Mutacje genowe (punktowe) i polimorfizmy DNA (część I)
Mutacje są to utrwalone zmiany w sekwencji DNA genu, które mogą powstać spontanicznie najczęściej z powodów błędów podczas replikacji DNA lub w wyniku działania różnych czynników mutagennych. Ze względu na obecność w komórce mechanizmów korygujących replikację, częstość mutacji samorzutnych jest niewielka, rzędu jedna na 105 do 107 komórek. Częstość mutacji może być podwyższona o kilka rzędów wielkości przy zadziałaniu czynników uszkadzających DNA, takich jak: promieniowanie jonizujące, UV, czy niektóre związki chemiczne. Główną przyczyną mutacji są różnego rodzaju czynniki mutagenne, które zwykle działają losowo tzn. nie jesteśmy w stanie przewidzieć, który nukleotyd i w którym genie zostanie przykładowo wymieniony na inny, w wyniku czego powstanie mutacja.
Nie wszystkie mutacje są dziedziczne. Mutacje w komórkach somatycznych nie są przekazywane z pokolenia na pokolenie, dotyczą osobnika u którego powstały. Tylko te mutacje są dziedziczne, które powstały w komórkach rozrodczych i w wyniku zapłodnienia mogą być przekazane potomstwu, które staje się jej nosicielem i może znowu przenieść tę mutację na następne pokolenie. Mutacje obok procesów rekombinacji DNA warunkują zmienność fenotypową organizmów. To właśnie zmienność mutacyjna jest podstawą procesów ewolucyjnym. Niektóre mutacje mogą być przyczyną chorób genetycznych, ponieważ zmieniają informację genetyczną prowadząc do zaburzeń ekspresji genów, procesów transkrypcji oraz translacji.
W genomie ludzkim obserwuje się różne typy mutacji począwszy od mutacji genowych (punktowych) poprzez rearanżacje genowe do dużych mutacji chromosomowych strukturalnych i liczbowych.
Mutacje punktowe wynikają ze zmiany pojedynczych nukleotydów w regionie kodującym genu, co powoduje zmianę sensu informacji genetycznej i prowadzi do powstania nowych form alleli. Zazwyczaj konsekwencją mutacji genowej jest utrata prawidłowej funkcji białka (częściej) lub powstanie białka o zmienionej funkcji biologicznej (rzadziej). Natomiast mutacje w sekwencjach regulatorowych genu mają wpływ na ekspresje genu i mogą powodować podwyższenie lub obniżenie ilości powstającego białka
Rodzaje mutacji punktowych:
1. substytucja - (podstawienia pojedynczego nukleotydu) w regionie kodującym
- tranzycja - zamiana puryny na inną purynę lub pirymidyny na inną purynę
- transwersja - zamiana puryny na pirymidynę lub odwrotnie
Efektem substytucji jest albo zmiana sensu (mutacja „missense” ) albo zmiana nonsensowna (mutacja „nonsens”). W przypadku zmiany sensu powstaje nowy kodon a w rezultacie wbudowanie innego aminokwasu w łańcuch białkowy. Np.: w genie globiny zamiana w kodonie 6 adeniny (A) na tyminę (T) powoduje zmianę kodonu GAG dla kwasu glutaminowego na GTG kodującego walinę. Konsekwencją tej mutacji jest anemia sierpowatokrwinkowa.
Gdy występuje zmiana nonsensowna może powstać przedwczesny kodon „stop” i w efekcie krótszy łańcuch białkowy, zwykle mniej stabilny, który szybciej ulega degradacji. Np. jedną z mutacji wywołującej ciężkie objawy hemofilii jest substytucja cytozyny (C) na tyminę (T) w pozycji 2307 genu kodującego czynnik VIII krzepnięcia krwi. Mutacja ta tworzy kodon „stop” TGA powodując skrócenie białka o 26 końcowych aminokwasów.
