METABOLIZM LIPIDÓW I STERYDÓW

Kwas nasycony ma końcówkę – anowy
Kwas nienasycony końcówkę – enowy

Dodatkowe wiązanie podwójne może być wprowadzone tylko między istniejącym wiązaniem podwójnym, a grupą karboksylową.

Prawie wszystkie nienasycone KT mają konfigurację – cis

Temperatura topnienia KT o parzystej liczbie at. węgla wzrasta z długością łancucha i obniża się w miarę wzrostu stopnia nienasycenia.

Triacyloglicerole to główna forma zapasowa KT.

Atomy węgla 1 i 3 w cząsteczce glicerolu nie są identyczne. Glicerol jest zawsze fosforylowany przez glicerokinazę na sn-3, dając glicerolo-3-fosforan, a nigdy glicerolo-1-fosforan

Dipalmitoilolecytyna – jest fosfatydylocholiną, a także istotnym składnikiem surfaktantu

Kardiolipina – ważny lipid błon mitochondrialnych

Cholesterol – bierze udział w rozwoju miażdżycy, chorobach serca. Jest prekursorem kwasów żółciowych, hormonów kory nadnerczy, hormonów płciowych, wit. D, glikozydów nasercowych. Występuje we wszystkich komórkach organizmu, zwłaszcza w tk. nerwowej, jest ważnym składnikiem błon plazmatycznych i lipoprotein surowicy.

Szkielet steroidowy

STEROL – to związek zawierający jedną lub więcej grup hydroksylowych, a żadnej grupy karbonylowej lub karboksylowej. Ma końcówkę –ol.

Wzór cholesterolu:

Do poliprenoidów należą
- ubichinon, dolichol, kauczuk, kamfora, wit ADEK, beta-karoten (prowit A)

Naturalne przeciwutleniacze
- Wit E- tokeferol, rozpuszczalny w tłuszczach
- moczan i wit C, rozpuszczalne w wodzie.

Przeciwutleniacze dzieli się na 2 klasy
- zapobiegające, zmniejszające szybkość inicjacji peroksydacji – katalaza, peroksydazy, np. glutationowa, EDTA, DTPA
- przerywające reakcję łańcuchową, utrudniające rozprzestrzenianie się peroksydacji – dysmutaza ponadtlenkowa, moczan, wit E

1. Trawienie i wchłanianie lipidów.

Głównymi lipidami zawartymi w pokarmach są TAG i w mniejszym stopniu lipidy. Są to cz. hydrofobowe, które muszą ulec hydrolizie i rozbiciu zanim zostaną wchłonięte.

Wit. rozpuszczalne w tłuszczach – ADEK, a także np. cholesterol, ulegają resorpcji w formie miceli lipidowych. Wchłanianie wit. rozpuszczalnych w tłuszczach jest upośledzone, jeżeli spożywa się dietę ubogotłuszczową

RYCINA 43-2

W obrębie nabłonka jelitowego 1-monoacyloglicerole ulegają rozkładowi do WKT i glicerolu, a 2-monoacyloglicerole ulegają reacylacji tworząc TAG drogą szlaku monoacyloglicerolowego

Uwolniony do światła jelita w czasie hydrolizy triacylogliceroli glicerol nie ulega reutylizacji, lecz dostaje się do krążenia wrotnego.
Glicerol powstały w obrębie komórek nabłonka jelitowego ulega reutylizacji w wyniku sytezy TAG w normalnym szlaku kw. fosfatydowego.

KT długołańcuchowe, w obrębie kom nabłonkowych ulegają estryfikacji i tworzą TAG. Krótko i średniołańcuchowe trafiają w postaci niezestryfikowanej do krążenia wrotnego

Powstałe TAG są wydzielane do naczyń chłonnych w postaci miceli, skąd dostają się przez przewód piersiowy do krwi krążącej .

2. Transport lipidów w chłonce i osoczu:

• rodzaje i budowa lipoprotein;

• transport lipidów – udział enzymów, bialek regulacyjnych i receptorowych;

• zaburzenia układu lipoproteinowego.

Lipoproteiny pośredniczą między cyklami, transportując z jelita lipidy w postaci chylomikronów, z wątroby w postaci VLDL do większości tkanek, gdzie są utleniane, oraz do tkanki tłuszczowej gdzie są magazynowane. Z tkanki tłuszczowej tłuszcz jest pobierany jako WKT, które dostając się do krwi, łączą się z albuminą.

Są 4 główne grupy lipoprotein osocza:
1) chylomikrony
2) VLDL (pre-β-lipoproteiny)
3) LDL (β-lipoproteiny)
4) HDL (α-lipoproteiny)

TAG jest dominującym lipidem w chylomikronach i VLDL, natomiast cholesterol i fosfolipidy są dominującymi lipidami w LDL i HDL

Lipoproteiny składają się z:
- niepolarnego rdzenia: TAG, estry cholesterolowe
- amfipatyczna warstwa powierzchniowa: fosfolipidy, cz. cholesterolu

Część białkowa lipoproteiny to apolipoproteina lub apoproteina. Stanowi blisko 70% niektórych HDL, a tylko 1% chylomikronów. Jedne apoproteiny są trwale związane z lipoproteinami i nie mogą być usuniete, inne mogą być swobodnie przenoszone do innych

tab 25-1

Główne apolipoproteiny:
HDL – A-I, A-II, AIV
LDL – B-100
VLDL – B-100
chylomikrony – B-48 (okrojona forma B-100)

C-I, C-II, C-III są swobodnie przenoszone między różnymi lipoproteinami

ApoE – w VLDL i HDL

Funkcje apoprotein:

- tworzą strukturę lipoproteiny: apoB
- są kofaktorami enzymów:
* C-II dla lipazy lipoproteinowej
* A-I dla acylotransferazy lecytyna:cholesterol
- są inhibitorami enzymu:
* A-II i C-III dla lipazy lipoproteinowej
* C-I dla białka przenoszącego estry cholesterolowe
- działają jako ligandy podczas oddziaływania z receptorami lipoproteiny w tkankach:
* B-100 i apoE dla receptora LDL
* apoE dla białka pokrewnego receptorowi LDL, które zidentyfikowano jako receptor resztkowych chylomikronów
* A-I dla receptora HDL

WKT są usuwane z krwi b. szybko; ulegają utlenieniu albo są estryfikowane do TAG w tkankach

We krwi KT są związane z albuminą.

