Granulaty
Granulowanie – przeprowadzenie sproszkowanej lub płynnej substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych ziaren – agregatów. Otrzymany granulat może być gotową postacią leku, być produktem pośrednim do wyrobu tabletek.
Wielkość ziaren granulatów, jako postaci leku = 1,6 – 3,2 mm
Wielkość ziaren tabletkowania = 0,5 – 1,6 mm
Granulaty (granulata, granules) – stała postać leku przeznaczona do stosowania doustnego lub zewnętrznego. Maja kształt nieregularnych ziarenek. W procesie sferonizacji otrzymywane są granulaty o kulistym kształcie ziaren – granulki.
Granulaty doustne - mogą być połykane, rozgryzane i żute, rozpraszane lub rozpuszczane przed daniem w wodzie lub innym płynie
Granulaty zewnętrzne - służą do przygotowywania roztworu lub zawiesiny
Występują jako preparaty 1 – dawkowe (dawka zamknięta w indywidualnym pojemniku – kapsułka) lub wielodawkowe (dawka odmierzana za pomocą odpowiedniej miarki lub przyrządu)
Opis - praktyka:
Praktyczniejsza forma leków od proszków:
eliminują rozpylanie, przyleganie do błon śluzowych jamy ustnej i gardła, co często powoduje zakrztuszanie się
przyjmowanie doustne zgranulowanych sproszkowanych części roślin (granulaty ziołowe – granulata herbacea) może być skuteczniejszym sposobem leczenia – przy ekstrakcji w ↑T (odwary, zaparzenia) dochodzi do znacznych strat związków czynnych
ułatwiają przesypywanie, pobieranie z naczyń, dozowanie, także substancji płynnych, które z + odp.substancji pomocniczych tworzą sypkie agregaty (olej silikonowy)
można je powlekać (granulaty powlekane – granulata obducta) – zabezpieczenie substancji leczniczej przez czynnikami zewnętrznymi, zlokalizowania działania w jelicie (granulat dojelitowy – granulata enterosolubilae), spowolnienia uwalniania i w celu uzyskania estetycznego wyglądu
Niezbyt precyzyjne dawkowanie – obecne substancje lecznicze lub surowce słabo działające
Granulaty musujące (granulata effervescens) – środek leczniczy + kwas organiczny (cytrynowy etc.) i NaHCO3 (wodorowęglan sodu). Po + H2O składniki reagują ze sobą i ↑CO2
Granulowanie proszków:
operacja technologiczna poprzedzająca proces tabletkowania Ma na celu zapewnienie równomiernego zsypu do matrycy i jej dokładne wypełnienie
postać ta ułatwia również związanie mady tabletkowej podczas prasowania
poddajemy temu proszki, z których nie można otrzymać tabletek przez bezpośrednie tabletkowanie
Substancje pomocnicze stosowane w procesie granulowania:
Mają wpływ na cechy fizyczne postaci leku, szybkość uwalniania substancji leczniczej i jej wchłaniania w organizmie chorego. Dlatego zastąpienie 1 substancji inną wymaga ponownego przeprowadzenia badań fizykochem. i biofarmaceut.
Substancje wiążące (zwilżające, lepiszcza):
Łączą cząstki proszku w większe agregaty
Czynnik zlepiający – nasycone r-ry powstałe na pow.cząstek proszku
Stosowane rozpuszczalniki, w których trudno rozpuszczają się odp.składniki granulowanego proszku (H2O, alkohol izopropylowy, EtOH i jego mieszaninę z H2O, aceton, chlorek metylenu)
Substancje zwilżające o charakterze hydrofilowym: żelatyna, kleik ze skrobi ziemniaczanej, ryżowej, kukurydzianej, guma arabska, r-ry sacharozy, glukozy i sorbitolu o różnym c, syrop ziemniaczany, pochodne celulozy: MC, karmeloza sodowa, HEC, alginian sodu, polialkohol winylowy, poliwidon
Substancje zwilżające o charakterze lipofilowym: etyloceluloza, zeina, szelak
W metodzie suchej granulacji (tak jak w tabletkowaniu bezpośrednim) pomija się granulację i wykorzystuje substancje trwale wiążące proszki podczas ich prasowania: celuloza i jej pochodne oraz cukry
Substancje rozsadzające:
Powodują jak najszybszy rozpad granulatu lub tabletek
↑ swoją objętość wskutek pęcznienia w środowisku wodnym
Skrobia, skrobia ziemniaczana (największa zdolność pęcznienia), kukurydziana (najmniejsza z.p.) – działanie dodatkowo poślizgowe