Zdarza się że, z powodu zdegenerowania kodu genetycznego, substytucja nie zmienia sekwencji aminokwasowej w kodowanym białku i nie powoduje żadnych konsekwencji. Mutacje takie nazywane są mutacjami niemymi (cichymi)
delecja - (ubytek) jednego lub kilku nukleotydów w regionie kodującym
insercja - (wstawienie) jednego lub kilku nukleotydów w regionie kodującym
Zarówno delecja jak i insercja prowadzić może do zmiany tripletów kodu we wszystkich kodonach występujących po tej zmianie, a efektem jest całkowita zmiana sekwencji aminokwasów w kodowanym białku. Mutacje te określane są jako „frameshift” - zmiany ramki odczytu. Często poniżej miejsca insercji lub delecji pojawiają się kodony „stop”. Przesunięcie ramki odczytu powoduje na ogół utratę aktywności kodowanego białka.
inwersja - zmiany pozycji kilku sekwencji DNA w obrębie genu lub poza nim. Przykładem
może być mutacja odwrócona, w której fragment sekwencji DNA jest wycinany, a następnie
wbudowany to samo miejsce lecz w przeciwnej orientacji. Efektem jest zmiana w kodowanym
białku.
mutacje w obrębie promotora genu - mogą zmieniać regulację transkrypcji lub translacji zmniejszając powinowactwo polimerazy RNA do miejsca promotorowego obniżając tym samym wytwarzanie mRNA i w efekcie zmniejszając syntezę białka.
mutacje dynamiczne - zmiana ta polega na zwielokrotnieniu liczby trójnukleotydowego motywu w sekwencji genu. Mutację taką po raz pierwszy opisano w genie FMR1, która odpowiedzialna jest za wystąpienie zespołu łamliwego chromosomu X /zespół FraX/ związanego z upośledzeniem umysłowym. U osób zdrowych liczba kopii trójki CGG nie przekracza 54, u bezobjawowych nosicieli zespołu FraX liczba dochodzi do 200, u osób chorych może przekroczyć nawet 1000 powtórzeń. Liczba powtórzeń CGG powyżej 200 zaburza migrację podjednostki rybosomalnej 40S, a skutkiem jest zahamowanie translacji - brak syntezy kodowanego białka.
mutacje miejsc cięcia na granicy intron-ekson genu - zaburzają prawidłowe wycinanie intronów w czasie formowania dojrzałego mRNA . Zmiany mogą wystąpić w sekwencji GT określającej zawsze miejsce donorowe łączenia (połączenie ekson/intron od końca 5') lub w sekwencji AG określającej miejsce akceptorowe (połączenie intron/ekson od końca 3'). Mutacje, które zmieniają połączenia AG lub GT prowadzą do całkowitego braku prawidłowego składania mRNA, czego wynikiem jest powstanie niestabilnego , niefunkcjonalnego białka Mutacje te zwane są również mutacjami RNA.
insercja transpozonów (elementów ruchomych genomu) - może powodować mutacje typu zmiany ramki odczytu tworzące nowe sekwencje tripletów. W niektórych przypadkach może wystąpić uaktywnienie funkcjonalnego genu np. onkogenu, jeśli wbudowanie nastąpi w okolicy jego promotora. Wykazano, że taka insercja wywołuje u człowieka pojedyncze przypadki neurofibromatozy typu I, rodzinnych nowotworów gruczołu piersiowego czy rodzinnej polipowatości jelit.
Polimorfizmy DNA
Polimorfizm to zróżnicowanie genetyczne warunkujące zmienność wewnątrz gatunku które można obserwować na poziomie całego osobnika (różnice fenotypowe), na poziomie biochemicznym (np. różne formy antygenów powierzchniowych komórki, grup krwi, enzymów ), na poziomie chromosomowym (różnice cech morfologicznych chromosomów np. rozmiar heterochromatyny przycentromerowej) oraz na poziomie DNA . Termin polimorfizm DNA odnosi się do szerokiego zakresu zmienności pojedynczych zmian nukleotydowych lub zmienności powtórzeń nukleotydowych co warunkuje występowanie w populacji dwóch lub więcej alleli w danym locus w parze chromosomów homologicznych (formy alleliczne). Allele mogą więc różnić się pojedynczym podstawieniem nukleotydu w sekwencji DNA lub też liczbą powtórzeń określonego motywu w sekwencjach DNA. Polimorfizm DNA występuje powszechnie z częstością większą niż ogólna częstość mutacji i to jest kryterium odróżniające zmianę polimorficzną od mutacji. Przyjmuje się, że jeżeli w populacji zmiana sekwencji nukleotydów występuje częściej niż 1 % to jest to polimorfizm. Większość polimorfizmów nie wpływa na cechy kliniczne fenotypu i nie prowadzi /poza wyjątkami/ do objawów chorobowych.