Po dysocjacji kompleksu KT-albumina, KT wiążą się z błonowym białkiem transportującym kwas tłuszczowy, które działa jako przezbłonowy kotransporter z Na⁺

Po wniknięciu do cytozolu WKT są wiązane przez białka wiążące kwas tłuszczowy.

Chylomikrony powstają w układzie limfatycznym odprowadzającym chłonkę z jelita. Są odpowiedzialne za transport do układu krążenia wszystkich lipidów zawartych w pokarmach

W abetalipoproteinoemii lipoproteiny zawierające apoB nie są wytwarzane i wówczas w jelicie oraz wątrobie gromadzą się krople lipidowe.

TAG jest transportowany z jelita w chylomikronach a z wątroby w VLDL

KT pochodzące z TAG chylomikronów są dostarczane głównie do tk tłuszczowej, serca i mięśni (80%), podczas gdy ok 20% trafia do wątroby.

TAG chylomikronów i VLDL są hydrolizowane przez lipazę lipoproteinową. Enzym ten jest zakotwiczony w ścianach naczyń krwionośnych, przez ujemnie naładowany łańcuch siarczanu heparanu. Występuje w wielu miejscach, ale nie występujew dojrzałej wątrobie. Nie stwierdza się jej normalnie we krwi. Po wstrzyknięciu heparyny, lipaza lipoproteinowa jest uwalniana z połączenia z siarczanem heparanu.

Lipaza wątrobowa jest związana z powierzchnią zatokową komórek wątrobowych i jest uwalniana przez heparynę. Enzym ten nie reaguje łatwo z chylomikronami albo VLDL, bierze jednak udział w metabolizmie chylomikronów resztkowych i HDL

Fosfolipidy i C-II są niezbędnymi kofaktorami lipazy lipoproteinowej
apoA-II i apoC-III są jej inhibitorami

Lipaza lipoproteinowa w sercu ma duże powinowactwo (niska wartość K_m) do triacyloglicerolu; powinowactwo enzymu tkanki tłuszczowej jest 10-krotnie mniejsze. Dzięki temu KT z TAG mogą być przekazywane z tkanki tłuszczowej do serca w stanie głodowania, kiedy stężenie TAG w osoczu spada.

Receptor VLDL odgrywa istotną rolę w dostarczaniu KT z TAG VLDL do adipocytów, dzięki wiązaniu VLDL w pobliżu lipazy lipoproteinowej i umożliwieniu kontaktu z tym enzymem.

W tkance tłuszczowej insulina pobudza syntezę LL (lipazy lipoproteinowej) w adipocytach i ułatwia translokację tego enzymu do luminarnej powierzchni śródbłonka naczyń włosowatych.

Działanie LL powoduje powstawanie lipoprotein resztkowych (chylomikronów resztkowych, IDL)

Wątroba jest odpowiedzialna za wychwytywanie lipoprotein resztkowych

Lipaza wątrobowa ma 2 zadania: jest ligandem ułatwiającym pobieranie chylomikronów resztkowych, a także katalizuje hydrolizę TAG


Receptor LDL (apoB100, E) jest swoisty dla apoB-100, ale nie dla B-48.

W rodzinnej hipercholesterolemii receptor LDL jest defektywny.

HDL jest magazynem apoC i apoE potrzebnych w metaboliźmie chylomikronów

Aktywatorem LCAT jest A-I

SR-B1 jest receptorem HDL o podwójnej roli


W odwróconym transporcie cholesterolu HDL₃ utworzona z dyskoidalnego HDL pod wpływem LCAT, przejmuje cholesterol z tkanek za pośrednictwem SR-B1, który następnie jest estryfikowany w reakcji katalizowanej przez LCAT, wskutek czego cząstka HDL₃ staje się większa i jest teraz cząstką HDL₂ o mniejszej gęstości.

ryc 25-5


Czynniki pobudzające syntezę TAG i wydzielanie VLDL:
- stan sytości
- dieta bogatowęglowodanowa
- wysokie st.kwasów tłuszczowych
- spożywanie etanolu
- wysokie st. insuliny, a niskie glukagonu, pobudzające syntezę KT, a hamujące ich utlenianie



Lipidy mogą gromadzić się w wątrobie (głównie TAG). Przewlekłe ich nagromadzenie doprowadza do stan zwłóknieniowych przechodzących w marskość i następuje upośledzenie czynności wątroby

Są 2 główne rodzaje stłuszczenia:
1) związany z dużym stężeniem WKT osocza. Wytwarzane VLDL nie nadąża za zwiększonym napływem WKT. Tak się dzieje podczas głodowania lub spożywania pokarmów o dużej zawartości tłuszczu. Upośledzona może być zdolność wydzielania VLDL.
2) jest wynikiem metabolicznego zablokowania wytwarzania lipoprotein ososcza, wskutek czego TAG gromadzą się w wątrobie.

Cholina nazywana jest czynnikiem lipotropowym, jej niedobór może powodować stłuszczenie wątroby.

Witamina E ogranicza peroksydację lipidów

Etanol także powoduje stłuszczenia watroby. Po spożyciu etanolu, przy jego utlenianiu :

etanol—(dehydrogenaza alkoholowa, NAD+/NADH+H+)--> aldehyd octowy

zwiększa się stosunek [NADH]/[NAD] w wątrobie, a to powoduje wzmożoną lipogenezę i upośledzenie utleniania KT.

Aldehyd octowy jest dalej utleniany przez dehydrogenazę aldehydową do kwasu octowego i NADH. Rosnący stosunek [NADH]/[NAD] powoduje podwyższenie proporcji [mleczan]/[pirogronian], czego rezultatem jest hiperlaktacidemia, która utrudnia wydalanie kwasu moczowego, pogłębiając dolegliwości chorych na dnę moczanową.

