Patogeneza wstrząsu septycznego

Wstrząs septyczny charakteryzuje się śmiertelnością sięgającą 25-50% i stanowi najczęstszą przyczynę zgonów pacjentów oddziałów intensywnej terapii – rocznie z tego powodu umiera w USA umiera 200 000 osób. Co więcej, obserwuje się dramatyczny wzrost zgłaszanej częstości występowania zespołów septycznych, częściowo spowodowany poprawą opieki zdrowotnej nad pacjentami z grupy wysokiego ryzyka, zwiększoną częstością wykonywania inwazyjnych procedur oraz powiększaniem się grupy pacjentów z obniżoną odpornością (wywołaną chemioterapią, immunosupresją czy zakażeniem HIV). Wstrząs septyczny występuje w wyniku rozsiewu i poszerzenia zakresu pierwotnie zlokalizowanych procesów zapalnych (np. ropień, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc) do krwiobiegu.

Większość przypadków wstrząsu septycznego (około 70%) jest spowodowana bakteriami Gram-ujemnymi, produkującymi endotoksyny, stąd nazwa wstrząs endotoksyczny. Endotoksyny to lipo polisacharydy (LPS) ścian bakterii, uwalniane podczas degradacji (np. w trakcie odpowiedzi zapalnej). LSP składa się z toksycznego kwasu tłuszczowego, stanowiącego rdzeń wspólny dla wszystkich bakterii Gram-ujemnych (lipid A), oraz złożonej otoczki polisacharydowej, odmiennej w przypadku każdej bakterii (antygeny O). podobne cząstki ścian bakterii Gram-dodatnich i grzybów także mogą wywołać wstrząs septyczny.

Wszystkie komórkowe i hemodynamiczne skutki wstrząsu septycznego można uzyskiwać po podaniu samego LPS. Wolny LPS wiąże się z krążącym białkiem wiążącym LPS, a powstały kompleks wiąże się następnie ze swoistym receptorem (nazywanym CD14) na monocytach, makrofagach i neutrofilach. Pobudzenie CD14 (nawet w dawce tak śladowej, jak 10pg/ml) powoduje przekazywanie sygnału do wnętrza komórki za pośrednictwem receptorów Toll-podobnych, co stymuluje aktywność komórek jednojądrzastych i produkcję silnie działających cytokin, jak IL-1 i TNF. U muszki owocowej Toll odgrywa ważną rolę w rozwoju; związane z nim cząsteczki są także istotne w procesach obrony przeciw zakaźnym drobnoustrojom, podobnie jak dzieje się to u ssaków. Prawdopodobnie u człowieka małą dawka LPS powoduje aktywację Toll, pomagają aktywować elementy wrodznego układu odpornościowego, skutecznie eradykuje drobnoustroje. Niestety w zależności od dawki i ilości aktywowanych makrofagów wtórne efekty ekspozycji na LPS mogą wywołać także poważne zmiany patologiczne, w tym śmiertelny wstrząs.

W małych dawkach LPS powoduje głównie aktywację monocytów, makrofagów i neutrofilów, czego następstwem ma być ich zwiększona zdolność do eliminacji bakterii. LPS może także bezpośrednio aktywować dopełniacz, przyczyniając się tym samym do miejscowej eradykacji bakterii. Jednojądrowe komórki żerne odpowiadają na LPS wytwarzając TNF, który z kolei pobudza syntezę IL-1. Zarówno TNF, jak i IL-1 działają na komórki śródbłonka (i inne), stymulując je do produkcji kolejnych cytokin (np. IL-6 i IL-8) i pobudzając cząstki adhezyjne. Tym samym wstępne uwalnianie LPS powoduje powstanie zamkniętej kaskady cytokin, która nasila miejscową ostrą odpowiedź zapalną i przyspiesza usunięcie śladów zakażenia.

W przypadku średnio ciężkich infekcji z wyższymi stężeniami LPS (i silniejszym pobudzeniem kaskady cytokin) na czoło wysuwają się wtórne efektory pobudzenia układu cytokin (np. tlenek azotu i czynnik aktywujący płytki). Dodatkowo mogą ujawnić się układowe skutki działania TNF i IL-1, takie jak gorączka, zwiększona synteza związków ostrej fazy i żwiększona produkcja krążących neutrofilów.

W końcu, przy jeszcze wyższych stężeniach LPS, przeważają objawy wstrząsu septycznego; wysokie stężenie tych samych cytokin i wtórnych mediatorów powodują

● układowe rozszerzenie naczyń krwionośnych (niedociśnienie tętnicze)

● zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego

● rozsiane uszkodzenie śródbłonka i jego aktywację, co wywołuje uogólnione przyleganie leukocytów i rozsiane uszkodzenie pęcherzykowych naczyń włośniczkowych w płucach

● aktywację układu krzepnięcia prowadzącą do DIC

Spadek perfuzji wywołany współdziałaniem uogólnionego rozszerzenia naczyń krwionośnych, niewydolnością serca jako pompy i DIC jest przyczyną rozwoju niewydolności wielonarządowej, uszkadzającej m.in. wątrobę, nerki, i OUN. Jeśli infekcja nie zostanie szybko opanowana (z obniżenie stężenia LPS), pacjent zwykle umiera. W niektórych modelach doświadczalnych przeciwciała przeciw IL-1 lub TNF (lub ich receptorom), lub farmakologiczne hamowanie wtórnych mediatorów (np. syntezy tlenku azotu), wykazały pewną skuteczność w ochronie przeciw wstrząsowi septycznemu. Niestety, nie wykazano jeszcze skutecznego działania tych substancji u pacjentów, prawdopodobnie z powodu mnogości i różnorodności szlaków i mediatorów, aktywowanych przez LPS.