Sekwencje polimorficzne mogą występować w sekwencjach kodujących ale głównie obecne są w nie kodujących regionach DNA. Mogą być wykorzystane jako markery genetyczne, które dziedziczone są w sposób mendlowski, jako proste cechy kodominujace ze zmianą fenotypową np.określoną cechą czy objawami choroby. Mogą być użyte do śledzenia sposobu dziedziczenia się choroby w rodzinie, która sprzężona jest z określonym markerem genetycznym. Wykorzystuje się je więc do mapowania genów. W sądownictwie i kryminalistyce - do identyfikacji osobniczej oraz ustalania pokrewieństwa, (metody wykrywania polimorfizmu mikro- i minisatelitarnego ; DNA-fingerprints), jak również do określania genetycznej zgodności krwi, nasienia czy tkanki.
Rodzaje polimorfizmów DNA
Polimorfizm pojedynczych nukleotydów (SNP ang. single nucleotide polymorphism) - ten typ zmienności allelicznej polega na występowaniu zmiany pojedynczych nukleotydów w DNA. Wykrywany jest, powszechnie stosowaną metodą, analizy restrykcyjnej fragmentów RFLP /ang. restriction fragment lenght polymorphism / w izolowanym DNA badanego pacjenta przy użyciu enzymów restrykcyjnych. Są to endonukleazy bakteryjne (nie syntetyzowane u człowieka), które tną DNA w ściśle określonym dla każdego enzymu miejscu. Opisano kilka tysięcy różnych enzymów rozpoznających określone sekwencje DNA. Efektem trawienia ludzkiego DNA enzymem restrykcyjnym jest powstanie około miliona fragmentów DNA o różnej długości, które można elektroforetycznie uporządkować według wielkości fragmentów. Każda zmiana nukleotydu/ów w DNA powoduje zmianę miejsca cięcia enzymu restrykcyjnego, a widocznym efektem powstanie dwóch różnej długości fragmentów restrykcyjnych (określanych jako polimorficzne fragmenty DNA) dla danej pary alleli. Polimorfizm pojedynczych nukleotydów ujawniany jest więc na podstawie nieobecności lub obecności miejsca restrykcyjnego, ponieważ zmiana sekwencji może eliminować lub wprowadzać nowe miejsce cięcia.. Metoda RFLP nie wykrywa rodzaju mutacji punktowej , lecz wskazuje na obecność zmiany w badanym regionie DNA. W genomie człowieka wykryto tysiące miejsc polimorficznych SNP.
Polimorfizm sekwencji mikrosatelitarnych - STRP /ang. short tandem repeat polymorphism/. Mikrosatelity to sekwencje tandemowe, w których motyw 1, 2, 3 i 4 nukleotydowy powtarza się w pojedynczym locus od kilku do kilkuset razy. Np.: powszechnie występujący motyw CA może zawierać w tandemie 10 - 60 jednostek CA. Wiadomo również, że w genomie człowieka istnieje ok. 50 tys-100 tys. bloków powtórzeń CA w różnych miejscach. Mikrosatelity rozłożone są mniej więcej równomiernie co 6 - 10 tysięcy par zasad /kpz/ w miejscach niekodujących, jak również w obrębie genów (najczęściej w sekwencjach flankujących i intronach, chociaż spotykane są również w sekwencjach kodujących). Ilość powtórzeń mikrosatelitarnych różni się znacząco u poszczególnych osób. Polimorfizmy powtórzeń mikrosatelitarnych nie są wykrywane metodą RFLP, ponieważ miejsca cięcia enzymów restrykcyjnych nie ograniczają rejonu powtórzeń. Identyfikowane są natomiast techniką polimerazowej reakcji łańcuchowej PCR, która to metoda pozwala na szybką produkcję milionów kopii krótkich sekwencji DNA.
Polimorfizm sekwencji minisatelitarnych - Szacuje się, że w genomie człowieka znajduje się kilka tysięcy loci z sekwencjami minisatelitarnymi. Minisatelity to tandemy DNA zawierające od 10 do 100 nukleotydów (podstawowa motyw jest dłuższy i bardziej złożony niż w mikrosatelitach), które powtarzają się w pojedynczym locus od 2 do kilkuset razy. Mogą występować wyłącznie w jednym locus i są określane jako minisatelity pojedynczego locus, albo też w kilku różnych miejscach - są to minisatelity multilocus.
Zmienność genetyczna wyrażona jest ilością powtórzeń minisatelitów w danym regionie i określana jest jako VNTR /ang.variable number tandem repeats polymorphism/. VNTR-y wykrywa się konwencjonalną metodą RFLP z użyciem sondy molekularnej komplementarnej do badanego minisatelity.
