Zespół Pradera-Willego oraz zespół Angelmana

1. Zmiany DNA w tym samym cytogenetycznym regionie 15q 11-13 są odpowiedzialne za wystepowanie dwóch odmiennych zespoł dymorficznych – zespołu Pradera-Willego lub zespołu Angelmana.

Przyczyny występowania zespołów Pradera-Willego i Angelmana
Zespoł Pradera-Willego
Mikrodelecja w regionie 15q 11-13 pochodzenia ojcowskiego
Matczyna jednorodzicielska disomia (UPD)
Mutacje „imprintigowe” pochodzenia ojcowskiego centrum imprintingu
Mutacje „imprintigowe” pochodzenia matczynego w centrum imprintingu

1. Zespół Pradera-Willego:

2. MIM 176270. Występuje z częstością 1:15000 – 1:30000 żywo urodzonych dzieci.

3. W około 65-75% przepadków przyczyną jest delecja interstycjalna(de novo) długiego ramienia chromosomu 15 (15q11-q13) o wielkości 5-7 Mb, pochodznia ojcowskiego (pat). Zapis kariotypu to 46,XX, del (15)(q11q13)pat lub 46, XY, del(15)(q11q13)pat.

4. W około 20-25% przypadków tego zespołu występuje uniparentalna disomia pochodzenia matczynego. Zapis kariotypu to 46, XY, upd(15)mat lub 46,, upd(15)mat.

W regionie krytycznym (15q11-q13) dla tego zespołu zidentyfikowanu kilka genów podlegających zjawisku rodzicielskiego piętnowania, m.in. loci SNUFR-SNRPN, MKRN, MAGEL2, NDN.

U około 1-2% chorych z rozpoznanym zespołem Pradera – Willego nie stwierdza się zmian w obrębie regionu 15q11-q13.

1. Cechy fenotypowe zespołu pradera-willego zmieniają się wraz z wiekiem. Do charakterystycznych objawów należy hipotonia mieśniowa, czego wyrazem są obserwowane już w okresie przedurodzeniowym słabe ruchy płodu lub brak postępu porodu. W okresie noworodkowym i wczesnoniemowlecym, obok obniżonego napiecia mięśniowego(wiotkość), wystepuje słaby odruch ssania, stąd trudności w karmieniu i słaby przyrost masy niemowlęcia. Obserwuje się również opóźniony rozwój psychoruchowy. Z kolei w wieku 2-3 lata pojawiają się : nadmierne łaknienie(hiperfagia) prowadzące do nadwagi, a w nastepnych latach otyłości. Charakterystyczne są cechy dysmorfii twarzy: wąskie czoło, szpary powiekowe o migdałowatym kształcie ustawione skośnie w góre, długie rzęsy, głęboko osadzone gałki oczne, zez rozbieżny, szeroka nasada nosa, małe usta w kształcie trapezu, wąska czerwień wargi górnej, cofnięta czerwień wargi dolnej, wysokie podniebienie, małe zęby. (Rys) Cechy dymorficzne twarzy należą do ważnych kryteriów diagnostycznych tego zespołu – również w późniejszym okresie życia. Poza tym wystepuje hipopigmentacja skóry i włosów. W 3-5 r.ż. można zaobserwować odbiegające od normy zachowanie, zmiane osobowości dziecka oraz opóźnienie rozwoju mowy. Dziecko staje się kapryśne, kłótliwe, i uparte. Cała waga dziecka koncentruje się na zdobywaniu pokarmu i ciągłym zaspokajaniu wzmożonego łaknienia.

2. Kilkunastoletni pacjenci z zespołem Pradera-Willego są niskiego wzrostu(srednio 155cm u chłopców i 148cm u dziewcząt), mają małe dłonie i delikatne zwężające się ku koncowi palce oraz małe stopy. Wystepują w tym okresie otyłość może prowadzic do powikłań, jakimi są cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, skrzywienia kręgosłupa.

