Najczęściej spotykane patogeny grzybicze:

• grzyby skórne: Dermatophytes; wywołują grzybice skóry, paznokci i włosów.

• drożdżaki:

• Candida - wywołują kandydiozę najczęściej błon śluzowych, rzadziej skóry, narządów wewnętrznych.

• Cryptococcus - wywołują kryptokokozę płuc i OUN.

• pleśniaki Aspergillus i Penicillium - wywołują grzybice płuc, zatok, narządu słuchu.

• Podział leków p/grzybiczych w oparciu o budowę chemiczną:

• polieny (amfoterycyna B, nystatyna)

• pochodne imidazolu (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol, izokonazol)

• pochodne triazolowe (flukonazol, warikonazol, posakonazol)

• aliloaminy (terbinafina, butenafina)

• pochodne morfoliny (amoralfina)

• pochodne pyrimidyny (flucytozyna)

• echinokandyny - związki naturalne (kaspofungina, mikofungina)

• peptydo-nukleozydy (hibo?!)

• pochodne tetrahydrofuranu (sordarius, azasordarius)

• inne: gryzeofulwina

• Punkty uchwytu dla działania leków p/grzybiczych:

• błona komórkowa - grzyby wykorzystują ergosterol zamiast cholesterolu;

• synteza DNA - niektóre związki mogą być wybiórczo aktywowane przez grzyby - zahamowanie syntezy DNA;

• ściana komórkowa - w przeciwieństwie do komórek ssaków grzyby mają ścianę.

TEGO NIE BĘDZIE NA EGZAMIE!:

• uszkadzają błonę komórkową - amfoterycyna B, nystatyna

• hamują syntezę DNA - flucytozyna

• p/mitotyczne (uszkodzenie wrzeciona mitotycznego) - gryzeofulwina

• hamują syntezę chityny - nikomycyna

• hamują syntezę glikanu - echinokandyny

• hamują syntezę białek - sordarius, azasordarius

• Leki działające na błonę komórkową:

• antybiotyki polienowe (amfoterycyna B, nystatyna - miejscowo)

• pochodne azolowe (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, worikonazol, klotrimazol i inne podawane miejscowo)

1. Azolowe leki p/grzybicze stosowane w infekcjach układowych:

• ketokonazol (Nizoral) - imidazole

• itrakonazol - triazole

• flukonazol (Diflucan) - triazole

• worikonazol - triazole 2 generacji

1. Mechanizm działania pochodnych azolowych:

• u grzybów enzym CYP450 (demetylaza 14-a lanosterolu) przekształca lanosterol w ergosterol

• azole wiążą się do demetylazy i hamują produkcję ergosterolu

• wpływ na ssacze enzymy CYP450

• zaburzenia steroidogenezy (ketokonazol, itrakonazol)

1. Ketokonazol

• Spektrum działania: drożdże i pleśnie.

• Słaba absorpcja ogranicza zastosowanie - głównie do infekcji skóry i błon śluzowych.

• Farmakokinetyka: zmiennie wchłanianie po podaniu doustnym (często podawany z sokami owocowymi lub colą):

• okres półtrwania 7-10 godzin;

• wiązania albumin krwi >99%;

• wydalanie z moczem i żółcią

• Dawki 200-400 mg/dziennie; ciężkie infekcje 800 mg/dziennie.

• Niepożądane:

• nudności,

• wymioty, zwłaszcza przy dużych dawkach;

• hepatotoksyczność (2-8%), wzrost poziomu aminotransferaz; zapalanie wątroby; zależne od dawki hamowanie CY450;

• hamowanie syntezy testosteronu (ginekomastia, oligospermia, spadek libido) oraz kortyzolu.