Mutacje chromosomowe człowieka (część II)
Mutacje chromosomowe /aberracje/ to duże nieprawidłowości chromosomów, które widoczne są w mikroskopie świetlnym w preparatach cytogenetycznych. Aberracje chromosomowe powstają w komórkach somatycznych albo w gametach de novo lub mogą być dziedziczone od rodziców. W efekcie tych aberracji powstają zespoły objawów klinicznych, na które składa się zwykle: upośledzenie umysłowe, upośledzenie rozwoju somatycznego w okresie zarodkowym i postnatalnym, cechy dysmorficzne /cechy zewnętrzne odbiegające od normy np. wielopalczastość, zrosłopalczastość, nieprawidłowe bruzdy na dłoni, stopie, nieprawidłowe ustawienie szpar powiekowych, kształt małżowiny usznej itp./ oraz współistnienie wielu wad rozwojowych. W przypadku aberracji chromosomowych zawsze występuje zespół wad rozwojowych, nigdy izolowana wada. Zespoły cech stanowią podstawę do rozpoznania określonej aberracji chromosomowej, ale konieczne jest potwierdzenie rozpoznania klinicznego oceną kariotypu. Nie wykonanie badania cytogenetycznego w takich przypadkach jest błędem w sztuce lekarskiej.
Częstość występowania wad rozwojowych uwarunkowanych aberracjami chromosomowymi w populacji ogólnej wynosi około 0,6%, natomiast w ponad 50% są przyczyną poronień samoistnych.
Aberracje chromosomowe dzielą się na liczbowe i strukturalne i mogą dotyczyć wszystkich chromosomów człowieka, zarówno autosomalnych jak i chromosomów płci..
Nieprawidłowością chromosomową jest również mozaicyzm (mozaikowatość) czyli obecność w organiźmie linii komórkowych prawidłowych i z aberracjami). Mozaicyzm powstaje w wyniku nieprawidłowego rozdzielenia się chromosomów w czasie bruzdkowania i wyraża się często łagodniejszymi objawami klinicznymi.
Aberracje liczbowe
Wśród nieprawidłowości liczbowych chromosomów wyróżnia się poliploidię i aneuploidię.
Poliploidia powstaje w wyniku zwielokrotnienia haploidalnej liczby /23/ chromosomów . U człowieka jest to zwykle cecha letalna. Najczęściej spotykana jest triploidia, która powstaje na skutek zapłodnienia komórki jajowej dwoma plemnikami /69,XXY/ lub przez połączenie dwóch gamet, w tym jednej nieprawidłowej - diploidalnej /69,XXY lub 69XXX/ Triploidia występują w 20% poronień samoistnych z aberracjami chromosomowymi, natomiast żywo urodzone noworodki z wieloma wadami rozwojowymi giną szybko po urodzeniu.
Tetraploidia /92,XXXX lub 92,XXYY/ powstaje w wyniku braku pierwszego podziału zygoty i to jest przyczyną podwojenia liczby chromosomów bezpośrednio po zapłodnieniu. Większość tetraploidów jest eliminowana w pierwszym trymestrze ciąży. Tetraploidia stwierdzane jest u 6% poronień z aberracjami chromosomowymi.
Aneuploidia polega na dodaniu lub utracie jednego chromosomu do diploidalnego garnituru chromosomowego. Przyczyną jest nie rozdzielenie się /nondysjunkcja/ chromosomów homologicznych w I lub II podziale mejotycznym lub podczas embriogenezy w czasie podziału mitotycznego. W wyniku nondysjunkcji mejotycznej powstają gamety disomiczne /zawierające dwie kopie danego chromosomu/ oraz nullisomiczne /bez danego chromosomu/. Połączenie z gametą prawidłową prowadzi do powstania zygoty trisomicznej /47 chromosomów/ lub monosomicznej /45 chromosomów/. Wszystkie komórki rozwijającego się zarodka mają tę samą nieprawiodłową liczbę chromosomów. Najczęstszą aneuploidią jest trisomia / obecność trzech zamiast dwóch kopii danego chromosomu/. Wśród chromosomów autosomalnych najczęściej występują trisomie 21, 13, 18, a wśród chromosomów płci XXY, XXX, XYY. Monosomia /brak jednego chromosomu w diploidalnym zestawie/ jest zwykle cechą letalną za wyjątkiem obecności jednego chromosomu X , warunkującego zespół Turnera /45,X/.
