HORMONY NADNERCZY

Mineralokortykosteroidy

- działają na kanaliki dalsze

- zatrzymanie Na, Cl, wody oraz wydalanie K, H

- deoksykortykosteron praktycznie nie przechodzi do krwi, używany jest tylko do syntezy aldosteronu

Aldosteron (elektrokortyna)

- naturalny hormon

- ma niewielki wpływ na gospodarkę cukrową (gromadzenie glikogenu w wątrobie ok. 3x mniejszy niż kortyzol)

- zwiększa siłę skurczu serca (β-blokery nie znoszą tego działania, a więc nie zależy od amin katecholowych)

- jego stężenie we krwi wynosi: 0,3μg/100ml

- praktycznie nie jest stosowany w lecznictwie

Dezoksykortykosteron (Dezoksykorton)

- zużywany do syntezy aldosteronu, nie przechodzi do krwi

- słabo wpływa na gospodarkę węglowodanową

- nie wchłania się z przewodu pokarmowego

- stosowany w postaci roztworów olejowych octanu podawanych domięśniowo

- działa słabiej (1/30) od aldosteronu na zwrotną resorpcję Na⁺ i wydalanie K⁺

- stosowany w postaci: lingwetek podjęzykowych (1-2mg)

do wszczepiania podskórnego (50-100mg)

do wstrzyknięć o działaniu przedłużonym (co 3-4 tygodnie)

dożylnej (glikozyd dezoksykortykosteronu)

Na rynku nie ma żadnego z nich.

Zamiast nich stosowany jest fludrokortyzon.

Fludrokortyzon (GKS)

- silnie wpływa na gospodarkę mineralną

- może być podawany doustnie

Wskazania do stosowania MKS:

• niewydolność kory nadnerczy (uraz, zakażenie, choroba Addisona) (5mg i.m. 2x/tydzień)

• stany odwodnienia (pooparzeniowe, ciężkie wymioty)

• zaburzenia elektrolitowe (jednorazowo 2-5mg)

• hipotensja ortostatyczna

• działanie przeciwzapalne

Działania niepożądane:

• nadmierne zatrzymanie sodu

• obrzęki

• nadciśnienie tętnicze

• zmniejszenie siły mięśniowej (bo ↓ resorpcji K⁺)

• obniżenie odcinka ST w EKG (bo ↓ resorpcji K⁺)

Glikokortykosteroidy

Hormony kory nadnerczy (naturalne):

Kortyzol = hydrokortyzon

Kortyzon – działa o 20% słabiej przeciwzapalnie od hydrokortyzonu

Kortykosteron

Syntetyczne GKS:

1) ∆-pochodne (dodatkowe wiązanie C₁=C₂)

• Kortyzon

Prednizon (Encorton)

- 4x silniej działa przeciwzapalnie (od hydrokortyzonu), ma mniejszy wpływ na gospodarkę mineralną

• Kortyzol

Prednizolon (Encortolon)

- 4x silniej działa przeciwzapalnie od hydrokortyzonu

Fludrokortyzon (Cortineff, 9-fluorohydrokortyzon)

- silne działanie na gospodarkę mineralną i przeciwzapalne

2) metylopochodne i fluoropochodne (↑ siła działania przeciwzapalnego)

• Prednizolon

Metyloprednizolon (CH₃ przy C₆)

- 5x silniej działa przeciwzapalnie od hydrokortyzonu

- 2x słabiej na gospodarkę mineralną (nieco silniej od prednizolonu)

Prednyliden (CH₃ przy C₆)

- nieco słabiej od prednizolonu

Triamcinolon (Polcortolon)

- 5x silniej działa przeciwzapalnie od hydrokortyzonu (F przy C₉)

- mały wpływ na gospodarkę mineralną (OH przy C₁₆)

Deksametazon

- 25x silniejsze działanie przeciwzapalne od hydrokortyzonu (F przy C₉, CH₃ przy C₁₆)

- bardzo mały wpływ na gospodarkę mineralną

• Deksametazon

Betametazon

- izomer deksametazonu (CH₃ przy 16β, a nie 16α)

- działa podobnie do deksametazonu

Beklometazon

- analog betametazonu (F przy C₉)

Parametazon

- izomer deksametazonu (F przy C₆)

- 10x silniej przeciwzapalnie od hydrokortyzonu

3) 2-fluoropochodne (F przy C₆ i C₉)

Silne działanie przeciwzapalne, stosowane tylko miejscowo np. Flucinar, Lorinden

Fluocinolon

Fluocinonid

Flumetazon w łuszczycach, oparzeniach, uczuleniach, wypryskach skóry

Klobetazol

Halometazon

Mometazon

Flutikazon

Flunizolid w inhalacjach w astmie i nieżycie nosa – powyżej 6 r.ż.

