LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

Alergia

• U podłoża alergii leży nieprawidłowa reakcja układu odpornościowego na czynniki środowiskowe m.in. takie jak: substancje lotne (pyłki, kurz), czynniki chemiczne (farby, lakiery, leki), czynniki pokarmowe (cytrusy, orzechy, nabiał), drobnoustroje (roztocza, grzyby), pasożyty, jaja owadów, czy rośliny.

• Najbardziej pylące rośliny to leszczyna, olcha, brzoza, topola, babka zwyczajna, pokrzywa, mniszek. Wg WHO alergie plasuje się na 3 miejscu na liście najczęściej występujących chorób przewlekłych.

• Kontakt organizmu z substancją alergiczną może wywołać specyficzną reakcje. Nasilona odpowiedź organizmu na antygen daje charakterystyczne objawy kliniczne

• W większości chorób alergicznych przebieg reakcji ma charakter natychmiastowy, w wyniku czego dochodzi do uwolnienia tzw. mediatorów zapalnych.

• Wczesna faza odpowiedzi – w przypadku alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa: kichanie, wodnista wydzielina.

• Faza późna – głównym jej objawem jest obrzęk i powstanie zwężenia w górnych i dolnych drogach oddechowych

Rodzaje alergii:

1. Nieżyt pyłkowy (katar sienny, gorączka sienna) polegający na alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa. Czynnikami alergizującymi są najczęściej pyłki roślin wiatropylnych (drzew, krzewów, traw), zarodniki pleśni i grzybów i inne alergeny (kurz, sierść zwierząt). Szczególne nasilenie występuje wiosną i jesienią.

2. Astma oskrzelowa (dychawica oskrzelowa) – choroba, objawia się napadami duszności.

3. Alergia polekowa - alergia na leki, u jej podłoża leży reakcja antygen-przeciwciało, która wykształca się w związku z przyjmowaniem leku. Alergia jako przyczyna reakcji polekowej występuje rzadko ale może być groźna. Objawia się ogólnoustrojowo, np. wstrząsem anafilaktycznym, alergicznym zapaleniem narządów, np. mięśni.

4. Wstrząs anafilaktyczny – gwałtowny i najgroźniejszy objaw kliniczny alergii o charakterze ogólnoustrojowym; jest to reakcja natychmiastowa i zależna od przeciwciał IgE

Czynnikiem odpowiedzialnym za większość reakcji jest histamina:

• Amina biogenna, pochodna imidazolu, powstaje z aminokwasu histydyny w wyniku jej dekarboksylacji.

• Znajduje się głównie w mastocytach i zasadochłonnych krwinkach białych (bazofilach) oraz w neuronach OUN, w kom. naskórka, w kom. błony śluzowej żołądka

• Na ogół w surowicy jest jej niewielka ilość, w reakcji anafilaktycznej jej stężenie gwałtownie wzrasta

• Dwie drogi biotransformacji u człowieka:

1. Metylacja pierścienia imidazolowego za pomocą imidazolo-N-metylotransferazy do N-metylohistaminy a następnie utlenienie przez monoaminooksydazę do kwasu N-metyloimidazolooctowego

2. Deaminacja oksydacyjna za pomocą oksydazy di aminowej do kwasu imidazolooctowego.

• Działanie farmakologiczne:

1. Na skórę:
   bardzo silnie działa na układ naczyniowo-ruchowy czyli: rozszerza małe tętniczki, małe żyły, małe naczynia włosowate w związku z czym powstają zaczerwienienia i spadek ciśnienia tętniczego, natomiast zwiększona przepuszczalność naczyń jest bezpośrednią przyczyną obrzęku
   charakterystycznie objawy po śródskórnym podaniu histaminy lub po ukąszeniu owada:
   - najpierw czerwona plama na skutek rozszerzenia małych naczyń
   - później blady obrzęk otoczony czerwoną obwódką rozszerzonych naczyń (wzrost przepuszczalności naczyń, powstaje bąbel histaminowy)
   drażni czuciowe zakończenia nerwowe wywołując swędzenie i ból

2. Na serce działa batmotropowo dodatnio, zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe, jeśli znacznie obniży p tętn. krwi następuje przyspieszenie akcji serca

3. Nasila uwalnianie amin katecholowych

4. Silnie kurczy mięśnie gładkie oskrzeli i jelit

5. Kurczy macicę (pod koniec ciąży wzrasta stężenie histaminy)

6. Jest ważnym czynnikiem zwiększającym wydzielanie soku żołądkowego (leki stosowane w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy)