Pewna część spożytego etanolu jest metabolizowana szlakiem mikrosomalnego uładu utleniającego etanol – MEOS, z udziałem NADPH i O₂. Etanol hamuje także aktywność np barbituranów.

Dostępność glicerolo-3-fosforanu reguluje estryfikację. Lipoliza jest kontrolowana przez lipazę wrażliwą na hormon.

TAG jest syntetyzowany z acylo-CoA i glicerolo 3-fosforanu. Poniewż enzym kinaza glicerolowa nie ulega ekspresji w tkance tłuszczowej, glicerol nie może być wykorzystany jako źródło glicerolo-3-fosforanu; źródłem musi być glukoza poddawana glikolizie (fosfodihydroksyaceton?)

TAG ulega hydrolizie z udziałem lipazy wrażliwej na hormon, w wyniku czego powstają WKT i glicerol.

Insulina hamuje uwalnianie WKT z tk tłuszczowej, przez co stężenie WKT w osoczu zmniejsza się. Wzmaga lipogenezę, syntezę acyloglicerolu. Nasila utlenianie glukozy do CO2 w szlaku pentozofosforanowym. Zwiększa pobieranie glukozy przez komórki za pośrednictwem transportera GLUT-4. Wzmaga aktywność dehydrogenazy pirogronianowe, karboksylazy acetylo-CoA, acylotransferazy glicerolo-3-fosforanowej. Hamuje lipazę wrażliwą na hormon

Wiele hormonów przyspiesza uwalnianie WKT: ACTH, TSH, glukagon, adrenalina, noradrenalina, wazopresyna, GH. Część z nich aktywuje lipazę wrażliwą na hormon.

Glikokortykoidy i hormony tarczycy nie bezpośrednio, ale wzmagają lipolizę, poprzez ułatwienie działania innych lipolitycznych czynników wewnątrzwydzielniczych.

Hormony pobudzające lipolizę to np. katecholaminy aktywujące cyklazę adenylanową (przekształcającą ATP do cAMP). cAMP pobudzając kinazę zależną od cAMP aktywuje lipazę wrażliwą na hormon A (ufosforylowana)

cAMP jest rozkładany do 5’-AMP przez fosfodiesterazę cylicznego 3’5’-nukleotydu. Enzym ten jest hamowany przez METYLOKSANTYNY (teofilina, kofeina). Aktywowany zaś jest przez insuline.

Insulina aktywuje też fosfataze lipazy.

Insulina, kwas nikotynowy i prostaglandyna E₁hamują syntezę cAMP w miejscu cyklazy adenylanowej.

Glikokortykoidy pobudzają lipolizę, syntetyzując nowe białko lipazy szlakiem niezależnym od cAMP, co może być hamowane przez insulinę, a także przez promowanie transkrypcji genów zaangażowanych w sygnałową kaskadę cAMP.

RYC 25-8

Leptyna – hormon tkanki tłuszczowej, sygnalizuje wystarczalność zasobów energetycznych, a nie nadmiar materiału energetycznego wykorzystywanego do wytwarzania energii w organizmie.

Noradrenalina odgrywa ważną rolę jako czynnik stymulujący lipolizę w brunatnej tkance tłuszczowej, zwiększający syntezę lipazy lipoproteinowej, co umożliwia większe zużycie bogatych w TAG lipoprotein z krążenia. W termogenezie wytwarza się dużo ciepła, lecz tylko niewielka część entalpii swobodnej zostaje związana w postaci ATP.

Termogenina – jest fizjologicznym białkiem rozprzęgającym, które występuje w brunatnej tkance tłuszczowej. Funkcją jest utrzymanie ciepła, szczególnie u noworodków i zwierząt hibernujących. Działa jako przenośnik protonów, powodując dyssypację potencjału elektrochemicznego istniejącego w poprzek błony mitochondrialnej.


Podsumowanie:
chylomikrony - transportują strawione i wchłonięte lipidy
VLDL – transportują TAG z wątroby
LDL – dostarczają cholesterol do tkanek
HDL – usuwają cholesterol z tkanek i zwracają go do wątroby w celu wydalenia w procesie znanym jako odwrócony transport cholesterolu

3. Spalanie kwasów tłuszczowych:

• lokalizacja komórkowa i tkankowa procesu;

• aktywacja i transport kwasów tłuszczowych do mitochondrium;

• β-oksydacja nasyconych kwasów tłuszczowych: reakcje, enzymy, regulacja, bilans energetyczny;

• β-oksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych;

• α- i ω- oksydacja kwasów tłuszczowych;

• powstawanie  ciał ketonowych w normie i patologii, kontrola ketogenezy.

Utlenianie KT nie jest prostym odwróceniem szlaku ich biosyntezy, lecz całkowicie odmiennym procesem zachodzacym w innym przedziale komórki. Utlenianie KT zachodzi w mitochondrium, a biosynteza KT w cytozolu.

W utlenianiu biorą udział pochodna acylo-CoA, enzymy używające NAD+ i FAD+ jako koenzymów. Jest to proces aerobowy – wymagający obecności tlenu.

Nasilenie utleniania KT zachodzi przy głodzeniu i cukrzycy i prowadzi do wytwarzania ciał ketonowych (mających odczyn kwaśny, mogących doprowadzić do kwasicy ketonowej).

Glukoneogeneza jest zależna od utleniania KT, zaburzenie utleniania KT może prowadzić do hipoglikemii. Zdarza się to w stanach niedoboru karnityny lub niedoboru ważnych enzymów utleniania KT – n. palmitoilotransferazy karnitynowej, albo z powodu zahamowania utleniania KT przez trucizny – np hipoglicynę.