Pochodne celulozy: celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, MC
Pektyny, kwas alginowy, alginian sodu, poliwinylopirolidon poprzecznie sieciowany
W procesie tabletkowania substancje rozsadzające + się częściowo przed granulacją, a częściowo do gotowego granulatu (efektywniejsze działanie rozsadzające wykazują + do granulatu)
Zbyt wielka ilość ↓ wskaźników wytrzymałościowych postaci leku
W tabletkach i granulatach musujących czynnik rozsadzający to CO2, powstający w wyniku reakcji kwasu organicznego z NaHCO3
S.hydrofilizujące:
↑ zwilżalność hydrofobowych substancji leczniczych
Często ↓ działanie lepiszczy
Adsorbują na swej pow.powietrze, które po stabletkowaniu granulatu rozpręża się i powoduje denkowanie (rozwarstwianie tabletek)
↓ U pow. ułatwiają przenikanie H2O przez kapilary przyspieszenie rozpadu granulatu i tabletki
Alkohol cetylowy, monostearynian glicerylu, laurylosiarczan i cetylosiarczan sodu, polisorbaty 20 i 80, Aerosol OT (dioktylosulfonobursztynian Na), monoestry sacharozy
Mogą niekorzystnie wpływać na cechy fizyczne granulatu/tabletek poprzez ↓ ich wytrzymałości
W zależności od + ilości przyspieszają lub zwalniają uwalnianie substancji leczniczej
Najczęściej + do r-ru lepiszcza
Nanoszone też w łątwolotnym rozpuszczalniku na uformowany już granulat
S.utrzymujące wilgoć:
Zabezpieczają granulat przed nadmiernym wysychaniem m.in. granulatów zwierających substancje lecznicze o charakterze lipofilowym
Pewna zawartość wilgoci (ściśle określona dla danego granulatu) jest niezbędna do otrzymania tabletek o właściwych parametrach
Glicerol, glikol propylenowy, mleczan Na, skrobia i sorbitol
S.zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi:
Zastosowanie przy sporządzaniu tabletek do ssania
Rozpuszczalne związki, np. sacharoza, karmeloza Na, karboksymetylodekstran, które rozpuszczając się tworzy na pow.granulatu r-ór nasycony, utrudniając dyfuzję H2O w głąb tabletki
Duża lepkość r-rów tych substancji jest czynnikiem hamującym proces dyfuzji
Pokrycie granulatu substancjami lipofilowymi (parafina, olej kakaowy, uwodornione tłuszcze) spowolnienie rozpadu
Granulat spryskuje się r-rem tych substancji w łatwo lotnym rozpuszczalniku
S.wypełniające:
Uzupełniają masę granulatu/tabletek stosowanych w b.małych dawkach
Mogą mieć też inne, wyżej wymienione funkcje
Cukry: sacharoza (tabletki do ssania), glukoza, laktoza, mannitol (tabletki dopochwowe), skrobia, NaCl (solubletki)
W składzie rdzenie peletek to celuloza mikrokrystaliczna, cechująca się pewna elastycznością odp.do uformowania kulistych rdzeni. Mniej wrażliwa na zmiany wilgotności, ponieważ wiąże H2O w przestrzeni międzycząsteczkowej
Granulat ze substancjami lotnymi/płynnymi – rola adsorbentów s.wypełniających (glinka biała, betonit, krzemionka koloidalna)
Metody granulowania:
Granulowanie na mokro - klasyczna:
4 etapy:
Zwilżanie i ugniatanie
Formowanie granulatu
Suszenie
Ujednolicenie ziaren
Zwilżanie i ugniatanie – dokładne wymieszane, sproszkowane składniki masy zwilżamy odp.rozpuszczalnikiem lub r-rem lepiszcza (moździerz, zgniatarki) plastyczna masa
Formowanie granulatu – formowanie przez przecieranie (sito, granulator oscylacyjny), przesiewanie (sito wibracyjne granulat kolisty o dużej homogenności. Mało wydajna metoda) lub przeciskanie – wytłaczanie (granulator tarczowy – im wilgotniejsza masa, tym długość granulatu jest większa)
Suszenie – suszenie w T pokojowej lub podwyższonej. Suszarki: próżniowe, z wymuszonym obiegiem powietrza, promiennikowe, dielektryczne oraz fluidyzacyjne. Czas trwania suszenia powinien być jak najkrótszy, a T niezbyt wysoka (40 – 60 C) ze względu na trwałość substancji leczniczych i pomocniczych. Część granulatu ulega zlepianiu w większe agregaty, a część sproszkowaniu