Budesonid

Medryzon - w okulistyce

Budowa chemiczna:

Układ cyklopentanoperhydrofenantenowy (przy węglu 3 ugrupowanie ketonowe, między węglem 4 i 5 jest wiązanie podwójne)

1. Podwójne wiązanie między 1 i 2 atomem węgla → silne działanie przeciwzapalne i wpływ na gospodarkę węglowodanowo-białkową, maleje wpływ na gospodarkę mineralną

2. Grupa metylowa w położeniu 6α → silne działanie przeciwzapaln, maleje wpływ na gospodarkę mineralną

3. Atom fluoru w położeniu 9α → silne działanie przeciwzapalne, wzrasta wpływ na gospodarkę mineralną

4. Obecność tlenu w położeniu C-11 → niezbędny warunek do działania przeciwzapalnego

5. Grupa metylowa przy węglu 16 → maleje wpływ na gospodarkę mineralną

Działanie:

• Anaboliczny wpływ na gospodarkę węglowodanową:

- ↑ glikogenu w wątrobie i mięśniach

- ↑ glukozy we krwi

- ↓zużycia glukozy

• Kataboliczny wpływ na gospodarkę białek:

- glikogeneza z białek

- katabolizm białek i puryn → wydzielanie z moczem azotu i kwasu moczowego

• Anaboliczny wpływ na gospodarkę lipidów:

- ↓ spalania tłuszczów

- odkładanie na karku, twarzy, biodrach (podobne do zespołu Cushinga)

• Wpływ na gospodarkę wodno-mineralną (jest to działanie niepożądane)

- zatrzymują Na⁺ i H₂O

- ↑ wydalanie K⁺

- ↑ wydalanie Ca²⁺

- ↑ wydalanie P

- upośledzają wchłanianie Ca²⁺ i P z przewodu pokarmowego

- odwapnienie kości

• Wpływ steroidów na elementy morfotyczne krwi:

- ↑ płytek

- ↑ neutrofili

- ↑ erytrocytów (ale nie tak bardzo)

- ↓ eozynofili

- ↓ limfocytów

• Inne:

- działanie przeciwzapalne

- hamują rozwój tkanki limfoidalnej i ilość krążących limfocytów ↓

- zmniejszenie reakcji nadwrażliwości (działanie przeciwuczuleniowe)

- zmniejsza skurcz oskrzeli wywołany histaminą

- zmniejsza ilość krążących eozynofilów

Nie działają przyczynowo lecz jedynie objawowo!

Stosowane doustnie, dożylnie, do jam ciała i miejscowo (krople do oczu, maści, aerozol)

Mechanizm działania GKS:

Hormony te aktywują geny

Hormon wnika do komórki i w cytoplazmie łączy się z receptorem → kompleks hormon-receptor wnika do jądra → wiąże się z wrażliwymi na sterydy częściami DNA (represja/indukcja) → pobudzenie/hamowanie syntezy białek

Leczniczo wykorzystywane działania GKS:

• przeciwzapalne (niezależnie od przyczyny, objawowe)

Hamują wszystkie fazy reakcji zapalnej (obrzęk, zaczerwienienie, ból, zmiany proliferacyjne), hamują fosfolipazę A2, syntezę prostaglandyn i leukotrienów, osłabiają czynność fibroblastów (↓ wydzielania kolagenu, kinin, mediatorów zapalenia, serotoniny, histaminy, bradykininy, cytokin, kolagenazy, elastazy), ↓ ilość komórek w reakcji zapalnej, eozynofili, ↓ ilość komórek migrujących do ognisk zakażenia, miejsc urazu, ↓ wydzielanie czynników prozapalnych (prostaglandyny, leukotrieny, PAF), pobudzają syntezę glikokortyny, ↓ przepuszczalność błon komórkowych, błon lizosomalnych i naczyń, upośledzają gojenie ran (bo zmniejszają produkcję kolagenu)

• immunosupresyjne

Powodują rozpad przeciwciał i ↓ ich wytwarzania

• przeciwuczuleniowe

Powodują ↓ wytwarzania i ↑ rozkładu histaminy, ↓ skurcz oskrzeli wywołany histaminą, znoszą reakcję naczyń włosowatych na histaminę