7. Bierze udział w mechanizmie regeneracyjnym uszkodzonych tkanek oraz mechanizmach tworzenia się komórek w tkankach szybko odnawiających się (np. w naskórku) czyli regeneracja i wymiana naskórka

Mechanizm działania:

Działanie te wywołane są pobudzeniem dwóch rodzajów receptorów:

1. H1 – skurcz mięśni gładkich oskrzeli i jelit, aktywacja cyklazy guanylowej i wzrost ilości cGMP

2. H2 – wzrost wydzielania soku żołądkowego, aktywacja cyklazy adenylowej i zwiększenie ilości cAMP

W reakcji alergicznej wzrost stężenia histaminy powoduje:

• Wzrost temperatury ciała (zwłaszcza w rejonie objętym reakcją alergiczną)

• Spadek p tętn. krwi

• Skurcz oskrzeli

• Skurcz przewodu pokarmowego

• Zaczerwienie, obrzęki, świąd skóry

Inne mediatory wydzielnicze to:

• Prostanoidy

• Kininy

• Serotonina

Wiele leków może uwalniać histaminę z miejsc magazynowania np.:

• Morfina

• Antybiotyki

• Środki cieniujące w radiologii

Leki p/histaminowe:

• Ich mechanizm działania polega na konkurencyjnym o odwracalnym łączeniu się z rec. H1 (hamują więc objawy związane z działaniem histaminy)

• Nie znoszą reakcji uogólnionych

• Mają największą skuteczność w odczynach alergicznych górnych dróg oddechowych (np. w katarze siennym) i ostrych pokrzywkach

• W innych reakcjach alergicznych są łączone z glikokortykosteroidami, adrenomimetykami

• W astmie są nieskuteczne

• Leki przeciwhistaminowe dzielimy na 2 generacje, co determinuje częstość stosowania i wiele ich działań

• Stosowane są w leczeniu: pokrzywki, kataru siennego, alergicznego zapalenia spojówek

Dwie generacje leków p/histaminowych:

LEKI I GENERACJI:

• O różnej budowie chemicznej, mają też inne dodatkowe zastosowania.

• Oprócz blokowania H1 blokują też rec. cholinergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne, adrenergiczne (dział. niepożądane)

• Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

• Działają po około 15-30 minutach od podania, szczyt po 1h

• Wszystkie ulegają biotransformacji w wątrobie, dobrze przechodzą do OUN, nie kumulują się

• Okres półtrwania około 3h (tylko klemastyna ma 10h)

• Duże znaczenie ma utrzymanie stałego stężenia leku

• Zastosowanie: 2 cechy, które przeważają nad II generacją:

• ze względu na możliwość podania pozajelitowego – stany alergiczne gwałotownie przebiegające, w innych przypadkach podajemy II generacje

• przy dużym świądzie (lepiej znoszą świąd), gdy stres nasila objawy (często stres nasila świąd)

• Działania niepożądane (ograniczają stosowanie):

• Krótki okres półtrwania = częste podawanie

• Działanie hamujące na OUN: senność, otępienie, zaburzenia koordynacji ruchów (duża zmienność osobnicza 20-60%), zakaz prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsłui maszyn

• Objawy cholinolityczne: suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, trudność w oddawaniu moczu

• Działanie na serce: zaburzenia rytmu serca

• Skórne objawy niepożądane

• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

• Zawroty głowy

• Szumy w uszach

• Uszkodzenie szpiku (niektóre)

• Interakcje: leki działające depresyjnie na OUN, anksjolityki, leki nasenne, alkohol

• Ostre zatrucia (najczęściej u dzieci i próby samobójstwa)

• Pobudzenie ruchowe, ataksje, omamy, drgawki

• Gorączka, zaczerwienie twarzy, rozszerzenie źrenic

• Później: śpiączka, niewydolność oddechowa i krążenia

• Leczenie zatruć jest objawowe: diazepam, leki na krążenie, kontrolowanie oddechu

• Przeciwwskazania:

• jaskra

• przerost prostaty

• nadwrażliwość na leki

• uszkodzenia szpiku

ANTAZOLINA

• Specyficzna!!! Bo dodatkowe działanie antyarytmiczne

• Duża toksyczność: daje objawy uczuleniowe z małopłytkowością i granulocytopenią

• Podawana doustne, domięśniowe, dożylne

DIFENHYDRAMINA!!! (Aviomarin, Betadrin) oraz jej pochodna DIMENHYDRINAT

• Silne działanie na OUN i cholinolityczne

• Stosowany zapobiegawczo w kinetozach (hamowanie objawów związanych z podrażnieniem błędnika) i w nagłych odczynach z dużym świądem

• Także w kroplach do oczu, i nosa (miejscowe działanie przeciwalergiczne)

• Podawana doustnie, domięśniowo, dożylnie (w alergiach)

• w składzie APAP noc – ułatwia zasypianie

KLEMASTYNA!!!!!!