• Interakcje lekowe:

• na poziomie CYP450 3A4:

• ryfampicyna i fenytoina obniża poziomy ketokonazolu;

• ketokonazol podnosi poziomu cyklosporyny, warfaryny, astemizolu, GKS, teofiliny;

• Wiele z tych interakcji może mieć poważne skutki;

• leki, które podnoszą pH soku żołądkowego obniżają osoczowe stężenie ketokonazolu.

1. Flukonazol:

• zalety: dobrze tolerowany, preparaty IV/PO, korzystna farmakokinetyka;

• wady: grzybostatyczny, wzrost odporności, wąskie spektrum działania, interakcje lekowe.

• Dawkowanie:

• - grzybice błon śluzowych: 100-200 mg/dziennie (tabletki 150mg w grzybicach pochwy)

• - grzybice narządowe: 400-800 mg/dziennie; u niestabilnych >800 mg/dziennie

• - zapalenie opon mózgowych wywołane przez Cryptococcus: 400 mg/dziennie.

• Spektrum: dobra aktywność przeciwko C.albicans i Cryptococcus neoformans.

• Oponość:

• pierwotna - u pacjentów ciężko chorych lub ze zmniejszoną funkcją układu immunologicznego;

• wtórna - u pacjentów z AIDS z grzybicami nosogardzieli długo leczonych flukonazolem.

C.krusei > C.glabrata > C.parapsilosis C.tropicalis C.kefyr

(zawsze oporne > czasami oporne)

1. Itrakonazol - działania niepożądane:

• zaburzenia czucia smaku;

• nudności, wymioty i biegunka osmotyczna (w szczególności po dawkach >400 mg/dziennie).

1. Worikonazol - działania niepożądane:

• zaburzenia widzenia (około 30%):

• osłabienie widzenia,

• fotofobia,

• zmiana odbioru barw,

• dyskomfort,

• częściej po podaniu dożylnym niż doustnym,

• odwracalne zmiany funkcji pręcików i czopków

• zaburzenia widzenia mogą być potęgowane przez halucynacje (2-5%).

Leki przeciwgrzybiczne pochodne triazolowi:

Spektrum	Flukonazol	Itrakonazol	Worikonazol
Candida i Aspergillus	C.albicans, C.tropikali, C.glabrata, nie na Aspergillus	Candida oporne na flukonazol, Aspergillus	Szerokie, większość Candida, Aspergillus, Fusarium sp. nie na Zygomecoes
Forma dawkowania (% biodostępności)	Tabletki (90%)	Kapsułki (6-25%) roztwór (20-60%)	Tabletki (>90%)
Klirens	Nerkowy (80%)	Wątrobowy 3A4	Wątrobowy 2C19, 3A4
Okres biologicznego półtrwania we krwi	24	24-30	6-24
Penetracja do CSF*	Dobra	Słabe	Bardzo dobra

*CSF - płyn mózgowo-rzedniowy

1. Amfoterycyna B

• antybiotyk polienowy;

• produkt fermentacji Streptomyces nodosus;

• wiąże sterole w błonie komórkowej grzybów - powstają transbłonowe kanały i dochodzi do wycieku elektrolitów;

• działa na większość grzybów z wyjątkiem Aspergillus terreus, Scedosporium spp.

• Lipidowe formulacje amfoterycyny B:

• Abelcet ABLC,

• Amphotec ABCD,

• Ambisome L-AMB

• Klasyczna postać: deoksycholan amfoterycyny B (Fungizon), silne działania toksyczne;

• Mniej toksyczne preparaty:

• liposomalna amfoterycyna B,

• zawiesina koloidalna amfoterycyny B,

• lipidowy kompleks amfoterycyny B.

• Farmakokinetyka

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego (roztwory wodne są czasami stosowana do odkażenia jelit);

• podania dożylne;

• stopień kumulacji:

Nerki > wątroba > śledziona > płuca > serce > mięśnie szkieletowe > mózg > kości > CSF > oko

Wysokie niskie

• Wydalanie:

• odwrotna korelacja pomiędzy wiekiem pacjenta a szybkością wydalania amfoterycyny B (im ↑ wiek tym mniejsze wydalanie i więcej działań niepożądanych);

• pacjenci pediatryczni często lepiej tolerują amfoteryczne b niż dorośli.

