Zagadka cholesterolu

22 lis 11, 11:17 Świat Nauki

fot. Shutterstock

Zmiana stosunku „złego” i „dobrego” cholesterolu nie zawsze wpływa na ryzyko choroby serca czy udaru mózgu.

Większość ludzi troszczących się chociaż trochę o poziom cholesterolu we krwi wie, że istnieją dwie jego frakcje – HDL, potocznie określana jako „dobry” cholesterol, oraz LDL nazywana „złym” cholesterolem. Jak wykazały badania, im wyższy poziom tego pierwszego, a niższy drugiego, tym mniejsze ryzyko udaru mózgu czy zawału serca. A jeden na sześciu Amerykanów z nadwyżką „złego” cholesterolu może liczyć na uniknięcie tych chorób, jeśli będzie zażywał odpowiednie leki. Czy rzeczywiście?

Wyniki dwóch dużych badań klinicznych przeprowadzonych w ostatnich trzech latach znacznie skomplikowały sytuację. W pierwszym – z 2008 roku – wykazano, że obniżanie poziomu LDL nie zawsze zmniejsza ryzyko zawału serca czy udaru mózgu. Również wyniki drugiego, zakończonego ostatniej wiosny, dowiodły, że wzrost poziomu HDL wcale nie musi się na to przekładać.

Rezultaty te, choć co najmniej zaskakujące, nie oznaczają wcale, że należałoby zaprzestać stosowania leków. Wynika z nich za to, jak niebezpieczne mogą być w medycynie uproszczenia – postawienie znaku równości między prawidłowym wynikiem testu a zdrowiem człowieka. Po pierwsze, leki nie przywracają warunków panujących w zdrowym organizmie w sposób doskonały. Po drugie, zawały serca i udary mózgu są często wynikiem wielu złożonych, trwających latami procesów. Prosta modyfikacja jednego z nich niekoniecznie prowadzi do rozwiązania problemu.

Dwie strony medalu

A jednak naukowcy i lekarze, znając znaczenie „dobrego” i „złego” cholesterolu dla organizmu, mają powody, by oczekiwać, że zmodyfikowanie poziomu tych frakcji mogłoby chronić przed udarem mózgu i zawałem serca. Mimo że cholesterol ma złą reputację – blokuje tętnice – to jednak stanowi niezastąpiony składnik wielu kluczowych struktur i związków w organizmie człowieka, od błony komórkowej po hormony płciowe. Ponieważ ta tłusta substancja jest ważnym dla życia związkiem chemicznym, ewolucja wykształciła wiele różnych mechanizmów jej transportowania w krwiobiegu. Tak jak olej nie miesza się z wodą, tak woskowaty cholesterol nie miesza się z krwią, potrzebuje więc swoistego ochronnego nośnika, który by go otoczył i przeniósł do odpowiedniego miejsca w organizmie. Funkcję takich nośników pełnią najczęściej lipoproteiny: niskiej gęstości (low-density lipoprotein) – LDL i wysokiej gęstości (high-density lipoprotein) – HDL. O ile LDL dostarcza cholesterol do różnych narządów, w tym również ścian tętnic, to HDL usuwa go z krwi. HDL ma też właściwości przeciwutleniające, zapobiegając stanom zapalnym tętnic.

Problem zaczyna się w momencie, gdy cholesterol związany z LDL zaczyna się nadmiernie odkładać w komórkach ścian tętniczych, prowadząc do powstania tzw. blaszek miażdżycowych. Ulegające wapnieniu ogniska cholesterolowe przez większość czasu nie są kłopotliwe. Mogą jednak pękać, co prowadzi do powstania skrzepu. Gdy zablokuje on tętnice, tlen nie będzie dostarczany do tkanek, które bez niego obumrą. To właśnie miażdżyca tętnic wieńcowych i tętnic mózgu jest przyczyną, odpowiednio, zawałów serca i udarów.

U osób z wysokim poziomem LDL blaszki miażdżycowe najczęściej pękają. U niektórych chorych obserwuje się szczególnie wysokie jego stężenie ze względu na hipercholesterolemię rodzinną, chorobę warunkowaną genetycznie, charakteryzującą się upośledzoną zdolnością usuwania cholesterolu z krwi. Osoby cierpiące na tę dolegliwość doznają zawałów serca już w trzeciej bądź czwartej dekadzie życia, czyli dużo wcześniej niż wynosi średnia dla populacji. Z kolei ci, u których stężenie cholesterolu we krwi utrzymuje się w normie (< 100 mg/dl dla LDL, > 40 mg/dl dla HDL) bez stosowania leków, są znacznie mniej narażeni na ryzyko zawału serca czy udaru mózgu.