• przeciwkrwotoczne

Powodują ↑ liczby płytek krwi, ↓ przepuszczalności naczyń, ↑ krzepliwości krwi (↓ produkcji heparyny)

• przeciwnowotworowe

• przeciwwstrząsowe (niezależnie od przyczyny)

Powodują ↑ wytwarzania adrenaliny, ↓ rozkładu amin katecholowych, sprzyjają wzrostowi ciśnienia i ↓ odczynności naczyń na aminy katecholowe

Wskazania do stosowania GKS:

• Substytucyjne (przyczynowe) – ostre

- niewydolność kory nadnerczy (przełom nadnerczowy) (choroba Addisona, posocznica,

urazy, usunięcie nadnerczy, choroba Glińskiego-Simmondsa, zespół Waterhousea-Friedrichsena)

- w osłonie adrenektomii (usuwanie guzów kory, gruczolaka przysadki)

• Substytucyjne (przyczynowe) – przewlekłe

- niedoczynność pierwotna

- zaburzenia sterydogenezy (bloki enzymatyczne)

- niedoczynność wtórna

• Pozasubstytucyjne – ostre

- odczyn anafilaktyczny

- ciężkie odczyny uczuleniowe

- obrzęk płuc, krtani, mózgu

- wstrząs septyczny

- stan dychawiczy

- śpiączka hipoglikemiczna

- agranulocytoza

- przełom tarczycowy

- ciężkie powikłania w OUN

- ciężkie odczyny naczyniowe

- wstrząs oporny na inne leki

• Pozasubstytucyjne – przewlekłe

- choroby krwi i tkanki chłonnej

- niedokrwistość hemolityczna

- niedokrwistość aplastyczna

- neutropenia

- skaza krwotoczna małopłytkowa

- niektóre nowotwory (białaczki, ziarnica złośliwa, szpiczak, chłoniaki, rak sutka i prostaty)

- choroby uczuleniowe

- dychawica oskrzelowa

- po przeszczepach

- ciężkie odczyny polekowe

- choroba posurowicza

- ciężkie pokrzywki

- choroby autoimmunologiczne (toczeń)

- guzkowe zapalenie tętnic

- RZS

- twardzina

- sarkoidoza

- nieropne zapalenie tarczycy

- choroby układu oddechowego np. gruźlica prosówkowa

- włośnica, dur brzuszny

- mononukleoza, toksoplazmoza

- choroby oczu i nerek

- guzy mózgu

- wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

- stwardnienie rozsiane

- choroby OUN

- choroby skóry (pęcherzyca, łuszczyca)

- choroby układu kostno-stawowego

- WZW o ciężkim przebiegu (śpiączka wątrobowa)

- wrzodziejące zapalenie jelita grubego

- choroba Crohna

- zespół Dresslera

- niektóre zapalenia płuc (np. eozynofilowe, śródmiąższowe)

- choroby układu krążenia

- zapalenie serca (reumatyczne, wirusowe, gruźlicze)

Testy diagnostyczne:

Test z deksametazonem stosowany w celu kontroli regulacji zwrotnej w układzie przysadka-nadnercza (diagnostyka otyłości, zespołu nadnerczowo-płciowego)

Działania niepożądane i toksyczne:

• Ze strony OUN:

- pobudzenie, euforia, psychozy (ostrożne stosowanie u kobiet w okresie przekwitania)

• Ze strony przewodu pokarmowego:

- nadkwaśny nieżyt żołądka

- wrzody/perforacje/krwawienia

• Wygląd pacjenta:

- odkładanie tłuszczu na twarzy, karku, biodrach

- wzrost masy ciała

- obrzęki (zatrzymanie sodu i wody)

- ↑ ciśnienia

- osłabienie i zaniki mięśniowe

- rozstępy na tułowiu

- odwapnienie kości (osteoporoza, złamania)

- martwica aseptyczna kości

- złamania szyjki kości udowej, kręgów, żeber, mostka

• Inne działania niepożądane:

- u dzieci zahamowanie wzrostu

- trądzik po sterydowy

- hirsutyzm

- zaburzenia miesiączkowania

- zakrzepowe zapalenie żył

- uaktywnienie ognisk zakażenia (↓ odporności)

- ↑ ciśnienia śródgałkowego

- rozwój infekcji bakteryjnych i grzybiczych (immunosupresja)

- cukrzyca posterydowa insulinooporna (cukromocz w czasie głodu)

- zapalenie trzustki

- limfopenia

- eozynopenia

- hipokaliemia

- stosowane dospojówkowo mogą powodować jaskrę, owrzodzenia i perforacje rogówki

Stosowanie sterydów zewnętrznie na dużej powierzchni ciała może powodować objawy ogólne.