Ujednolicenie – przetarcie granulatu lub przesianie go przed odp.sita odsianie pyłu
Granulacja fluidyzacyjna:
3 procesy: mieszanie, aglomeracja, suszenie
Unoszona w prądzie ogrzanego powietrza sproszkowana s.lecznicza z ewentualnym + s.pomocniczych, jest zwilżana r-rem lepiszcza. R-ór rozpylany jest za pomocą dyszy p lub powietrznej. Unoszone i zwilżone cząstki proszku podczas zderzeń zlepiają się w większe aglomeraty o jednocześnie są suszone
Granulacja za pomocą rozpryskiwania – rzadko stosowana:
2 sposoby:
I – rozpuszczone/zawieszone proszki w odp.rozpuszczalniku/cieczy rozpyla się metodą wirnikową albo dyszową i suszy
II – rozpylenie zawiesiny s.leczniczej w stopionym podłożu (tłuszcze, woski, wyższe alkohole, związki wielkocząsteczkowe, mannitol i jego mieszaniny eutektyczne z sacharozą oraz laktozą). Rozpylone kropelki stopu są zestalane w prądzie lub innego gazu o T pokojowej
Otrzymany granulat w formie kulistych cząstek o stosunkowo dużym rozdrobnieniu (100 – 200 µm)
Granulacja przez aglomerację w granulatach szybkoobrotowych:
S.lecznicza i pomocnicze zwilżone r-rem lepiszcza, tworzą pod wpływem 2 szybkoobrotowych mieszadeł aglomeraty zbliżone kształtem do kulistych garnulek
Sporządzanie granulatów w postaci mikrokulek – peletyzacja:
Granulaty w postaci mikrogranulek (peletki, globuli sacchari – ziarenka) stosowane są w lekach o przedłużonym działaniu oraz w homeopatii (granulki – ziarenka homeopatyczne wykonane są z sacharozy i są nośnikami leków o różnej potencji)
Peletki = 0,5 – 2,0 mm, 10 – 90% s.leczniczych
Peletyzacja na drodze powlekania rdzeni:
Rdzenie – bez s.leczniczej (kryształy sacharozy, laktozy powleka się r0rem kub zawiesiną s.leczniczej)
S.leczniczą można też nanosić na rdzenie w formie proszku, zwilżając je jednocześnie r-rem s.wiążącej (powlekanie fluidyzacyjne, granulatory z szybkoobrotowym mieszadłem)
Peletki można + powlekać s,błonotwórczymi spowalniającymi uwalnianie na zasadzie dyfuzji luz rozpuszczania otoczki w różnych odcinkach p.pokarmowego
Peletyzacja poprzez granulację na mokro:
S.leczniczą miesza się z s.pomocniczą (np.1:2) granuluje za pomocą H2O lub rozp.organ. w granulatorach z szybkoobrotowym mieszadłem peletki mogą powoli uwalniać substancję leczniczą, ze względu na obecność s.wypełniających lub poprzez powlekanie – przedłużone działanie
P.na drodze stapiania:
W szybkoobrotowym granulatorze miesza się s.leczniczą z pomocniczą + stopioną s.opóźniającą uwalnianie formowanie kulistego granulatu
Zawartość s.leczniczej = 10 – 80 % - w zależności od zakładanej szybkości uwalniania
P.przez przecieranie i sferonizację:
Mieszanina proszków zwilża się r-rem lepiszcza przecieranie masy przed sito o odp.rozmiarach lub zastosowanie metody ekstruzji
Ekstruzja (przecieranie)– proces przebiegający w urządzeniu, w którym masa granulacyjna jest tłoczona przez otwory pozwalające na uzyskanie nitek o d = 0,5 – 1,2 mm
Sferonizacja – proces mający na celu nadanie cząstkom kulistego kształtu
Zawartość wilgoci w granulacie - decyduje o wielkości i jakości peletek
Granulowanie na sucho:
Brak zwilżania proszków
Granulacja – sprasowanie s.leczniczej pod dużym p mielenie/kruszenie ujednolicanie poprzez sita
Duzy nacisk - ↓ odległości między cząsteczkami na tyle (↓ niż 10-10 m) , aby siły wzajemnego przyciągania (van der Waalsa0 mogły utworzyć wystarczająco silne wiązania
+ s.wiążących w formie stałej ↑ efektywności procesu
Prasowanie
Metody kontroli granulatów:
Oznaczanie czasu rozpadu:
Granulat niepowlekany – w 100 ml z 50ml H2O o T = 37 C -+ 2C + 1,0 g granulatu i porusza się kolba ruchem obrotowym co 30 sec. Czas rozpadu lub rozpuszczenia max.10 min
Granulat powlekany o niemodyfikowanej szybkości uwalniania (bez g.dojelitowego) – tak jak wyżej stosując HCl (0,1 mol/l). Czas rozpadu mac 15 min.
