Proces glukoneogenezy
Glukoneogeneza jest procesem obejmującym wszystkie mechanizmy metaboliczne odpowiedzialne za przekształcenie związków niecukrowych, takich jak mleczan i pirogronian, intermediaty cyklu kwasu cytrynowego, szkielety węglowe wielu aminokwasów oraz glicerol w glukozę lub glikogen. Proces ten jest ogromnie ważny, ponieważ mózg i erytrocyty w normalnych warunkach jako źródło energii wykorzystują prawie wyłącznie glukozę. Zapas glikogenu w wątrobie jest wystarczający, aby zaopatrywać mózg w glukozę przez około pół dnia głodowania. Dlatego glukoneogeneza ma szczególnie ważne znaczenie w okresie głodu albo intensywnego wysiłku. Do wytwarzania glukozy w procesie glukoneogenezy podczas głodowania zostają wykorzystane przede wszystkim aminokwasy pochodzące z rozłożonych białek oraz glicerol otrzymany po rozłożeniu tłuszczów. Podczas wysiłku poziom glukozy we krwi, konieczny do funkcjonowania mózgu i mięśni szkieletowych jest podtrzymywany dzięki procesowi glukoneogenezy przebiegającej w wątrobie.
Glukoneogeneza jest umiejscowiona głównie w wątrobie oraz nerkach, gdzie znajduje się pełen zestaw niezbędnych enzymów dla tego procesu. Bardzo mała aktywność glukoneogenezy pojawia się w mózgu oraz w mięśniach.
Szczawiooctan produkt pierwszej reakcji glukoneogenezy, musi opuścić mitochondrium i przejść do cytosolu, w którym są zlokalizowane następne reakcje enzymatyczne. Dlatego też wytwarzany przez karboksylazę pirogronianową szczawiooctan musi wyjść z mitochondrium. Jednakże wewnętrzna błona mitochondrialna komórek zwierzęcych jest nieprzepuszczalna dla tego związku. Tak więc szczawiooctan wewnątrz mitochondrium ulega przekształceniu w jabłczan z udziałem mitochondrialnej dehydrogenazy jabłczanowej. Jabłczan następnie przedostaje się przez błonę mitochondrialną dzięki specjalnemu białku transportującemu, a w cytoplazmie zostaje z powrotem przekształcony w szczawiooctan przez dehydrogenazę jabłczanową. Szczawioctan spełnia dwie ważne funkcje. Jest on nie tylko intermediatem zużywanym w procesie glukoneogenezy, ale także jest kluczowym intermediatem cyklu kwasu cytrynowego, gdzie łączy się z acetylo-CoA tworząc cytrynian i ostatecznie zostaje zregenerowany w tym cyklu. W glikolizie, glukoza ulega metabolizmowi do pirogronianu. W glukoneogenezie pirogronian jest przekształcany do glukozy. Zatem glukoneogeneza wydaje się być odwróceniem glikolizy. Niemniej glukoneogeneza nie jest odwróceniem glikolizy. Ponieważ trzy reakcje glikolizy są zasadniczo nieodwracalne; katalizują je następujące enzymy: heksokinaza, fosfofruktokinaza i kinaza pirogronianowa. Dlatego też w procesie glukoneogenezy te trzy reakcje muszą być odwrócone, a więc glukoneogeneza nie jest prostym odwróceniem glikolizy.
Reakcje glukoneogenezy:
1. Karboksylaza pirogronianowa w obecności ATP, jednej z witamin B – biotyny i CO2 przekształca pirogronian w szczawiooctan
2. Szczawiooctan zostaje poddany działaniu karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej, która równocześnie dekarboksyluje i fosforyluje go tworząc fosfoenolopirogronian (PEP) i zostaje uwolniony CO2. W reakcji tej jest niezbędny bogatoenergetyczny fosforan w postaci GTP
3. PEP jest przekształcany w fruktozo-1-6-bisfosforan z udziałem enolazy, fosfogliceromutazy, fosfoglicerokinazy, dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego, izomerazy trifosforanowej i aldolazy
4. Fruktozo-1-6-bisfosforan jest defosforylowany przez enzym fruktozo-1-6-bisfosfatazę i powstaje fruktozo-6-fosforan
5. Fruktozo-6-fosforan jest przekształcany w glukozo-6-fosforan z udziałem izomerazy glukozofosforanowej
6. Glukozo-6-fosforan zostaje przekształcony w glukozę przez glukozo-6-fosfatazę.
Podczas procesu glukoneogenezy zostają zużyte cztery cząsteczki ATP i dwie cząsteczki GTP na jedną cząsteczkę glukozy, natomiast w czasie glikolizy powstają dwie cząsteczki ATP. Gdyby więc reakcje glikolizy i glukoneogenezy miały możliwości równoczesnego działania, to wynikiem netto przekształcenia glukozy w pirogronian i odwrotnie byłoby zużycie dwóch cząsteczek ATP i dwóch cząsteczek GTP w tak zwanym „cyklu daremnym”. Jednak zapobiega temu ściśle skoordynowana regulacja glikolizy i glukoneogenezy. Przebieg obu tych szlaków jest koordynowany w ten sposób, że jeśli jeden szlak jest relatywnie nieaktywny, drugi w tym czasie jest bardzo aktywny.