Interesująca Grupa białek bakteryjnych, zwana superantygenami, także wywołuje zespół objawów przypominający wstrząs septyczny (np. toksyna wstrząsu toksycznego 1, odpowiedzialna za zespół wstrząsu toksycznego). Superantygeny są poliklonalnymi aktywatorami limfocytów T, indukującymi układowe kaskady uwalniania cytokin, podobne do występujących we wstrząsie septycznym. Ich działanie może prowadzić do różnorodnych objawów klinicznych – od rozsianej wysypki do rozszerzenia naczyń krwionośnych, spadku ciśnienia tętniczego i śmierci.

Fazy wstrząsu

Wstrząs to wieloetapowe zaburzenie, które nieleczone prowadzi do śmierci. Z wyjątkiem przypadków, w których uszkodzenie jest duże i szybko prowadzi do zgonu (np. masywny krwotok z pękniętego tętniaka aorty), wstrząs zwykle ewoluuje przez trzy (nieco sztuczne stworzone) fazy. Zostały one najwyraźniej udokumentowane w przypadku wstrząsy hipowolemicznego, lecz występuje także w innych jego odmianach; są to:

● wstępna faza niepostępująca, podczas której dochodzi do aktywacji mechanizmów wyrównawczych i zachowania perfuzji ważnych do życia narządów

● faza postępująca, charakteryzująca się hipoperfuzją tkanek i wystąpieniem nasilających się zaburzeń równowagi krążeniowej oraz metabolicznej

● faza nieodwracalna, pojawiająca się w momencie , gdy organizm doznał tak poważnych uszkodzeń tkankowych i komórkowych, że nawet wyrównanie zaburzeń hemodynamicznych nie może zapewnić przeżycia.

We wstępnej niepostępującej fazie wstrząsu rzut serca i ciśnienie krwi są utrzymane dzięki różnym mechanizmom neurohumoralnym. W ich skład wchodzą odruchy z baroreceptorów, uwalniane katecholamin, aktywacja układu renina-angiotensyna, uwalnianie hormonu antydiuretycznego i uogólnione pobudzenie układu współczulnego. Sumarycznym efektem jest tachykardia, skurcz obwodowych naczyń krwionośnych i nerkowe zatrzymanie płynów. Przykładowo, skurcz naczyń krwionośnych skóry odpowiada za charakterystyczne dla wstrząsu ochłodzenie i bladość powłok (choć wstrząs septyczny może początkowo powodować rozszerzenie naczyń skóry i objawiać się cieplą, zaróżowioną skórą). Naczynia wieńcowe i mózgowe są mniej wrażliwe na działanie układu współczulnego, zachowują więc normalną średnicę i przepływ, dostarczając tlen do ważnych życiowo narządów.

Jeśli przyczyna nie zostanie wyeliminowana, wstrząs przechodzi w drugą fazę, podczas której dominuje uogólnione niedotlenienie tkanek. Wraz z przewlekającym się niedoborem tlenu tlenu wewnątrzkomórkowe oddychanie tlenowe zostaje zastąpione glikolizą beztlenową, z towarzyszącą nadmierną produkcją kwasu mlekowego. Powstała w wyniku tego metaboliczna kwasica mleczanowa obniża pH tkanek i osłabia odpowiedź naczynioruchową; tętniczki poszerzają się, a krew zaczyna zalegać w mikrokrążeniu. Obwodowe gromadzenie krwi nie tylko pogarsza rzut serca, ale i naraża śródbłonek na uszkodzenia wynikające z niedotlenienia z następowym DIC. Uogólnione niedotlenienie tkanek powoduje uszkodzenie i niewydolność narządów istotnych życiowo; klinicznie pacjent staje się splątany, zmniejsza się diureza.

Przy braku interwencji proces wchodzi w fazę nieodwracalną. Uogólnione uszkodzenie tkanek wyraża się wyciekiem enzymów lizosomalnych nasilających stan wstrząsu. Pogarsza się kurczliwość mięśnia sercowego, co jest częściowo spowodowane syntezą tlenku azotu. Jeśli niedokrwiona ściana jelita zaczyna przepuszczać florę jelitową do krwioobiegu, może także dojść do wstrząsu endotoksycznego. W tym momencie pacjent demonstruje całkowitą niedoczynność nerek, spowodowaną ostrą martwicą kanalików, i mimo heroicznych wysiłków przebieg kliniczny niemal zawsze kończy się zgonem.

Przebieg kliniczny. Objawy kliniczne zależą od wywołującego je czynnika. We wstrząsie septycznym skóra może być ciepła i zarumieniona z powodu poszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych. Początkowo zagrożenie życia wynika z czynnika, który doprowadził do wstrząsu (np. zawał serca, masywny krwotok, nieopanowane zakażenie bakteryjne). Dość szybko jednak dołączają się pogarszające stan chorego zmiany ze strony serca, mózgu i płuc. Niekorzystnie działają także zaburzenia elektrolitowe i kwasica metaboliczna. Jeśli pacjent przeżyje pierwotne powikłania, wchodzi w drugą fazę, w której dominuje niewydolność nerek, charakteryzująca się postępującym spadkiem ilości wydalanego moczu i poważnymi zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej.

Rokowanie zależy od przyczyny i czasu trwania wstrząsu. W przypadku wstrząsu septycznego śmiertelność sięga 75% przypadków, nawet przy zastosowaniu najnowocześniejszych technik leczenia.