Wolne kwasy tłuszczowe (WKT) – to kw. w stanie niezestryfikowanym
- w osoczu są związane z albuminą
- w komórce przyłączone do białka wiążącego KT
- dlatego nigdy nie występują w stanie „wolnym”

Jedynym etapem w całym procesie rozkładu KT, wymagającym ATP jest przekształcenie go w produkt pośredni. W obecności ATP i koenzymu A – syntetaza acylo-CoA (tiokinaza) katalizuje przemianę KT do aktywnego KT, czyli acylo-CoA

KT + CoA-SH –(tiokinaza, ATP/AMP + PPi)--> acylo-CoA

Pirofosforan (PPi) pod działaniem pirofosfatazy rozpada się do 2 cz. fosforanu

RYYCINA 22.1!!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1!

W reakcji β-oksydacji, począwszy od końca karbonylowego są odczepiane reszty dwuwęglowe. Łańcuch jest rozrywany między atomami wegla alfa i beta (stąd nazwa – β-oksydacja). Powstające jednostki dwuwęglowe to cząsteczki acetylo-CoA. Z jednej cząsteczki palmitoilo-CoA powstaje 8 cząsteczek acetylo-CoA. Produkt β-oksydacji trafia do cyklu Krebsa.

Przebieg β-oksydacji KT nasyconych o parzystej l.atomów węgla:

acylo-CoA –(dehydrogenaza acylo-CoA, FAD/FADH₂)--> Δ²-trans-enoilo-CoA

Δ²-trans-enoilo-CoA + H₂O –(hydrataza Δ²-enoilo-CoA)--> 3-hydroksyacylo-CoA

3-hydroksyacylo-CoA-(dehydrogenaza L(+)-3-hydroksyacylo-CoA NAD+/NADH+H⁺)--> 3-ketoacylo-CoA

3-ketoacylo-CoA + CoA-SH –(tiolaza)--> acetylo-CoA + acylo-CoA (-2 at. wegla)

reakcja przebiega do całkowitego utlenienia

FADH₂ oraz NADH+H⁺ trafiają do łańcucha oddechowego

Przebieg β-oksydacji KT nasyconych o nieparzystej l.atomów węgla:

Jest taki sam jak parzystej, do momentu, gdy zostaje trójwęglowa reszta propionylo-CoA. Związek ten ulega przekształceniu do bursztynylo-CoA – metabolitubedącego związkiem pośrednim cyklu Krebsa.

Wobec czego reszta propionylowa z KT o nieparzystej liczbie at. węgla jest jedynym glukogennym fragmentem KT.

Bilans energetyczny utleniania palmitynianu (16C)

aktywacja palmitynianu (-2 ATP)
beta-oksydacja palmitoilo~S-CoA (7x5= 35 ATP)

spalanie acetylo-CoA w cyklu Krebsa (8x12= 96 ATP)
----------------------------------------
129 ATP w sumie

Przebieg β-oksydacji KT nienasyconych:

KT są rozkładane normalnym szlakiem β-oksydacji do etapu Δ³-cis-acylo-CoA lub Δ⁴-cis-acylo-CoA, zależnie od pozycji podwójnego wiązania.

Δ³-cis-acylo-CoA jest izomeryzowany (izomeraza Δ³-cis --> Δ²-trans-enoilo-CoA)


A więc:

Linoleilo-CoA –(3 cykle β-oksydacji, 3 acetylo-CoA /\ )--> Δ³-cis- Δ⁶-cis-dienoilo-CoA

Δ³-cis- Δ⁶-cis-dienoilo-CoA –(izomeraza Δ³-cis --> Δ²-trans-enoilo-CoA)--> Δ²-trans- Δ⁶-cis-dienoilo-CoA

Δ²-trans- Δ⁶-dienoilo-CoA (1 cykl beta oksydacji, acetylo-CoA /\) Δ²-trans- Δ⁴-cis-dienoilo-CoA

Δ²-trans- Δ⁴-cis-dienoilo-CoA –(reduktaza substrat, NADPH+H⁺/NADP⁺) Δ³-trans-enoilo-CoA

Δ³-trans-enoilo-CoA –(izomeraza Δ³-trans-> Δ²-trans-enoilo-CoA)--> Δ²-trans-enoilo-CoA

Δ²-trans-enoilo-CoA—(4 cykle b-oksydacji)--> 4 acetylo-CoA

KETOGENEZA – zachodzi gdy intensywność utleniania KT w wątrobie jest duża

RYC 22.5!!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1! !!!!!!!!!!!!!!!!!!1!

UWAGA NA DWUKIERUNKOWOŚĆ REAKCJI

W warunkach metabolicznych związanych z dużą szybkością spalania KT wątroba wytwarza znaczne ilości acetooctanu i D(-)-3-hydroksymaślanu (β -hydroksymaślanu).

Acetooctan ulega ciągłej, samoistnej dekarboksylacji do acetonu. Acetooctan i β-hydroksymaślan są wzajemnie w siebie przekształcane pod wpływem mitochondrialnego enzymu dehydrogenazy
D(-)-3-hydroksymaślanowej. Równowaga tej reakcji jest kontrolowana mitochondrialnym stosunkiem [NAD+] do [NADH], tj. stanem redoksowym

acetooctan, aceton i β-hydroksymaślan są nazywane ciałami ketonowymi

Synteza ciał ketonowych:

acetylo-CoA + acetylo-CoA –(tiolaza, \/H2O, /\CoA-SH)--> acetoacetylo-CoA

acetoacetylo-CoA + acetylo-CoA –(syntaza HMG-CoA, \/H2O,/\CoA-SH)--> HMG-CoA

HMG-CoA—(liaza HMG-CoA)--> acetooctan + acetylo-CoA

(...)acetooctan –(dehydrogenaza β-hydroksymaślanowaNADH+H+/NAD+)--> β-hydroksymaślan

HMG-CoA – 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA

Powstały acetooctan nie może być bezpośrednio reaktywowany w wątrobie, z wyjątkiem reakcji w cytozolu kom. wątrobowej, gdzie jest prekursorem w syntezie cholesterolu. Sprawia to, że w wątrobie więcej powstaje acetooctanu niż jest zużywane

W tkankach pozawątrobowych aktywacja acetooctanu do acetoacetylo-CoA przebiega z udziałem bursztynylo-CoA i enzymu transferazy CoA, bursztynylo-CoA : szczawiooctan. Acetooctan reaguje z bursztynylo-CoA, a CoA zostaje przeniesiony z wytworzeniem acetoacetylo-CoA i wolnego bursztynianu. Acetoacetylo-CoA wytworzony w tej reakcji jest rozkładany do acetylo-CoA z udziałem tiolazy i utleniany w CK.

ryc 22.8!!!!!!!!!!!!!!!!!!1!

