Przekaźnictwo adrenergiczne

1. Tyrozyna transportowana do zakończenia n.presynaptycznego przez A(Na⁺-zależny transporter tyrozyny?)

2. Cytoplazma: synteza katecholamin

3. Transport Dopaminy i dalszych związków do pęcherzyków magazynujących przez VMAT(pęcherzykowy transportet monoamin) napędzany wypływem H⁺ – hamowany przez Rezerpinę; także magazynowane są tu peptydy(P), ATP

4. Otwarcie kanału Ca²⁺ odpowiednim napięciem napływ Ca²⁺ fuzja pęcherzyków z bł.powierzchniową egzocytoza NA, P, ATP – hamowane przez Bretyllum, guanetydynę

► egzocytoza stymulowana jest przez Sympatomimetyki pośrednie i mieszane(tyramina, amfetamina i efedryna) Ca²⁺-niezależna!, są wyłapywane przez NET i gromadzone w pęcherzyku

5. Transport NA z powrotem do cytoplazmy komórki ze szczeliny synaptycznej przez NET(transporter NA)

► hamowany przez kokainę i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne ↑efektywności przekaźnika w szczelinie

Typ 1 wychwytu zwrotnego	Typ 2 wychwytu zwrotnego
Podstawowy wychwyt – 95% uwolnionej NA Mało specyficzny Błona komórkowa (neuronalna) większość zwrotnego NA jest wbudowywane w pęcherzyki, część jest metabolizowana przez MAO Spec: głównie NA>A>IZO	Działa jedynie przy wysokich stężeniach NA w szczelinie synaptycznej Mm. gładkie, serce Spec: A>NA>IZO

1) Receptory adrenergiczne

Receptor	Lokalizacja	Skutki związania z ligandem	Efekt pobudzenia
Rec. α1	mięśniówka gładka naczyń Rozwieracz źrenicy Mięśnie przywłosowe Wątroba Mięśniówka p. pok. Zwieracze p. pok.	rec.α1 sprzężone z fosfolipazą C za pośrednictwem białek GQ - hydroliza polifosfoinozytydy i tworzy IP3, DAG, ↑wewkom. Ca^2+ --> (+)kinaz białkowych	Skurcz naczyń obwodowych Rozkurcz mm. gładkiej p.pok. Skurcz macicy Glikogenoliza Rozszerzenie źrenic
Rec. α2	Zakończenia nerwowe Mięśniówka gładka naczyń Trzustka Trombocyty	Sprzężone przez białko Gi z (-) cyklazy adenylowej --> ↓cAMP -->(-)kinazy	↓ uwalniania NA Zwiotczenie mm p.pok. Agregacja płytek ↓ uwalniania insuliny
Rec. β1	Serce Naczynia wieńcowe Nerki Mózg Ciałko rzęskowe	Sprzężone przez białko Gs z (+)cyklazy adenylowej --> ↑cAMP --> (+)kinazy	Efekt inotropowy (+) Efekt chronotropowy (+) ↑ rzutu serca ↑ zużycia O2 przez serce ↑ uwalniania NA (przez uwolnienie reniny?)
Rec. β2	Mięśniówka gładka oskrzeli Mięsień macicy Mięśniówka naczyń Mięśniówka p.pok. Zakończenia nerwowe Wątroba		Rozszerzenie mm. gładkich dróg oddechowych ↑przepływu w mm. szkieletowych Zwiotczenie macicy Glikogenoliza Drżenia mięśniowe
Rec. β3	Komórki tłuszczowe Mózg Żołądek J. Cienkie Serce Naczynia obwodowe		Pobudzenie lipolizy w tkance tłuszczowej Termogeneza w mm. szkieletowych ↓ napięcie mm. p. pok. ↓ kurczliwości komór Rozszerzenie naczyń obwodowych
Rec.D1	● mm.gładkie	(+) cyklazy adenylanowe	● relaksacja mm.gładkich nerek(dopamina jest wazodylatatorem)
Rec.D2	● zakończenia nerwowe	(-) cyklazy adenylanowe → otwierają kanały K^+ i ↓napływ Ca^2+	● moduluje uwalnianie transmiterów