Jeśli nondysjunkcja zachodzi podczas podziału mitotycznego to jej efektem może być powstanie linii komórkowych o różnej, prawidłowej i nieprawidłowej liczbie chromosomów. Prowadzi to do powstania mozaikowości /np.45,X/47XXX/
Aberracje strukturalne
Aberracje strukturalne powstają w wyniku złamania jednego lub kilku chromosomów i nieprawidłowego połączenia się „lepkich końców”, co może prowadzić do przegrupowania fragmentów chromosomów. Wśród aberracji strukturalnych wyróżnia się: translokacje, insercje, inwersje, izochromosomy, delecje, duplikacje, chromosomy pierścieniowe, chromosomy dicentryczne.
Biorąc pod uwagę efekt fenotypowy aberracje strukturalne można podzielić na zrównoważone i niezrównoważone. Do zrównoważonych zaliczane są te aberracje, które nie prowadzą do ubytku lub zwiększenia ilości materiału chromosomowego, a więc nie mają wpływu na cechy fenotypowe ich nosiciela. Są natomiast przyczyną powstawania w czasie gametogenezy nieprawidłowych gamet, których efektem może być wystąpienie patologicznego fenotypu u potomstwa. Aberracje niezrównoważone są konsekwencją ubytku lub nadmiaru fragmentów chromosomu, powstają w wyniku mejotycznej segregacji aberracji zrównoważonych lub mogą powstać spontanicznie.
U około 4-6% par małżeńskich z niepowodzeniami rozrodu stwierdza się obecność aberracji chromosomowej (najczęściej translokacji zrównoważonej) lub rzadziej (inwersji) u jednego zrodziców.
Translokacje - powstają w wyniku złamania jednego chromosomu i przyłączenia się złamanego fragmentu do terminalnej części innego chromosomu lub równoczesnego złamania się dwóch chromosomów różnych par i wzajemnej zamiany fragmentów pomiędzy tymi chromosomami. Są to tzw. translokacje wzajemne (zrównoważone). W obu przypadkach nosiciele translokacji zrównoważonych najczęściej nie wykazują zmian fenotypowych, ale ponoszą wyższe ryzyko wystąpienia niezrównoważonego kariotypu (konsekwencją są zawsze wady wrodzone) u potomstwa, ponieważ podczas mejozy wytwarzają różne gamety z zestawami chromosomów, zawierającymi chromosomy prawidłowe, translokacje zrównoważone lub gamety z niezrównoważonymi produktami translokacji - częściową duplikacją lub delecją fragmentu chromosomu.
Może też występować złamanie w rejonie centromerów chromosomów akrocentrycznych i wzajemne połączenie się dwóch chromosomów. Jest to tzw. fuzja centryczna określana też translokacją robertsonowska. Fuzja centryczna dotyczy zawsze chromosomów akrocentrycznych par 13 -15 oraz 21 i 22. Krótkie ramiona chromosomów biorących udział w fuzji są najczęściej eliminowane. Pomimo tego translokacje te są zrównoważone i nie powodują żadnych nieprawidłowości klinicznych, ponieważ krótkie ramiona chromosomów akrocentrycznych zawierają nieczynną genetycznie heterochromatynę. Fuzje centryczne u człowieka dotyczą najczęściej chromosomów 13 i 14 oraz 14 i 21. Nosiciele tego typu translokacji mają tylko 45 chromosomów.
W wyniku translokacji powstają tzw. chromosomy pochodne (translokacyjne) zmienione morfologicznie.
U około 4-6% par małżeńskich z niepowodzeniami rozrodu stwierdza się nosicielstwo translokacji zrównoważonej u jednego z małżonków.
Niekiedy translokacje mogą stymulować proces nowotworowy. Tak jest w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej (CML), gdzie miejsca złamań znajdują się w chromosomie 22 w onkogenie BCR i w chromosomie 9 w onkogenie ABL. W wyniku wzajemnej translokacji dochodzi do połączenia się fragmentów obu genów i powstaje tzw. konstrukt BCR-ABL (gen fuzyjny), który ulega aktywacji i transkrybuje białko o charakterze transformującym. W wyniku tej translokacji chromosom 22 jest morfologicznie znacznie mniejszy i dobrze rozpoznawany w badaniu cytogenetycznym Nazwano go chromosomem filadelfijskim (ang, Philadelphia chromosome) a translokację Ph1. Około 90 % pacjentów posiada chromosom filadelfijski, tak więc rozpoznanie Ph1 ma znaczenie w diagnostyce różnicowej białaczek.