3. rys

4. U chorych z zespołem Pradera-Willego występuje hipogonadyzm hipogonadotropowy. Ekspresja hipogonadyzmu u poszczególnych chorych z tym zespołem jest zróżnicowana i zmienia się wraz z wiekiem. Uważa, się ze podobnie jak otyłość, hipogenitalizm i hipogonadyzm spowodowany jest dysfunkcją podwzgórza i niewystarczającym wydzielaniem gonadotropin przez przedni płat przysadki. U płci męskiej cechy hipogonadyzmu hipogonadotropowego stwierdza się już u noworodków(małe prącie, małe jądra, wnętrostwo). U małych dziewczynek jest to trudniej rozpoznawalne. U dziewcząt w wieku pokwitania wystepuje pierwotny brak miesiączki, opóźnione miesiączkowanie lub wtórny brak miesiączki. Uważa się, że bezpłodność jest regułą u chorych z tym zespołem. Ryzyko powtórzenia się zespołu w nastepnej ciąż jest małe (1%).

5. Ostateczne rozpoznanie zespołu Pradera-Willego stawia się na podstawie cech fenotypowych i ukierunkowanych badań genetycznych. W badaniach tych wykorzystuje się techniki cytogenetyki klasycznej – techniki prążkowe GTG, RBG o wysokiej rozdzielczości (HRT), cytogenetyki molekularnej- techniki FISH z zastosowaniem sondy dla regionu 15q11-q13 oraz badania molekularne: analize wzorów metylacji DNA, badanie polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP).

Zespół Angelmana

1. MIM105830. Wystepuje z częstością 1:25000 urodzeń.

2. U około 70% pacjentów z objawawi klinicznymi zespołu Angelmana stwierdza się delecje interstycjalną (de novo) w regionie 15q11-q13 długiego ramienia matczynego chromosomu 15. Zapis kariotypu to 46,XX, del (15)(q11q13)mat, lub46,XX,del(15)(q11q13)mat. W około 1-2% przypadków tego zespołu wystepuje uniparentalna disomia chromosomu 15 pochodzenia ojcowskiego. Około 3-5% przypadków tego zespołu jest wynikiem defektu imprintingu genowego, którego powodem jest mutacja w tzw. centeum imprintingu(IC).

3. Jako przyczynę wystąpienia zespołu Angelmana(5-10%) wymienia się również mutacje pojedynczego genu UBE3A, którego produkt białkowy w sprzężeniu z ubikwityną działa proteolitycznie na szlaku ubikwityno-proteosomowych. W tkance nerwowej mózgu osoby zdrowej kopia kopia genu UBE3A odziedziczona po ojcu jest prawie całkowicie nieaktywna, stąd fizjologiczną rolę przejmuje matczyna kopia tego genu. Należy zaznaczyć, że przekazanie zmutowanego genu UBE3A przez matkę powoduje rozwój zespołu Angelmana, natomiast przekazywanie zmutowanego genu UBE3A przez ojca nie powoduje u dziecka objawów chorobowych.

4. U około 70% noworodków stwierdza się trudności w ssaniu, wymioty po posiłkach i mały przyrost masy ciała. U dzieci z zespołem Angelmana wystepuje małogłowie i krótkogłowie. U kilkuletnich dzieci obserwuje się wyraźne cychy dysmorfii twarzy: szeroko i głęboko osadzone gałki oczne, duże usta z wąską wargą górną, szeroko rozstawione zęby, duża żuchwa z zaznaczonym prognatyzmem (rys). czestymi objawami są język wystający i ślinienie się, jasna karnacja skóry, blond włosy i jasne tęczówki.

5. Chore dzieci charakteryzują się opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Dziecko siada dopiero około 2 roku życia, a zaczyna chodzic w wieku 3-4. W czsie chodu ruchy tułowia i kończyn są wzmożone i zamaszyste, wystepują : drżenie kończyn lub zaburzenia równowagi. Około 10% dzieci z zespołem Angelmana wystepują ciężkie zaburzenia mowy(dzieci posługują się tylko pojedynczymi wyrazami) i głęboka niesprawność intelektualna. Istotnym problemem zdrowotnym u około 90% dzieci jest padaczka. W 1/3 przypadków na podstawie wyników tomografii komputerowej stwierdza się niewielkie zmiany atroficzne w korze mózgu.

6. W ramach wspomagania rozwoju dzieci z tym zespołem niezbędne jest postepowanie terapeutyczne: fizjoterapia, logo terapia, oddziaływanie psychopedagogiczne.

W 2006 zweryfikowano kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana. Weryfikacja rozpoznania klinicznego opiera się na analizie stopnia metyzacji regionu 15q11.2-q13, detekcji mikrodelecji techniką FISH z sondą D15S10 lub SNRPN, czy też techniką CGH.