Granulat musujący – zlewka z 200ml H2O o T=15-25C + 1 dawka granulatu. Czas rozpdu z wydzieleniem gazu max. 5 min
Badanie uwalniania s.leczniczej z granulatu:
Granulaty dojelitowe i o modyfikowanej szybkości uwalniania – stosujemy aparat łopatkowy.
Nie jest wymagane badanie czasu rozpadu
Oznaczanie stopnia ziarnistości granulatu i zawartości frakcji miałko sproszkowanej:
Wielkość ziaren i ich jednolitość ma duży wpływ na dokładność dozowania granulatu jako postaci leku, a także na równomierne wypełnienie matrycy przy tabletkowaniu zgranulowanej masy tabletkowej
Od wielkości ziaren zależy: wytrzymałość mechaniczna, czas rozpadu, jakość powierzchni tabletki
dla granulatów niepowlekanych. Używa się zestawu sit
50,0 g granulatu przenieść przez zestaw min. 3 sit o różnej wielkości oczek (dolne 0,16 mm) pozostałe na sitach poszczególne frakcje granulatu waży się i oblicza ich % udział
Przez sito 0,16 mm powinno przesiać się max. 5% masy
Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej:
Granulat musi mieć odp.wytrzymałość mechaniczną, co ma wpływ na sam proces tabletkowania i na właściwości fizyczne tabletki
Miarą wytrzymałości mechanicznej granulatu jest jego ścieralność
Ścieralność określa wzór
S - % pozostałość granulatu na każdym sicie (przed badaniem ścieralności) pomnożona przez współczynnik sitowy i zsumowane otrzymane wyniki
s – oblicza się analogicznie jak S, biorąc pod uwagę wyniki analizy sitowej po przetaczaniu we friabilatorze
Współczynnik sitowy – iloraz średniej arytmetycznej wielkości oczek 2 sąsiednich sit przez wielkość oczek największego sita w używanym zestawie
Sklasyfikowany pod względem wielkości ziaren granulat przenosimy do friabilatora i przetacza, wykonując 250 obrotów
Oznaczanie zawartości wilgoci:
Zawartość wilgoci w granulacie wpływa na trwałośc s.leczniczej, przebieg procesu tabletkowania i jakośc tabletek
Tabletki tłoczone ze zbyt mało wilgotnego granulatu mają tendencję do wieczkowania, a o zbyt dużej wilgotności przyklejają się do stempli i matrycy
Metody fizyczne – oznaczanie H2O za pomocą suszenia, destylacji azeotropowej, adsorpcji lub pomiarze przewodnictwa elektr.i stałej dielektr.
Metody chemiczne – reakcje hydrolizy ze związkami reaktywnymi (Na, CaC), metoda miareczkowania z odczynnikiem Fischera
Najczęściej wybierana jest metoda suszarkowa lub miareczkowa
Metoda suszarkowa – proces suszenia do stałej masy można przyspieszyć w aparacie ze stałym przepływem gorącego powietrza. Warunek jej stosowania – brak zmian fizycznych i chemicznych granulatu w T = 80 – 105 C
Metoda miareczkowa oznaczania H2O odczynnikiem Fischera opiera się na stechiometrycznej reakcji w wodą odczynnika, będącego r-rem SO2 i I w mieszaninie pirydyny i bezwodnego MetOH. Metoda b.dokładna. Nie można jej stosować do preparatów z .utleniającymi i red.
W granulatach o małej zawartości wilgoci (granulaty musujące) – reakcja chemiczna H2O z CaC
Oznaczanie masy nasypowej:
Masa (gęstość) nasypowa [g/ml] – stosunek masy granulatu do zajmowanej przez nią objętości w warunkach swobodnego (bez ubijania) nasypywania Uzyskana wartość ma znaczenia praktyczne dla określenia dawkowania leków granulowanych i przy ustalaniu warunków tabletkowania (d matrycy)
Oznacza się przez napełnienie cylindra o znanej pojemności swobodnie zsypującym się granulatem wyrównanie górnej pow. usunięcie nadmiaru granulatu zważenie
Oznaczanie porowatości:
Porowatość (P) – udział wolnych przestrzeni w granulacie
Pozorna gęstość granulatu – uwzględnia drobne kapilary i oznacza się ją za pomocą pikometru
Gęstość rzeczywista – oznacza się po wyeliminowaniu kapilar przez sprasowanie granulatu pod dużym naciskiem
Z granulatu o dużej porowatości otrzymuje się tabletki o małej wytrzymałości mechanicznej – ziarna granulatu podczas prasowania ulegają znacznej deformacji
Zbyt porowate granulaty zawierają dużo powietrza i proces tabletkowania należy prowadzić wolniej lub ze stopniowym naciskiem
Określanie czystości mikrobiologicznej.