowych.
Właściwości fizykochemiczne substancji powodują określone zmiany czynności komórki, tkanki lub narządu w wyniku zmiany przepuszczalności błony komórkowej.
Leki o fizykochemicznym mechanizmie działania:
Wziewne, środki do znieczulenia ogólnego (podtlenek azotu, halaton, cyklopropan),
Detergenty zmieniające napięcie powierzchniowe.
Substancje te nie ulegają metabolizmowi i są wydalane w postaci niezmienionej – może to być przyczyna działań niepożądanych (zakłócenia pracy wątroby).
Mechanizm biochemiczny
Substancje lecznicze:
Wpływają na aktywności enzymów poprzez hamowanie (inhibicja) lub wzmożenie (indukcja) ich aktywności,
Wykazują powinowactwo do receptorów.
Enzymy
Specyficzne białka,
Wytwarzane przez żywe komórki organizmu,
Umożliwiają przebieg tysięcy reakcji, pełnią rolę katalizatorowe reakcji,
Przyspieszają redukcje przynajmniej milionkrotnie,
Przy ich braku przemiany w komórce zachodzą tak wolno, że są niezauważalne.
Enzymy proste – zbudowane wyłącznie z łańcuchów polipeptydowych (np. pepsyna, ureaza, amylazy).
Enzymy złożone – posiadają część:
Białkową,
Niebiałkową – drobnocząsteczkową – ko faktor.
Enzymy złożone:
Enzymy, których obie części – białkowa i niebiałkowa są trwale połączone ze sobą.
Cząsteczki niebiałkowe – grupy prostetyczne – cukry, reszty kwasu fosforowego, nukleotydy, związki metaloporifrynowe,
Enzymy, których niebiałkowe grupy aktywne są luźno związane z białkiem enzymu.
Część niebiałkowa – koenzymem (np. koenzym NAD i NADP),
Część białkowa – apoenzym,
Całość po ich połączeniu – halo enzym.
Centrum katalityczne enzymu
Zwykle jest to kilka aminokwasów, które w sposób bezpośredni biorą udział w tworzeniu kompleksu lek-enzym.
Skutkiem tego jest najczęściej blokada aktywności katalitycznej enzymu.
Inhibitory enzymu – leki lub substancje o tym mechanizmie.
Inhibitor kom petycyjny jest zazwyczaj strukturalnie podobny do substratu danego enzymu.
Współzawodniczy z substratem o centrum aktywne.
Enzym może wiązać albo cząsteczkę substratu albo cząsteczkę inhibitora, ale nigdy obie równocześnie.
Inhibitor łączy się z centrum aktywnym tymczasowo i nie uszkadza enzymu.
Inhibicja kom petycyjna jest odwracalna.
Inhibicja niekompetycyjna
Inhibitor niekompetycyjny wiąże się odwracalnie z enzymem w innym miejscu niż centrum aktywne i powoduje zmianę przestrzenną kształtu enzymu – substrat wprawdzie może być wiązany, ale dalsza reakcja ulega zahamowaniu.
Ponieważ inhibitor wiąże się w innym miejscu niż substrat, enzym może wiązać albo substrat lub też inhibitor i substrat równocześnie.
Efektu działania inhibitora niekompetycyjnego nie można przezwyciężyć przez zwiększenie stężenia substratu.
Inhibitory konwertazy angiotensynowej
Konwertaza angiotensyny – enzym przekształcający angiotensynę I w angiotensynę II.
Angiotensyna II ma działanie zwężające naczynia krwionośne – efekt hipotensyjny i wpływający na stężenie jonów sodu.
Blokada aktywności enzymatycznej konwertazy zmniejsza poziomy i aktywność angiotensyny II, skutkiem tego jest spadek ciśnienia (hipotensja).
Inhibitory konwertazy angiotensynowej – grupa leków o działaniu hipotensyjnym.
Kaptopril – jest pro lekiem,
Enalapril,
Fozinopril,
Perindepril (Prestarium)
Inhibitory acetylocholinesterazy
Acetylochlinesteraza powoduje rozkład acetylocholiny stanowiący neuroprzekaźniki w synapsach cholinergicznych.
Inhibitory ACH powodują pobudzenie zakończeń układu przywspółczulnego.
Antybiotyki
Cechują się zdolnością hamowania enzymów drobnoustrojów co w konsekwencji prowadzi do upośledzenia czynności ważnych dla życia komórki bakteryjnej i w efekcie do niszczenia drobnoustrojów.