• Ma dłuższy okres półtrwania (10h) -> podawanie co 12h -> mniej działań niepożądanych

• Dobre działanie p/histaminowe

• Najczęściej stosowany lek I generacji w nagłych odczynach alergicznych

• Podawana doustnie, domięśniowo, dożylnie

• Stosowana też u małych dzieci już powyżej 1 roku życia

• Gdy leki z I gen. Sobie nie poradzą, to wtedy stosuje się klemastynę

DIMETINDEN (fenistil)

• podobno silnie przeciwświądowy, stosowany doustnie i miejscowo na skórę

• żel przeciwświądowy, krople

KETOTIFEN

• Zapobiega napadom astmy

• Daje objawy senności i wzrostu apetytu

• Działa na receptory H1, typowy lek I generacji

• Stabilizuje komórki tuczne (jak kromony)!!! – zapobiega uwalnianiu mediatorów dlatego stosowany jest w astmie

• Może być stosowany u dzieci

• Podawany co 12h

PROMETAZYNA !!!!!! (Diphergan)

• Pochodna fenotiazyny (neuroleptyk, mamy pamiętać, że mamy jej nie lubić ) stąd działanie uspokajające i p/wymiotne

• Stosowana w ostrych odczynach alergicznych z dużym świądem jako lek wspomagający w reakcji anafilaktycznej, w kinetozach, w premedykacji chirurgicznej (jako uspokajający, p/wymiotny, znoszący odruchy kaszlowe)

• Działania niepożądane – jak inne leki z tej generacji, ale częściej daje spadki ciśnienia krwi, a u osób w podeszłym wieku przy dłuższym podawaniu może dawać objawy pozapiramidowe i (rzadko) uszkodzenia wątroby

• Podawana doustnie i domięśniowo

• Zabroniony dla dzieci do 2 r. ż. (gdy jedynym wskazaniem jest działanie p-kaszlowe); często „łączony” z tzw. śmiercią łóżeczkową

CYPROHEPTADYNA (Peritol)

• silnie działa na receptory serotoninergiczne co daje dużo działań niepożądanych

• stosowany w chorobach alergicznych z dużym świądem

• dużo działań niepożądanych więc podaje się tylko, gdy inne są nieskuteczne:

  • znaczny wzrost apetytu i szybki przyrost masy ciala (dlatego praktycznie nie stosowany w leczeniu chorób alergicznych tylko w braku apetytu [nie u dzieci ze względu na senność])

  • objawy senności OGROMNE (czyli dziecko dobrze wykarmione ale nieprzytomne )

  • działanie cholinolityczne OGROMNE (dlatego ostrożnie u osób starszych, może nasilać już istniejące objawy)

  • może uszkadzać szpik i wątrobę

• podawana doustnie

HYDROKSYZYNA

• właściwie lek anksjolityczny o działaniu cholinolitycznymi i na receptor H1

• stosowany w dużym świądzie

• działania niepożądane:

  • duża senność!!!

  • objawy cholinolityczne (suchość w jamie ustnej, zaparcia, zatrzymanie moczu)

  • zaburzenia krzepnięcia krwi

  • działanie kardiotoksyczne

  • objawy alergiczne

LEKI II GENERACJI:

• Są selektywne wobec rec. H1 ( w stężeniach terapeutycznych blokują tylko rec. H1)

• Nie przechodzą wcale albo bardzo słabo przechodzą przez barierę krew-mózg = mają mniej działań niepożądanych niż leki I generacji

• Częściej więc są stosowane w przewlekłym leczeniu chorób alergicznych dróg oddechowych i spojówek

• Dodatkowo cetyryzyna i loratydyna blokują komórki alergicznego zapalenia

• Skuteczność jest podobna, ale występują różnice osobnicze i dobiera się je indywidualnie czyli na jedenego dany lek działa a na drugiego nie

• Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• Są metabolizowane w wątrobie z wytworzeniem czynnych metabolitów (wyjątek cetyryzyna)

• Nie są podawane pozajelitowo, ich działanie po podaniu doustnym występuje później niż po I generacji, najszybciej działa cetyrtzyna