Ketonemia – zwiększone st. ciał ketonowych we krwi

acetoooctan i β-hydroksymaślan są łatwo utleniane przez tkanki pozawątrobowe, zaś utlenianie acetonu zachodzi z trudnością i jest on w dużej mierze wydychany z powietrzem

Regulacja ketogenezy (3 etapy):
1) kontrola stężenia WKT pochodzących z rozpadu TAG
2)regulacja aktywności palmitoilotransferazy karnitynowej I (CPT-1), regulującej wejście KT w szlak utleniania. Aktywność enzymu w stanie sytości jest mała, w czasie głodzenia duża. Malonylo-CoA pierwszy związek pośredni w biosyntezie KT, powstający w reakcji katalizowanej przez karboksylazę acetylo-CoA, jest w stanie sytości silnym inhibitorem CPT-1
3) rozdział acetylo-CoA między szlak ketogenezy i CK. Przy dużym stężeniu WKT w osoczu, większa część KT zostaje przekształcona w ciała ketonowe niż idzie do CK.

niedobór dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA może być przyczyną ostrego stłuszczenia wątroby w czasie ciąży

Jamajska choroba wymiotna - hipoglicyna (zawarta w owocach tamtejszego drzwa)– toksyna inaktywująca dehydrogenazę krótko- i średniołańcuchowych acylo-CoA, co powoduje zahamowanie β-oksydacji i hipoglikemię

acyduria dwukarboksylowa- charakteryzuje się wydalaniem omega-dikarboksylowych kwasów o długości łańcucha węglowego C₆-C₁₀, hipoglikemią bez ketonemii; jej przyczyną jest brak mitochondrialnej dehydrogenazy acylo-CoA, swoistej dla substratów o średniej długości łańcucha.

Kwasica ketonowa jest wynikiem przewlekłej ketonemii.

ketonemia – większe niż normalnie ilości ciał ketonowych we krwi
ketonuria – większe niż normalnie ilości ciał ketonowych w moczu

Oba przypadki razem nazywane są ketozami

Ketonemia występuje w głodzeniu, obejmuje utratę dostępnych węglowodanów, połączoną z mobilizacją WKT. Ten stan pogłębia się patologicznie w cukrzycy typu 2.

Kwas acetylooctowy i 3-hydroksymasłowy w stanach normalnych są buforowane, jeżeli znajdują się we krwi lub w innych tkankach. Jednak ciągłe ich wydzielanie w większych ilościach stopniowo wyczerpuje rezerwę alkaliczną, powodując kwasicę ketonową.


4. Synteza kwasów tłuszczowych:

• lokalizacja procesu – transport acetyloCoA do cytozolu, inicjacja procesu syntezy i regulacja;

• kompleks syntazy  kwasów tłuszczowych, enzymy, reakcje

• elongacja łańcucha kwasu tłuszczowego

• synteza nienasyconych kwasów tłuszczowych

Biosynteza KT, zachodzi w cytozolu.

Niezbędne kofaktory:
NADPH, ATP, Mn²⁺, biotyna HCO₃^-

Substrat:
acetylo-CoA

Produkt:
np. palmitynian

Wytworzenie malonylo-CoA jest początkowym i kontrolującym etapem syntezy KT

enz= karboksylaza acetylo-CoA
ryc. 23-1!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Reakcja zachodzi w dwóch etapach:
1) karboksylacja biotyny z udziałem ATP
2) przeniesienie karboksylu na acetylo-CoA z wytworzeniem malonylo-CoA

Kompleks SYNTAZY KWASÓW TŁUSZCZOWYCH jest polipeptydem zawierającym siedem aktywności enzymatycznych. Zawiera ACP – białko przenoszące acyl (acyl carrier protein) przejmujące rolę CoA. Zawiera witaminę – kwas pantotenowy – w formie 4’-fosfopanteiny

ryc 23-2

z opisem pod rycina razem

ryc.23-3

- przyłączenie acetylo-CoA do grupy –SH cysteiny (transacylaza acetylowa)
- przyłączenia malonylo-CoA do sąsiedniej grupy –SH na 4’-fosfopanteinie, złączonej z ACP drugiego monomeru (transacylaza malonylowa) – powstaje acylo(acetylo)-malonyloenzym
- atak grupy acetylowej na grupę metylenową reszty malonylowej (syntaza 3-ketoacylowa), uwolnienie CO₂ powstaje 3-ketoacyloenzym
....

patrzec z kartki s. 10, s. 11

ŹRÓDŁA NADPH dla lipogenezy:
- głównie szlak pentozofosforanowy
- enzym jabłczanowy (dekarboksylazja jabłczanu do pirogronianu) – dehydrogenaza jabłczanowa dekarbksylująca
- dehydrogenaza izocytrynianowa pozamitochondrialna


Acetylo-CoA jest przenoszone przez mostek cytrynianowy.

Acetylo-CoA obecne w mitochondrium, wytworzone z pirogronianu, łączy się ze szczwiooctanem tworząc cytrynian. Cytrynian jest przenoszony przez transporter kw. trikarboksylowych poza mitochondrium. Tam ulega rozbiciu przez liazę ATP cytrynianową do szczawiooctanu i acetylo-CoA, której to aktywność wzrasta w stanie sytości. Powstający acetylo-CoA może brać udział w syntezie malonylo-CoA i palmitynianu.