Insercje - powstają w wyniku trzech złamań w dwóch chromosomach i przeniesienia fragmentu chromosomu powstałego pomiędzy dwoma złamaniami do drugiego chromosomu w miejsce złamania.
Inwersje - polegają na odwróceniu fragmentu chromosomu pomiędzy dwoma punktami złamań w chromosomie. Inwersja fragmentu jednego ramienia chromosomu określana jest jako paracentryczna, natomiast jeśli odwrócony fragment zawiera centromer mówimy o inwersji pericentrycznej.
Izochromosomy - powstają w wyniku duplikacji jednego i utraty drugiego ramienia chromosomu. Są to więc chromosomy składające się z dwóch identycznych ramion /długich lub krótkich/. Do ich powstania dochodzi w wyniku nieprawidłowego, poprzecznego podziału chromosomu w obrębie centromeru.
Delecje - polegają na utracie fragmentu chromosomu w wyniku jednego złamania /terminalna/ lub dwóch złamań /interstycjalna/ chromosomu.
Duplikacja - oznacza obecność dwóch kopii danego fragmentu chromosomu powstających najczęściej w wyniku translokacji, inwersji lub powstania izochromosomu.
Chromosomy pierścieniowe - powstają w wyniku połączenia dwóch złamanych końców jednego lub kilku chromosomów. Efektem jest delecja fragmentu chromosomu.
Chromosomy dicentryczne - zawierają dwa centromery , mogą powstajwać w wyniku translokacji.
Chromosomy markerowe - występują jako chromosomy dodatkowe, często bezcentromerowe, zwykle są bardzo małe o zróżnicowanej morfologii. Mechanizm powstawania nie jest znany. Terminem tym określa się również chromosomy pochodne, zmienione np. w wyniku translokacji.
Miejsca łamliwe - są to miejsca chromosomów, w których wykazano zwiększoną częstość złamań ,które można obserwować w określonych warunkach hodowli komórkowej lub po indukcji pewnymi związkami chemicznymi. Opisano ponad 100 miejsc łamliwych, wśród których wyróżnia się tzw. pospolite /ang. common/ i rzadko występujące /ang. rare/. Wśród rzadko występujących łamliwych miejsc najbardziej znane jest miejsce na chromosomie X, określane jako fra X, związane z dziedzicznym niedorozwojem umysłowym /zespół łamliwego chromosomu X.
Zespoły chorobowe będące wynikiem najczęściej występujących aberracji liczbowych chromosomów autosomalnych i chromosomów płci
Trisomia chromosomu 21 /zespół Downa/ - jest to najczęściej występująca aberracją chromosomowa rozpoznawana u 1 na 650-700 noworodków żywo urodzonych. Częstość jej występowania jest wyższa wśród potomstwa kobiet rodzących po 35 roku życia. Aberracja ta może powodować również wczesne poronienia samoistne. W ponad 90% jest skutkiem prostej trisomii 21 jako efektu nondysjunkcji mejotycznej. Dodatkowy chromosom pochodzi w 80% od matki. Przynajmniej 1% pacjentów ma mozaikowatość linii komórkowych normalnych i z trisomią 21 . W około 4% dziecko otrzymuje dodatkowy chromosom 21 od jednego z rodziców, nosiciela translokacji zrównoważonej (np.chromosomu 21 na chromosom14) lub ma translokację de novo.
Objawy kliniczne w zespole Downa są charakterystyczne: u niemowląt występuje płaska nasada nosa, duży język, zmarszczki nakątne , skośne szpary powiekowe, małe uszy, płaska potylica, krótkie szerokie dłonie , bruzdy poprzeczne. Obserwuje się również zmniejszone napięcie mięśniowe /hipotonia mięśniowa/. Wszystkie dzieci z zespołem Downa wykazują różnego stopnia opóźnienie rozwoju umysłowego. Do innych cech należą niski wzrost, nieprawidłowości układu odpornościowego i niedosłuch. Do najczęściej współistniejących wad rozwojowych należą wady wrodzone serca /w 40% przypadków/, wady przewodu pokarmowego /niedrożność odbytu, zarośnięcie dwunastnicy/ oraz wady układu moczowego i kostnego.