5) Enzymy rozkładające

	MAO	COMT
Komórka	Zew. błona mitochond.	Cytozol
Narząd	Nerwy wsp., łożyska, płytki, wątroba, nerki, mózg	Większość tkanek
Mechanizm	Rozkład do aldehydów(DA i 5-HT też)	Metylacja grupy katecholowej
Bloker	Moklobemid – MAO-A Selegilina – MAO-B	Tolkapon Nitekapon
Zastosowanie	Depresja, PD	PD
Interakcje	Efekt „serowy”	Z lekami metabolizowanymi przez COMT (np. Dobutamina)

II) Leki działające pobudzająco na układ adrenergiczny

a) Sympatykomimetyki działające bezpośrednio – pobudzają receptor

Lek	Receptor(mechanizm) / podanie	Wskazania	DN
Adrenalina	Nieselektywnie najsilniej β ♦ Podskórne, Domięśniowe ♦ Dożylne, Dotchawicze	● reanimacji, wstrząsach, anafilaksji ● skurczu oskrzel
Noradrenalina	Nieselektywnie najsilniej α (↑Robw. i pkrwi) ♦ dożylnie(pompa/glukoza/sól fizjo.) Doustnie nieaktywny(?)	● podtrzymywanie ciśnienia we wstrząsach ● dodatek do miejscowych anestetyków(przedłuża ich działanie - nie uszach, nosie, palce)	Wynaczynienie: martwica tkanek P/wskazanie: zatrzymanie krążenia
Dopamina	Prekursor NA, A ● rec.α (↑↑↑dawki), β1(↑↑dawki), D1(↑dawki) => D1=D2>>>β>>α	● wstrząs, niewydolność serca, obrzęk płuc	● ↑przepływu nerkowego przy oligurii i niewydolności nerek

b) Sympatykomimetyki działające pośrednio – powodują uwalnianie NA z zakończeń nerwowych

Lek	Receptor(mechanizm)/podanie	Wskazania	DN
Amfetamina Metaamferamina	● ↑wyrzutu amin katecholowych ● zahamowanie wychwytu zwrotnego amin, hamowanie MAO) → pobudzenie, wzmożenie tolerancji, ale przy większej liczbie popełnianych błędów	ADHD Poprawa koncetracji nakrolepsja	Agresja Toksyczne dla naczyń, Drżenia, Bezsenność, Omamy uzależnienie

c) Sympatykomimetyki o działaniu mieszanym

Lek	Receptor(mechanizm)/podanie	Wskazania	DN
Efedryna	● To samo co pośrednie ● bezpośrednio (+)rec.α i β	● syropy na przeziębienie	● efekt pobudzający, rozdrażnienie, bezsenność
Pseudoefedryna	● nie działa bezpośrednio na rec.α i β		● brak efektu pobudzającego

Agoniści rec.α₁

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Midodryna (Fenylefryna)	Aktywacja fofolipazy C→ wzrost wewnątrzkom.Ca^2+ → skurcz naczyń → ↑pkrwi	● Hipotensja ortostatyczna ● Ostra hipotensja (dożylnie, krótkie działanie) ● Rhinitis (p/obrzęk – donosowo)	Wzrost ciśnienia w pozycji lezącej, Piloerekcja (gęsia skórka), Zatrzymanie moczu
Metoksamina Metaraminol Nafazolina		● Efekt presyjny ● Okulistyka
Nafazolina Ksylometazolina Oksymetazolina	● obkurczanie śluzówki nosa, dr.oddech, spojówek	● Katar (spray'e)	Szybka desensytyzacja – do 7 dni), Euforia - uzależnienie