• Nefrotoksyczność:

• może występować u 80% pacjentów;

• szczególnie niebezpieczna - opóźniona nefrotoksyczność;

• utrata sodu, potasu, magnezu;

• przed wlewem dożylnym amfoteryczny B podanie 500-1000 ml NaCl.
  !!UWAGA lek daje strąty z izotonicznym roztworem NaCl!!

• nefrotoksyczność amfoteryczny B nasilają:

• cyklosporyna,

• cis platyna,

• antybiotyki amino glikozydowe.

• Leki p/grzybicze działające na syntezę DNA/RNA

(synteza DNA/RNA - analogi pirymidyny, flucytozyna)

1. Flucytozyna

• przekształcana w organizmie we fluorouracyl (on wbudowuje się do dna);

• wchłanianie pełne po podaniu doustnym;

• Okres półtrwania 3-6 godzin;

• Niska objętość dystrybucji;

• Wiązanie z albuminami osocza ok.12%;

• wąskie spektrum działania: infekcje spowodowane przez drożdże Candida spp, Cryptococcus neoformans;

• oporność nabyta (wynik monoterapii, szybki rozwój);

• mechanizm rozwoju oporności: zmniejszony wychwyt, zmiana metabolizmu.

• Zastosowanie kliniczne:

• monoterapia: rzadko teraz;

• w połączeniu z amfotercyną B lub flukonazolem:

• Candidiasis,

• Cryptococcosis,

• Aspergillosis.

• Leki p/grzybicze działające na ścianę komórkowa - Echinokandyny (Kaspofungina):

Ściana komórki grzybiczej - rysunek

• największa różnica miedzy komórką ssaczą, a grzyba to ściana komórkowa;

• główne składniki:

• glikany (wielocukry),

• chityna (zapewnia sztywność),

• mammoproteiny;

• biosynteza β (1-3) glikanów znajduje się pod kontrola glikanów;(to nie ja tak napisałem, żeby nie było)

1. Echinokandyny - Farmakologia:

• antybiotyki lipopeptydowe o budowie pierścieniowej, które wpływają na syntezę ściany komorowej, hamując syntazę β- (1-3) D- glikanu;

• utrata glikanów ściany komórkowej powoduje niestabilność osmotyczna komórki;

• Spektrum:

• Candida w tym oporne na flukonazol,

• Aspergillus spp, ale nie na inne pleśnie,

• Nie działa na Cryptococcus neoformans!

• Spektrum działania:

• wysoce wrażliwe: Candina albicans, C.glabrata, C.tropicalis, C.krusi, C.kefir, Pneumocystis carinii;

• bardzo wrażliwe: Candida perapsilosis, C.guliermandii, Aspergiluus fumigatus A.flavus, A.terreus, Candida lusitaniae;

• wrażliwe: Coccidioides, Blastomyces, Scedosarium.

1. Kaspofungina

• absorpcja <2%ł

• Wiazanie do albumin 97%;

• Słaba penetracja do mózgu;

• Hepatotoksyczna;

• Półsyntetyczna pochodna pneumokadyny Bo lipopeptydowego produktu fermentacji grzybów Glarea lozoyensesis;

• Stosowany jest obecnie octan kaspofunginy:

• do podania dożylnego;

• wskazania:

• inwazyjne drożdżyce,

• zakażenia pleśniami (aspergilozy) opornymi na inne terapie.

• Działania niepożądane:

• podrażnienie w miejscu podania,

• gorączka, zaczerwienie, obrzęk,

• wysypka osutkowa, ból głowy,

• bezobjawowe podniesienie poziomu transaminaz.

Leki przeciwgrzybiczne

Farmakologia wykłady Strona 1

---