Mężczyźni są bezpłodni, natomiast kobiety mogą zajść w ciążę ponosząc 50% ryzyko urodzenia dziecka z trisomią 21.
Trisomia 13 /zespół Pataua/ - częstość występowania wynosi 1 na 5000 wśród żywo urodzonych i wykazuje związek z wiekiem matki. Przyczyną jest nondysjunkcja mejotyczna chromosomu 13 u jednego z rodziców. W około 20% przypadków jest wynikiem translokacji zrównoważonej. W około 5% przypadków występuje kariotyp mozaikowy.
Ponad połowa dzieci z tym zespołem umiera w pierwszym miesiącu życia, a blisko 90% chorych ginie przed ukończeniem pierwszego roku życia.
Typowe cechy kliniczne obserwowane u noworodka to: małogłowie, rozszczep wargi i/lub podniebienia, małoocze, nisko osadzone małżowiny uszne, głuchota. W około 80% współistnieją wady serca, występują też wady układu nerwowego , przewodu pokarmowego i kręgosłupa. U dzieci, które przeżyją, opóźnienie umysłowe jest głębokie.
Trisomia 18 /zespół Edwardsa/ - występuje u około 1 na 3000 żywo urodzonych noworodków, częściej u potomstwa kobiet po 35 roku życia. Dodatkowy chromosom 18 jest wynikiem nondysjunkcji mejotycznej u jednego z rodziców. Około 10% chorych wykazuje mozaikowość. Translokację rodzicielską spotyka się rzadko.
Większość dzieci /ponad 90%/ umiera w pierwszym miesiącu życia, a te , które przeżywają pierwszy rok życia wykazują głębokie upośledzenie rozwoju.
Noworodek z trisomią 18 ma małą twarz, małe uszy, niedorozwój żuchwy, charakterystyczne są zachodzące na siebie palce dłoni. Niemal zawsze współistnieją wady serca, często wady przewodu pokarmowego, układu moczowego i układu nerwowego.
Zespół Klinefeltera /47,XXY/ - zespół ten występuje z częstością 1 na 800 noworodków płci męskiej. Jest bardzo rzadko rozpoznawany w wieku dziecięcym, ze względu na brak cech fenotypowych w tym okresie. Do rozpoznania dochodzi u dorosłych mężczyzn w związku z bezpłodnością i niedorozwojem gonad /hipogonadyzmem/. Mężczyźni są wysocy o wydłużonych kończynach od dzieciństwa, słabo umięśnieni , z małym owłosieniem na twarzy. Są z reguły bezpłodni. Większość mężczyzn wykazuje normalny poziom inteligencji.
Zespół 47,XYY - występuje z częstością 1 na 800 mężczyzn i nie powoduje zmian fenotypowych. Rozpoznanie tej trisomii jest zwykle przypadkowe. Mężczyźni są płodni.
Zespół 47,XXX - częstość występowania wynosi 1 na 800 noworodków płci żeńskiej. Większość przypadków pozostaje nie rozpoznana, ponieważ większość kobiet nie ma żadnych objawów klinicznych. Kobiety są płodne i zwykle rodzą zdrowe potomstwo.
Monosomia chromosomu X, zespół Turnera /45,X/ - częstość występowania tego zespołu wynosi 1 na 2500 kobiet. Aberracja ta jest też częstą przyczyną poronień samoistnych. Przyczyną monosomii X jest nondysjunkcja mejotyczna u jednego z rodziców. W 75 % przypadków istniejący chromosom X pochodzi od matki. Ponad 50% pacjentek ma kariotyp 45,X, u około 17% przypadków stwierdza się izochromosom długich ramion chromosomu X, a w około 16% mozaikowość. Przyczyną może być też delecja krótkiego ramienia jednego z chromosomów X. Niemowlęta z zespołem Turnera mogą nie mieć objawów zespołu lub wykazywać płetwowatość szyi, puklerzowatą klatkę piersiową oraz obrzęki dłoni i stóp. U dorosłych cechami charakterystycznymi są; niski wzrost, brak cech dojrzewania płciowego, pierwotny brak miesiączki i bezpłodność. Są to kobiety z krótką, płetwiastą szyją i niedorozwojem żuchwy. Zewnętrzne narządy płciowe wykazują niedorozwój. W 20% przypadków współistnieje wada serca, a w 40-60% przypadków - wady nerek. Inteligencja nie odbiega od normy.