W toczniu metyloprednizolon podajemy w kroplówce. Gdy wystąpią działania niepożądane, odstawiamy.

Musi być osłona z antybiotyków i leków przeciwgrzybiczych.

Przeciwwskazania:

• wirusowe zapalenie spojówki/rogówki

• opryszczka

• trądzik

• zapalenia grzybicze

• odwapnienie kości

• ciąża

• cukrzyca

• psychozy

• padaczka

• zapalenie nerek z amonemią

• utajone ogniska zakażeń

• jaskra

• figówka

• gruźlica lekooporna

• trudno gojące się rany

• zakrzepice

Względne przeciwwskazania:

• nadciśnienie

• miastenia

• wiek starczy

Dawkowanie:

• w niedoczynności kory nadnerczy – sterydy naturalne w dawkach naśladujących dobowy rytm wydzielania (kortyzol, kortyzon, fludrokortyzon – terapia substytucyjna)

• w leczeniu objawowym – sterydy syntetyczne (np. prednizon, który dobrze się wchłania, nie daje zaników mięśni????, słabiej hamuje wydzielanie ACTH) (deksametazon może powodować zaniki kory nadnerczy, silnie hamuje wydzielanie ACTH)

• leki podajemy w godzinach porannych bo wtedy jest maksymalne wydzielanie GKS

(wieczorem jest najsilniejszy wpływ presyjny na przysadkę i podwzgórze)

• zaczynamy od dużych dawek (przez ok 2-3 tygodnie), początkowo dawki rozdzielone równomiernie na 3-4 podania w ciągu doby, a po 2 tygodniach dawka podtrzymująca (rano)

• w remisji dawka jednorazowa co drugi dzień, zmniejszanie dawek stopniowo. Co 2-3 dni zmniejszamy dawkę aż do podtrzymującej

• osłona antybiotykowa

• nie wolno nagle odstawiać z powodu: możliwości zaostrzenia choroby podstawowej, ujawnienia niewydolności nadnerczy lub przysadki, możliwości wystąpienia objawów rzekomego guza mózgu, lub wystąpienia rozszczepu podniebienia (w przypadku płodu)

Profilaktyka objawów ubocznych:

- kontrola ciśnienia, wydolności krążenia, obrzęków (ważenie)

- kontrola stężenia potasu, podawanie preparatów potasu

- kontrola poziomu glukozy we krwi (bo może być cukrzyca posterydowa)

- leki alkalizujące, H₂-blokery, inhibitory pompy protonowej

- kontrola gastroskopowa

- badanie na krew utajoną w kale

- kontrola okulistyczna (w celu wykluczenia jaskry)

- podawanie wapnia i witaminy D₃

- leki anaboliczne np. metanabol

- odpowiedni dieta bogatobiałkowa (produkty mleczne, jarzyny, owoce)

Stosowane preparaty:

Naturalne:

Kortyzon (octan) – 20% słabszy od hydrokortyzonu (p-zapalnie), podawany p.o. (25-100mg a nawet 300mg/dobę)

Hydrokortyzon (w leczeniu substytucyjnym) – 20mg jednorazowo p.o. (max 100mg/dobę)

a) hemibursztynian hydrokortyzonu – podawany i.v. lub i.m. ze wskazań nagłych

(wstrząs anafilaktyczny, ciężkie stany astmatyczne, ostra niewydolność nadnerczy, obrzęk płuc)

jednorazowo 100-150mg (co 4 godz. przez 2 doby w stanach nagłych) (max 1,5g/dobę)

b) octan hydrokortyzonu – stosowany dostawowo lub zewnętrznie jako maść

c) maślan hydrokortyzonu

d) Hydrocortisonum – tabletki

∆-pochodne:

Prednizon

- 10-25mg/dobę – dawka podtrzymująca

- 60mg/dobę (1mg/kg m.c.) – dawka uderzeniowa

- Potem co 2-3 dni odstawiamy jedną tabletkę (poczatkowo: 4-4- potem: 4-4-3,

4-4-2, 4-3-2, 4-2-2, 4-2-1, ... , aż do: 2-0-0 dawka podtrzymująca)

- Octan używany jest jako krople do oczu (0,5% zawiesina)

Prednizolon

- stosowany p.o., i.v. (sole sodowe bursztynianu/fosforanu – Fenicort 25mg) lub i.m.