Antybiotyki beta-laktamowe
Hamują transpeptydazę biorącą udział w biosyntezie ściany komórkowej bakterii.
Antymetabolity – leki hamujące metabolizm komórkowy.
Antymetabolity – izosteryczne i izoelektronowe analogi metabolitów.
Antymetabolity – włączają się w cykl przemian biochemicznych w miejsce właściwych metabolitów, dając w efekcie substancje o znacząco różniących się strukturach, w stosunku do tworzonych w trakcie prawidłowych procesów biochemicznych.
Przykłady leków o charakterze antymetabolitów
Sulfonamidy – leki p/bakteryjne – antymetabolity kwasu p/aminobenzoesowego (PABA), stanowiącego konieczny substrat dla wzrostu komórek bakteryjnych.
Sulfonamidy hamują aktywność syntetazy dihydropterydynowej.
Przykłady leków o charakterze antymetabolitów
Leki immunopresyjne – hamujące odczyny immunologiczne.
Azatiopiryna – antymetabolit zasad purynowych,
Metotreksat – antymetabolit kwasu foliowego.
Zaburzenie biosyntezy zasad purynowych i pirymidynowych, a w konsekwencji DNA, RNA i białka, prowadzi do niszczenia komórek nowotworowych, stąd zastosowanie m.in. w terapii p/nowotworowej.
Kwas foliowy (folacyna) – odgrywa ważną funkcję w tkankach, w których zachodzą podziały komórkowe:
Układ krwiotwórczy,
Nabłonek przewodu pokarmowego,
Tkanki płodu.
Ważną funkcję spełnia w procesie mielinizacji włókien nerwowych.
Kwas foliowy (Folic Acid, Acidum Folicum, Folacin, Witamina B11, Witamina M)
Witamina, która w formie koenzymu, w postaci zredukowanej do tetrahydrofolianu, uczestniczy w wielu złożonych procesach enzymatycznych, w powstawaniu w organizmie takich związków jak zasad:
Purynowych,
Pirymidynowych,
A także DNA,
Bierze również udział m. in. W biotransformacji aminokwasów.
Zasoby w organizmie 5-10 mg lub nieco więcej.
Dobowe zapotrzebowanie w zależności od wieku – 50-400 µg.
U kobiet w ciąży, matek karmiących, w trakcie choroby u alkoholików nawet 2 razy większe.
Źródła: wątroba, nerki, zielone warzywa liściaste, drożdże, orzechy.
Postawanie i dojrzewanie krwinek czerwonych – razem z wit. B12.
Niedobór u kobiet w ciąży:
Ryzyko powstawania zaburzeń, wad wrodzonych, związanych głównie z nieprawidłowym zamykaniem się cewy moczowej,
Osłabienie syntezy DNA i procesów podziału komórkowego,
Osłabienie wchłaniania składników pokarmu z przewodu pokarmowego (biegunka tropikalna),
Dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego (nadpobudliwość i problemy z zasypianiem).
Zastosowanie w kosmetologii:
W preparatach p/starzeniowych zwłaszcza dla skóry skłonnej do zmarszczek i narażonej na ekspozycję światła słonecznego: kremy, maseczki, w systemach złożonych typu Bio-DDS.
Działanie regenerujące, ujędrniające skórę, p/zmarszczkowe,
Przeznaczenie głównie dla kobiet pow. 30 roku życia.
Antymetabolity – leki p/nowotworowe.
Markaptopuryna – antymetabolit zasad purynowych
Fluorouracyl – antymetabolit zasad purynowych.
Verrumal (preparat dermatologiczny)
Skład: 5-fluorouracyl, kwas salicylowy, DMSO).
Zastosowanie zewnętrzne:
W leczeniu brodawek zwykłych, płaskich tzw. młodzieńczych.
Leki p/wirusowe – antymetabolity zasad pirymidynowych.
Triflurydyna,
Zidowudyna (Retrovin) – strukturalny analog tymidyny – działający przeciwko wirusowi HIV.
Zidowudyna przenika barierę krew-mózg.
Leki p/wirusowe – antymetabolity zasad purynowych.
Aciklowir (Zovirax) – stosowany w leczeniu opryszczki wargowej oraz opryszczki narządów płciowych oraz ospy wietrznej i półpaśca.
Penciclovir i jego prolek Famciclovir.
Widarabina – analog adenozyny, skuteczny w leczeniu chorób wirusowych wywołanych przez wirusy Herpes i ospy, aktywny wobec wirusów wścieklizny i pryszczycy.
Wyszukiwarka