Mężczyźni XX i kobiety XY jako przykład czystej dysgenezji gonad z odwróceniem płci (sex reversal)
Chromosom Y odgrywa kluczową rolę w determinacji płci u człowieka. Zarodek dziedziczący chromosom Y rozwija się zawsze jako męski, zarodek bez chromosomu Y jako żeński, ale dwa chromosomy X są konieczne dla utrzymania istnienia jajników. Inicjacja rozwoju jąder z niezróżnicowanej gonady zarodka odbywa się pod wpływem aktywności genu SRY (ang. Sex-determining region Y) zlokalizowanego w krótkim ramieniu chromosomu Y. W procesie różnicowania jąder biorą udział również inne geny sprzężone z chromosomami autosomalnymi i chromosomem X.
U około 1/20 000 mężczyzn występują objawy przypominające zespół Klinefeltera, ale analiza chromosomów wykazuje kariotyp żeński (46,XX). Mężczyźni ci mają jeden chromosom X zawierający gen SRY. Można to wyjaśnić błędnym procesem crossing over pomiędzy chromosomem X i Y w czasie trwania mejozy u mężczyzny, w wyniku którego gen SRY zostaje przeniesiony na chromosom X. Potomek dziedziczący taki chromosom od ojca wykazuje fenotyp męski..
I przeciwnie, potomek dziedziczący chromosom Y pozbawiony genu SRY będzie kobietą z kariotypem 46,XY. Kobiety te mają prawidłową sylwetkę żeńską, mogą mieć cechy zespołu Turnera (puklerzowata klatka piersiowa, płetwiasta szyja). Jajniki, ze względu na pojedynczy chromosom X, są pasmowate i mają tendencję do rozwoju nowotworów. Zalecane jest zwykle wykonanie gonadektomii (usunięcie gonad).
Przykłady zespołów chorobowych będących wynikiem aberracji strukturalnych chromosomów autosomalnych.
Zespół Cri du chat /kociego krzyku/ 46,5p-
Zespół ten występuje rzadko /około 1 na 50 000 urodzeń/. Niemowlęta charakteryzują się płaczem przypominającym miałczenie kota. Inne cechy to małogłowie, zmarszczki nakątne, nisko osadzone, zniekształcone małżowiny uszne, niedorozwój żuchwy. Zwykle występują wady serca, zniekształcenia kręgosłupa oraz upośledzenie rozwoju umysłowego.
U większości przypadków delecja ta powstaje de novo i obejmuje różnej wielkości fragment krótkiego ramienia chromosomu 5. Może być niekiedy odziedziczona po jednym z rodziców, nosicielu translokacji zrównoważonej.
Zespół Wolfa-Hirschhorna, 46,4p-
Zespół ten występuje rzadko 1 na 50 000 wśród żywo urodzonych. Charakterystyczne cechy fenotypowe to: upośledzenie rozwoju somatycznego występujące już w okresie prenatalnym oraz postnatalnym, małogłowie, twarz o kształcie „hełmu greckiego wojownika”, wypukłe czoło, szeroka nasada nosa, rozszczep podniebienia, niedorozwój żuchwy. Często występują wady serca, napady padaczkowe oraz głębokie upośledzenie umysłowe.
Podsumowując ogólne rozważania na temat zespołów uwarunkowanych nieprawidłowościami chromosomowymi, należy podkreślić:
Aberracje chromosomowe zarówno liczbowe jak i strukturalne mogą dotyczyć każdego chromosomu, różne są jednak konsekwencje fenotypowe (poronienia, różnorakie wady rozwojowe, brak zmian)
Dodatkowy materiał chromosomowy /np. trisomia, duplikacja/ zaburza rozwój dziecka, lecz nie w tak ciężkim stopniu jak to ma miejsce w przypadku utraty chromosomu lub jego fragmentu /monosomia, delecja/, co w konsekwencji prowadzi do samoistnych poronień.
Nadmiar chromosomu /lub jego części/ autosomalnego objawia się poważniejszymi skutkami fenotypowymi niż w przypadku chromosomów płciowych.
Utrata całego chromosomu autosomalnego jest cechą letalną.
Utrata jednego z chromosomów płci też jest zazwyczaj cechą letalną, za wyjątkiem zespołu Turnera /45,X/. Większość zarodków 45,X ulega obumarciu, tylko niewielki procent rodzi się żywo wykazując cechy zespołu Turnera.
Wśród żywo urodzonych nigdy nie stwierdzono przypadku, w którym przy obecności chromosomu Y brakowało chromosomu X.
1
8