Szczawiooctan może przejść w jabłczan w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę jabłczanową (zależną od NADH). Po czym moze nastapic generacja NADPH pod wplywem enzymu jablczanowego. Powstały NADPH staje się dostępny dla lipogenezy, a pirogronian może być użyty do regeneracji acetylo-CoA, po przetransportowaniu do mitochondrium

Należy zwrócić uwagę, że przenośnik trikarboksylantów w błonie mitochondrialnej wymaga jabłczanu do wymiany z cytrynianem.

Ryc. 23-4

Lipogeneza przemienia w tłuszcz nadmiar glukozy i takich intermediatów, jak pirogronian, mleczan i acetylo-CoA.
Szybkość lipogenezy zmniejsza się w warunkach ograniczonego dostarczania pokarmu, diety bogatotłuszczowej lub gdy występuje niedobór insuliny. W takich stanach w osoczu jest wysokie stężenie WKT.

Najważniejszym enzymem regulacji lipogenezy jest karboksylaza acetylo-CoA.
- jest aktywowana przez cytrynian (którego stężenie rośnie w stanie dobrego odżywienia i który jest wskaźnikiem obfitego dostarczania acetylo-CoA). Cytrynian aktywuje enzym (przemiana formy dimerycznej w polimeryczną). Inaktywacja następuje przez fosforylację np. przez glukagon lub adrenalinę. Aktywacja następuje też przez defosforylację – insulina.

Jest też regulowana przez glukagon, adrenaline i insuline

RYC-23-6

Nagromadzenie acylo-CoA zmniejsza syntezę nowych KT

Transporter trikarboksylantów jest również hamowany przez acylo-CoA

Acylo-CoA hamuje aktywność dehydrogenazy pirogronianowej, hamując wymienny transporter ATP-ADP wewn. błony mitochondrialnej. Wzrasta wartość mitochondrialnego stosunku [ATP]/[ADP] i w konsekwencji przekształcenie aktywnej postaci enzymu do nieaktywnej. W ten sposób jest regulowana możliwość udziału acetylo-CoA w procesie lipogenezy.

Ponadto utlenianie acylo-CoA, wynikające ze zwiększonego stężenia WKT, może wpłynąć na wzrost wartości ilorazów [acetylo-CoA]/[CoA] i [NADH]/[NAD+] w mitochondriach, co spowoduje zmniejszenie aktywności dehydrogenazy pirogronianowej.

wstawic ryc. X str 248












Kwasy linolowy i α-linolenowy są niezbędnymi, egzogennymi kw. nienasyconymi

Z kwasu linolowego może powstać kwas arachidonowy przy udziale γ-linolenianu. Podwójne wiązania mogą być wprowadzane w pozycjach Δ⁴ Δ⁵ Δ⁶ oraz Δ⁹, ale nigdy pozycje dalsze niż Δ⁹

Jednonienasycone KT są syntetyzowane przy użyciu enzymu Δ⁹ desaturaza. Niezbędne kofaktory to tlen, NADH lub NADPH, cyt b₅.
Enzym ten katalizuje przekształcenie palmitoilo-CoA do palmitooleilo-CoA lub stearoilo-CoA do oleilo-CoA

Dodatkowe wiązania podwójne, wprowadzane do istniejących już jednonienasyconych kwasów tłuszczowych, zawsze oddzielone są od siebie grupą metylenową.

Biosynteza nienasyconych długołańcuchowych KT przebiega z udziałem układów enzymatycznych desaturazu i elongazy, które odpowiednio – wprowadzają podwójne wiązania ii przedłużają istniejący łańcuch acylowy

Egzogenne kwasy tłuszczowe są niezbędne do syntezy prostaglandyn, tromboksanów, leukotrienów,
lipoksyn

Nienasycone KT o konfiguracji trans zachowują się kompetencyjnie w stosunku do egzogennych KT i mogą pogłębiać niedobór egzogennych KT. Występują one np. w margarynie. Są strukturalnie podobne do nasyconych KT i wywierają porównywalne efekty w pogłebianiu hipercholesterolemii i miazdżycy naczyń.


Arachidonian oraz inne wielonienasycone KT C₂₀ są źródłem ikozanoidów – prostaglandyn (PG), tromboksanów (TX), leukotrienów (LT) i lipoksyn (LX)

Z arachidonianu mogą powstać:
- w drodze szlaku cyklooksygenazy – PG₂, TX₂
- w szlaku lipooksygenazy – LT₄, LX₄

Szlak cyklooksygenazy jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidów

arachidonian—(cyklooksygenaza, O₂)--> PGG₂—(peroksydaza)--> PGH₂

PGH₂-> PGE₂ , PGF_2α, , PGI₂, PGD₂

PGH₂—(syntaza tromboksanu A)--> TXA₂ –(H₂O)-->TXB₂

cyklooksygenaza = COX – nazywana też syntazą prostaglandyny H, występuje w postaci dwóch izoenzymów COX-1 i COX-2

Aspiryna (kwas acetylosalicylowy) – niesteroidowy lek przeciwzapalny hamuje COX-1 i COX-2. Inne leki o takim działaniu to ibuprofen, indometacyna. Działają na zasadzie kompetycji o arachidonian

Przeciwzapalne kortykosteroidy - hamują całkowicie transkrypcję COX-2, ale nie COX-1

Enzym dehydrogenaza 15-hydroksyprostaglandynowa szybko inaktywuje prostaglandyny. Może być hamowana przez sulfasalazynę lub indometacynę

cyklooksygenaza jest enzymem samobójczym

Leukotrieny są wytwarzane z kwasów ikozanowych w leukocytach, płytkach krwi i makrofagach, w szlaku lipooksygenazy w odpowiedzi na bodźce immunologiczne i nieimmunologiczne

Tromboksany są syntetyzowane w płytkach krwi. Uwolnione z nich powodują skurcz naczyń i agregację płytek.

PGI₂ to prostacyklina – wytwarzana przez ściany naczyń krwionośnych, jest silnym inhibitorem agregacji płytek

Tromboksany i prostacykliny są więc antagonistami.