Agoniści rec.α₂ - presynaptycznie - obniżanie ośrodkowego napięcia synaptycznego

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Klonidyna	♦ bezpośr. rec.α2 → ↓(+)współczul: ● ↓HR, CO, rozszerzenie naczyń ●↓produkcji cieczy wodnistej ● ↓ stężenia amin kat.we krwi ● zmniejszenie aktywności ukł.RAA ♦ Słaby agonista rec.α1: ● skurcze obwod. naczyń (palce)	● NT ● Migreny przewlekłe ● Jaskra ● Przeciwlękowo (w uzależnieniach opioidów, alkoholu) ● Czasem: przeciwbólowo, pobudzenie łaknienia	● senność, zab.snu ● bóle głowy ● suchość w jamie ustnej ● zaparcia, nudności ● Rzadko: ortostat.↓p ↓libido *)Nie odstawiać szybko po długotrwałym stosowaniu! → ↑wrażliwości postsynaptycznej rec. Pierwsze podanie – efekt presyjny, bo jeszcze nie zdąży zadziałać ośrodkowo, a miejscowo na α1
- Alfametyldopa - Guanfacyna - gaunabenz -deksmedetomidyna - Tizanidyna - Apraklonidyna - brimonidyna	(-)cyklazy adenylanowej i innych szlaków wewnątrzkomórkowych ● mają efekt ośrodkowy → skurcz naczyń, co zostaje zniesione przez dominujący efekt sympatykolityczny → obniżenie ciśnienia	● Nadciśnienie tętnicze ● ADHD ● sympatykolityk działający ośrodkowo ● Silne działanie sedatywne (anestezja) ● zw.zwiotczający mm ● jaskrze (↓pśródgałk.)	● suchość w ustach ● sedacja Doustnie/ transdermalnie
Metyldopa	● Agonista α2, słabo α1 i β ● W podwzgórzu i rdzeniu przez rec.α2 → ↓(+)współczulnego: ↓ Robw. HR, CO i RR ● hamowanie dekarboksylazy DOPA → zwolnienie syntezy NA	● NT u kobiet w ciąży! ● NT w połączeniu z diuretykami	● Retencja płynów, ● Senność, ● Depresja ● Parkinsonizm ● uszk.wątroby, szpiku ● Hiperprolaktynemia

Agoniści rec.β₁

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Dobutamina	(+)selektywnie rec.β1→ (+)cyklazy adenylanowej → ↑kurczliwości MS inotropowo(+), - słaby wpływ na Robw., - słaby wpływ na częstość skurczów serca - brak wpływu na krążenie nerkowe - poprawa przepływu wieńcowego, - niewielki wpływ na alfa1 i beta2	● Wstrząs kardiogenny ● Ostra i przewlekła niewydolność serca, ● Zabiegi ● Zespół małego rzutu	● drżenia mięśniowe (↑metabolizmu i ↑T) ● tachykardia ● skurcze dodatkowe ● niedokrwienie serca ● zaburzenia elektrolit - ↓K^+) ● Niepokój
Adrenalina	Patrz wyżej - adrenalina i doburamina podawana w pompie (↑dawki)

Agoniści rec.β₂

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Albuterol Salbutamol Salmeterol Fenoterol Terbutalina	(+)cyklazy adenylanowej → rozszerzenie mm.gładkich oskrzeli (inhalacja)	● Astma oskrzelowa (doraźnie/długodziałająca na noc) ● POCHP, ● Rozszerzenie naczyń ● Tokoliza ● hamowanie porodu?	● drżenia mięśniowe (↑metabolizmu i ↑T) ● tachykardia ● skurcze dodatkowe ● niedokrwienie serca ● zaburzenia elektrolit -↓K^+) ● Niepokój

Agoniści rec.β₃

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Mirabegron	Zwiotczenie mięśni pęcherza moczowego	● Nadreaktywność pęcherza moczowego	● Zatrzymanie moczu - zwłaszcza u stosujących cholinolityki, ● Przyspieszenie tętna

Agoniści rec.D₁

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Fenoldopam	(+)cyklazy adenylanowej → rozluźnia mm.gładkich naczyń	● Nadciśnienie tętnicze (podawane w pompie)
Dopamina	Patrz wyżej

Agoniści rec.D₂

Lek	Mechanizm	Wskazania	DN
Bromkryptyna (doustnie)	(-)cyklazę adenylanową (udział w mechanizmach innych szlaków wewntrzkomórkowych) -> jak dopamina w OUN	● Choroba Parkinsona ● Prolaktynemia	● Nudności ● Bóle głowy ● Hipotensja ortostatyczna