- są też maści, kremy, krople

- trimetylooctan stosowany dostawowo

Metylopochodne i fluoropochodne:

Metyloprednizolon

– stosowany doustnie (Medrol w tabletkach 80mg/dobę), dostawowo, i.m. lub w maści (octan – Depo-Medrol),

i.v. (sole sodowe bursztynianu/fosforanu – Solu-Medrol)

Prednyliden

Triamcinolon

– stosowany doustnie (2-20mg), i.m. i dostawowo (dioctan – amp.), maść, aerozol, krople do oczu (acetonid)

lub o działaniu przedłużonym (4-8 tygodni). Podawany ze wskazań ogólnych (np. w astmie)

Deksametazon

– doustnie w tabletkach (0,5-3mg/dobę max 10mg), i w roztworze (sól sodowa fosforanu) do wstrzyknięć i.m i i.v.

(Dexaven stosowany jest w neurologii i w neurochirurgii, działa dobrze w obrzęku mózgu, w nowotworach i po

urazach czaszki a także w aerozolu (Dexapolcort?)

Stosowany jest też w testach diagnostycznych.

Betametazon = bemetazon

– stosowany ogólnie (np. w zapobieganiu zespołowi błon szklistych u płodu - Celestone) lub miejscowo

(dipropionian - 0,05% maść). Są też sole betametazonu o przedłużonym działaniu

(Diprophos = dipropionian + fosforan betametazonu – działa długotrwale przeciwzapalnie i przeciwuczuleniowo,

podawany co 7 dni lub kilka tygodni domięśniowo, dostawowo lub okołostawowo)

Beklometazon

– działa przeciwalergicznie, rozszerza oskrzela (aerozol wziewny 0,05mg lub 0,25mg dipropionianu

beklometazonu/dawkę – Beclomet?)

Parametazon

– stosowany doustnie lub domięśniowo (octan) 2-12mg/dobę

2-fluoropochodne:

Acetonid fluocinolonu – do stosowania zewnętrznego (maść lub żel 0,025% - Flucinar)

Trimetylooctan flumetazonu – do stosowania zewnętrznego (Lorinden?)

Pozostałe sterydy stosowane miejscowo w dermatologii:

1) o działaniu słabym

Hydrokortyzon

Prednizon

2) o umiarkowanie silnym działaniu

Maślan hydrokortyzonu – Laticort

Flumetazon – Lorinden

Triamcinolon

Deksametazon

3) o silnym działaniu

Betametazon

Fluocinolon – Flucinar

Mometazon – stosowany w postaci 0,1% maści lub kremów

4) o bardzo silnym działaniu

Klobetazol (propionian) – stosowany w postaci 0,05% maści lub kremów

Inne:

Halometazon - stosowany miejscowo (krem/maść)

Medryzon – stosowany miejscowo w okulistyce (1% maść)

Sterydy wziewne:

Dipropionian beklometazonu – Beclomet ?

Budesonid (Budesonid) – wziewny w dawce 0,32mg 2x dziennie, stosowany w astmie lub alergicznym nieżycie nosa,

występuje w postaci diastereoizomerów 22R i 22S

Futikazon (propionian) – pochodna fluorowa, w aerozolu (w astmie 500μg, w nieżycie nosa 100μg),

stosowany również miejscowo (maści, kremy – 0,005-0,05%)

Flunizolid – stosowany donosowo w astmie i nieżytach nosa (dawka: 0,25mg)

Równoważność dawek:

Hydrokortyzon 25 mg

Kortyzon 20 mg

Prednyliden 6 mg

Prednizon 5 mg

Prednizolon 5 mg

Metyloprednizolon 4 mg

Triamcinolon 4mg

Parametazon 2 mg

Deksametazon 0,75 mg

Betametazon 0,75 mg

Antagoniści kortykosteroidów:

Amfenon B

Metyrapon

Ketokonazol

Aminoglutetimid

Mitotan

Spironolakton (antagonista aldosteronu)

Adrenokortykosteroidy

Kora nadnerczy jest pod kontrolą ACTH uwalnianego przez przysadkę, którą kontroluje CRH z podwzgórza.