PG₃ i TX₃ hamują uwalnianie arachidonianiu z fosfolipidów i tworzenie PG₂ i TX₂.

PG₃ jest równie silnym inhibitorem agregacji płytek co PG₂, ale TX₃ słabiej stymuluje agregację niż TX₂

Prostaglandyny powodują skurcz mięśni gładkich. Powodują wzrost stężenia cAMP w płytkach, tarczycy, ciałku żółtym, kościach płodu, przednim płacie przysadki mózgowej i płucach, ale obniżenie stężenia cAMP w komórkach kanalików nerkowych.

Wolno reagująca substancja anafilaksji (SRS-A) jest mieszaniną leukotrienów C₄,D₄. E₄. Ta mieszanina jest czynnikiem kurczącym mięśniówkę oskrzeli.

Lipoksyny działają przeciwzapalnie.

LEUKOTRIENY

Są pochodnymi kw. arachidonowego. Pod wpływem lipooksygenaz, kw. przekształca się w różne kwasy hydroperokyeikozatetraenowe (HPETE). Lipooksygenazy wprowadzają po 2 atomy tlenu.

kwas arachidonowy
\/
\/ 5-lipooksygenaza
5-HPETE
\/
samoistnie lub pod wpływem peroksydaz
\/
5-HETE

5-HPETE—(syntaza LTA₄)--> LTA₄

następnie 2 szlaki:

1. LTA₄ –(hydrolaza, \/H₂O)-->LTB₄

2. LTA₄ –(S-transferaza glutationowa, \/ glutation)-->LTC₄—( γ-glutamylotranspeptydaza, /\kwas glutaminowy )-->LTD₄—(dipeptydaza cysteinloglicynowa/\glicyna)--> LTE₄

Lipoksyny:

LTA₄ lub 15-HPETE –(15-lipooksygenaza)--> np. LXA₄

5. Synteza triglicerydów:

• lokalizacja tkankowa i komórkowa;

• reakcje, enzymy, regulacja.

Triacyloglicerole są głównymi lipidami tłuszczu zapasowego i tłuszczu pokarmów

Dipalmitoilolecytyna jest głównym składnikiem surfaktantu płucnego, której brak w zespole niewydolności oddechowej noworodków.

WKT są przenoszone przez albuminę

RYCINA 24-1

PAF – czynnik aktywujący płytki

SYNTEZA TAG

2 sposoby powstawania glicerolo-3-fosforanu:

glicerol –(kinaza glicerolowa, ATP/ADP)-->glicerolo-3-fosforan

lub .

glicerolo-3-P<--(deydrogenaza glicerolo-3-fosforanowa, NAD⁺/NADH+H⁺)-->fosfodihydroksyaceton

w mięśniach lub tk tłuszczowej dominuje wytwarzanie z fosfodihydroksyacetonu, bo enzym jest tu nieaktywny lub jego aktywność jest mała

glicerolo-3-P + 2 acylo-CoA –( acylotransferaza glicerolo-3-fosforanowa)--> fosfatydan + 2 CoA

fosfatydan = 1,2-diacyloglicerolofosforan

fosfatydan-(fosfohydrolaza fosfatydanowa)--> 1,2-diacyloglicerol

1,2-diacyloglicerol—(acylotransferaza diacyloglicerolowa-DGAT)--> triacyloglicerol

W jelicie, w szlaku monoacyloglicerolowym, acylotransferaza monoacyloglicerolowa przekształca monoacyloglicerol do 1,2-diacyloglicerolu

Regulacja biosyntezy TAG. fosfatydylocholiny i fosfatydyloetanolaminy jest kierowana dostępnością WKT

Kardiolipina – spełnia kluczową rolę w strukturze i funkcji mitochondriów, uczestniczy w apoptozie (programowanej śmierci komórki)

fosfatydan --> CDP-diacyloglicerol--> fosfatydyloglicerolofosforan-(\/ 3-fosfoglicerol)-> fosfatydyloglicerol --> kardiolipina

Plazmalogeny i czynnik aktywujący płytki (PAF) są fosfolipidami eterowymi, syntetyzowanymi z fosfodihydroksyacetonu

6. Cholesterol:

• biosynteza cholesterolu - reakcje, enzymy, czynniki regulujące równowagę cholesterolu w tkankach;

• rozkład i wydalanie cholesterolu;

• przemiana kwasów żółciowych, regulacja procesu, krążenie wątrobowo-jelitowe;

• synteza hormonów steroidowych.

Cholesterol występuje w tkankach i w osoczu w dwóch formach:
- wolnej
- zestryfikowanej

Obydwie formy są transportowane w lipoproteinach

Cholesterol jest głównym składnikiem kamieni żółciowych.

Wytwarzanie HMG-CoA zachodzące przy powstawaniu ciał ketonowych w mitochondriach, to odrębny szlak, niezwiązany z syntezą cholesterolu. Synteza cholesterolu jest procesem pozamitochondrialnym.

SYNTEZA CHOLESTEROLU

Syntetyzowany wyłącznie z acetylo-CoA

etap I

acetylo-CoA + acetyloCoA—(tiolaza, /\CoA-SH)--> acetoacetylo-CoA

acetoacetylo-CoA + acetylo-CoA –(syntaza HMG-CoA + H₂O, /\CoA-SH)--> HMG-CoA

HMG-CoA –(reduktaza HMG-CoA, 2 NADPH+H⁺/2 NADP+ + CoASH)--> Mewalonian

reakcja z ryc.26-1

leki statyny – takie jak mewastatyna, lowastatyna są inhibitorami reduktazy HMG-CoA
Ponadto hamująco na ten enzym działają mewalonian, kwasy żółciowe i cholesterol

etap II

Trzykrotna fosforylacja przez kinazy z udziałem ATP. A następnie dekarboksylacja. Powstaje jednostka izoprenoidowa – izopentenylodifosforan

RYC 26-2

Etap III

Sześć jednostek izoprotenoidowych tworzy skwalen. izopentylodifosforan ulega izomeryzacji wskutek przesunęcia podwójnego wiązania i tworzy difosforan dimetyloallilu, a po kondensacji z inną cząsteczką izopentylenodifosoranu powstaje difosforan geranylu. Dalsza kondensacja z izopentynylodifosforanem prowadzi do utworzenia difosforanu farnezylu, którego dwie cząsteczki kondensują ze sobą tworząc skwalen. W ostatniej przemianie zużywany jest NADPH+H⁺

Etap IV

Utworzenie lanosterolu, poprzez 2,3-epoksyd skwalenu

ryc. 26-3

etap V

Lanosterol po utracie trzech grup metylowych, przechodzi w cholesterol

Difosforan farnezylu jest związkiem wyjściowym do syntezy dolicholu i ubichinonu. Powstają przez kolejne dołączanie reszt izopentynylodifosforanu.