• Należy odstawić je na co najmniej 7 dni przed testami skórnymi, ponieważ hamują odpowiedź

• Działania niepożądane:

• Mniej działań na OUN, ale duże różnice osobnicze i może wystąpić senność

• Brak działania cholino litycznego – można podawać w jaskrze i przeroście prostaty

• Działanie kardiodepresyjne: terfenadyna>astenizol>ebastyna>loratydyna (pozostałe nie wykazują tego działania), związane jest to z działaniem na kanały potasowe, wydłużają odcinek QT w EKG i mogą dać zaburzenia rytmu serca (raczej nie same, tylko w połączeniu z lekami moczopędnymi)

• Interakcje:

  • Dotyczą głównie leków metabolizowanych też przez izoenzym 3A(4) cytochromu P450

  • Leki p/grzybicze (zwłaszcza ketokonazol i itrakonazol), także antybiotyki (erytromycyna), w wyniku tej reakcji rośnie kardiotoksyczność (głównie astemizolu i terfenadyny)

  • Leki indukujące cytochrom P450 (rifampicyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, GKS) nasilają metabolizm leków przeciwhistaminowych, ale tylko teoretyczne (brak odzwierciedlenia klinicznego)

  • nie stosuje się z lekami moczopędnymi obniżającymi stężenie potasu, hamującymi metabolizm (arytmia)

• Przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na te leki

CETYRYZYNA !!!

• Najszybsze działanie z leków II generacji

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• Słabo przechodzi do OUN

• Jedyny lek II generacji, którego główna droga eliminacji to nerki (70% wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem)

• U dzieci okres półtrwania leku jest krótszy i podaje się go co 12h dwa razy na dobę

• U osób w podeszłym wieku może ulec wydłużeniu (praca nerek)

• U dorosłych podaje się raz na dobę (na noc aby uniknąć senności)

• w nagłych odczynach „na żądanie”

• działania niepożądane:

  • suchość w ustach

  • senność lub pobudzenie

  • uczucie zmęczenia

LORATYDYNA !!!

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• Metabolizowana w wątrobie – ma czynny metabolit, który przedłuża jej działanie

• Kinetyka u dzieci taka sama jak u dorosłych

• Należy zachować ostrożność u chorych przyjmujących równolegle leki hamujące wątrobowy metabolizm loratydyny, a także w przypadku stosowania jej z lekami moczopędnymi oraz z lekami zmniejszającymi stężenie jonów potasu we krwi ponieważ może z nimi wywoływać kardiotoksyczność (bardzo rzadko ale mimo wszystko należy uważać)

• W większości przypadków mniej usypiająca od cetyryzyny

• Działania niepożądane (występują bardzo rzadko):

• tachykardia, kołatanie serca

• omdlenia (sporadycznie)

• utrata włosów

• wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadko)

• zaburzenia czynności wątroby

• nadkomorowe zaburzenia rytmu serca

FEKSOFENADYNA (Telfast)

• Nowy

• Metabolit terfenadyny (która jest kardiotoksyczna natomiast Feksofenandyna nie ma takiego działania)

• Działa około 12h

• Słabo przechodzi do OUN

• Działania niepożądane:

  • bóle i zawroty głowy, senność , nudności

  • rzadziej uczucie zmęczenia, biegunka, bezsenność, nerwowość, zaburzenia snu, koszmary senne, tachykardia, kołatanie serca

• Stosowana w przewlekłym nieżycie nosa, zapaleniu spojówek, alergiach skórnych

LEWOCETYRYZYNA

DESLORATYDYNA

Metabolity, na niektóre osoby działają silniej niż dany lek

ASTEMIZOL ( 1 lek z II generacji, który pojawił się na rynku)

• Działanie rozwija się powoli, ale utrzymuje się długo po odstawieniu

• W większości krajów wycofany

TERFENADYNA – najbardziej kardiotoksyczny, nie ma na rynku

EBASTYNA – podawany doustnie, rzadko stosowany

AKRYWASTYNA – lek o krótkim działaniu, również rzadko stosowany

LEWOKABASTYNA

• Podawana miejscowo do nosa, worka spojówkowego

• Długo działa

• Może powodować miejscowe podrażnienia błon śluzowych

• stosowana w leczeniu kataru siennego i zapalenia spojówek

• Nie można stosować u osób noszących szkła kontaktowe

AZELASTYNA

• Podawana miejscowo do nosa (w postaci areozolu), worka spojówkowego

• Może przechodzić do OUN (w niewielkim stopniu przy podaniu donosowym)

*znać różnice pomiędzy I a II generacją