Synteza cholesterolu jest regulowana przez aktywność reduktazy HMG-CoA

Tylko w wątrobie synteza jest hamowana wskutek dopływu cholesterolu z dietą.

Cholesterol i jego metabolity powodują represję transkrypcji reduktazy HMG-CoA poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego, nazywanego białkiem wiążącym sterolowy element regulacyjny (SREBP).

RYC 26-4

Insulina lub hormony tarczycy pobudzają aktywność reduktazy HMG-CoA, glukagon lub glikokortykoidy hamują.

ryc X, str 286

ryc x2 , str 286

Największa ilość cholesterolu znajduje się w LDL

LCAT osocza jest odpowiedzialna za powstawanie niemal wszystkich estrów cholesterolowych osocza u ludzi

Cholesterol jest wydalany z organizmu z żółcią w postaci niezmienionej albo jako kwasy żółciowe(sole kwasów żółciowych

Koprostanol jest głównym sterolem w kale – jest wytwarzany z cholesterolu przez bakterie w dolnych odcinkach jelita.


HDL, LDL, itp lepiej przerobic z BANKA, na cholesterol tez kuknac!!!

Pierwotne kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie z cholesterolu. Są to kwas cholowy (występujący w największej ilości ) oraz kwas chenodeoksycholowy.

Pierwszy i zarazem głównym etapem regulacyjnym w biosyntezie KŻ jest 7α-hydroksylacja cholesterolu katalizowana przez 7α-hydroksylazę cholesterolu. Jest to monooksygenaza. Potrzebuje do swojego działania tlenu, NADPH, cyt P-450, witaminy C.

Pierwotne kwasy żółciowe dostają się do żółci w formie połączeń z glicyną lub tauryną. Stosunek połączeń z glicyną do połączeń z tauryną wynosi 3:1.

W żółci o odczynie zasadowym, KŻ występują w postaci soli, stąd nazwa sole kwasów żółciowych.

Pewna część KŻ jest w jelicie poddawana działaniu bakterii jelitowych. Następuje odłączenie przyłączonych uprzednio aminokwasów dekoniugacja oraz 7α-dehydroksylacja, w wyniku czego tworzą się wtórne kwasy żółciowe – kw. deoksycholowy i litocholowy

Kwasy żółciowe wchłaniane są w jelicie krętym, w 98-99% wracają do wątroby przez żyłę wrotną (kwas litocholowy, nierozpuszczalny jest wchłaniany ponownie tylko w nieznacznym stopniu). Tylko mała frakcja soli KŻ nie zostaje wchłonięta i jest wydalana z kałem. Tym niemniej, jest to główna droga eliminacji cholesterolu. Każdego dnia pula KŻ (3-5g) krąży przez jelito sześć do dziesięciu razy, a ilość kwasu żółciowego równoważna tej utraconej z kałem jest syntetyzowana z cholesterolu, co pozwala na utrzymywanie stałej puli KŻ. Dzieje się tak dzięki układowi kontroli zwrotnej.

Kontrola syntezy KŻ

- aktywność 7α-hydroksylazy cholesterolu jest kontrolowana zwrotnie z udziałem jądrowego receptora wiążącego kwas żółciowy: farnezoidowy X receptor (FXR). Jeśli pula KŻ w krążeniu wątrobowo-jelitowym wzrasta, FXR zostaje zaktywowany i transkrypcja genu 7α- hydroksylazy cholesterolu jest hamowana. Szczególnie ważny w aktywacji FXR jest kw. chenodeoksycholowy. Enzym ten jest też aktywowany przez cholesterol pochodzenia endogennego i pokarmowego.

W chorobach poziom LDL jest zwiększony, a HDL obniżony. Regularne ćwiczenia, dieta obniżają poziom LDL, a zwiększają HDL.

Statyny są inhibitorami reduktazy HMG-CoA, a także pobudzają aktywność receptorów LDL.

Fibraty oraz kwas nikotynowy zmniejszają stężenie TAG przez obniżanie wydzielania z wątroby LVLDL, zawierających TAG i cholesterol.

dyslipoproteinemie to pierwotne dziedziczne zaburzenia lipoprotein osocza. Są przyczyną hipo- lub hiperlipoproteinemii

Aktywność receptora LDL regulują poziomy cholesterolu w komórce. W odwróconym transporcie cholesterolu HDL pobiera cholesterol z tkanek, a LCAT go estryfikuje i odkłada w rdzeniu cząsteczki. Ester cholesterolu w HDL pobierany jest przez wątrobę albo bezpośrednio, albo po przeniesieniu do VLDL, IDL lub LDL za pośrednictwem białka przenoszącego ester cholesterolowy.

Podwyższone stężenia cholesterolu obecnego w VLDL, IDL lub LDL są związane z powstawaniem miażdżycy naczyń, natomiast wysokie stężenia HDL działają ochronnie.


TABELA 26-1

7. Rola tkanki tłuszczowej i wątroby  w przemianie tłuszczów:

• regulacja hormonalna przemian tłuszczów

• powiązania  przemiany tłuszczowej z metabolizmem

• termogeneza w brunatnej tkance tłuszczowej

• przyczyny metaboliczne stłuszczania wątroby.