Opierając się na wynikach badań naukowych wiążących ryzyko chorób serca z poziomem cholesterolu, naukowcy, a przede wszystkim firmy farmaceutyczne, sformułowali prostą regułę: wszystko, co obniża poziom frakcji LDL (w tym leki), a także zwiększa poziom frakcji HDL, musi zmniejszać ryzyko chorób serca. W latach osiemdziesiątych przemysł farmaceutyczny uruchomił ogromną kampanię promocyjną leków z grupy statyn obniżających poziom cholesterolu we krwi. Hamowały one wątrobowy enzym zaangażowany w jego syntezę. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność tych związków; ich stosowanie zmniejszało liczbę zawałów serca wśród osób z podwyższonym cholesterolem. Czy to jednak rzeczywiście skutek obniżenia poziomu LDL, czy też innych właściwości leku, na przykład jego działania przeciwzapalnego (podejrzewa się, że proces zapalny wpływa na rozwój miażdżycy)? A może jest on pochodną obu tych mechanizmów?

Do pewnego czasu, dopóty statyny działały, nikt nie zawracał sobie głowę tym problemem. Ale statyny nie nadają się dla wszystkich. U niektórych ludzi występują działania niepożądane: bóle mięśni czy, rzadziej, uszkodzenie wątroby. U innych nie obniżają wystarczająco poziomu LDL. Co więcej, przynajmniej jedna na pięć osób z prawidłowym stężeniem LDL uzyskanym dzięki stosowaniu leków, i tak doznaje zawału lub udaru. „Jak pomóc takim chorym?” – pyta Christie Ballantyne, kierownik badań nad chorobami sercowo-naczyniowymi z Baylor College of Medicine.

By odpowiedzieć na to pytanie, w latach dziewięćdziesiątych zaczęto szukać nowych leków, które mogłyby uzupełnić terapię statynami. W 2002 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) dopuściła do obrotu ezetymib, którego molekularny mechanizm obniżania LDL we krwi jest zupełnie inny niż statyn. Teoretycznie więc leczenie skojarzone oboma preparatami powinno przynosić znacznie lepsze wyniki. Inna opcja polegała na podawaniu leków zwiększających poziom HDL, na przykład niacyny (witaminy B3). I w tym przypadku skojarzenie dwóch leków – jednego obniżającego poziom LDL i drugiego podnoszącego HDL – powinno skuteczniej zmniejszać ryzyko zawału serca niż monoterapia.

Obecnie jednak brak wystarczających dowodów, że stosowanie ezetymibu czy niacyny istotnie wpływa na ograniczenie częstości zawałów serca i udarów mózgu w danej populacji. Zebranie takich dowodów jest znacznie trudniejsze i zajmuje nieporównanie więcej czasu niż określenie zmian poziomu HDL i LDL we krwi po podaniu konkretnych preparatów. Aby właściwie ocenić wpływ takiego leku na ryzyko wystąpienia wspomnianych schorzeń, naukowcy muszą zaczekać, aż wystąpią one u wystarczająco licznej grupy osób – wtedy można przeprowadzić statystyczne porównanie między grupą przyjmujących dany lek a tą, która go nie otrzymywała.

Ciekawe wyniki przyniosły badania przeprowadzone w ramach programu ENHANCE wśród chorych z hipercholesterolemią rodzinną – porównywano tam skuteczność monoterapii simwastatyną (lek z grupy statyn) z terapią skojarzoną sim­wastatyną oraz ezetymibem. Ku zaskoczeniu wszystkich leczenie skojarzone nie było skuteczniejsze – nie zaobserwowano różnic w grubości ścian tętnic (ich pogrubienie jest symptomem zaawansowanej arteriosklerozy i może wskazywać na choroby serca). Mimo że poziom LDL we krwi spadał (średnio) o dodatkowe 51 mg/dl.

Jak widać, wyniki programu ENHANCE przyniosły więcej pytań niż odpowiedzi. Czy ezetymib wywiera jakieś działanie, które niweczy dobroczynne skutki obniżenia poziomu LDL? A może pozytywny wpływ statyn polega bardziej na ich aktywności przeciwzapalnej niż na obniżaniu stężenia cholesterolu we krwi? Czy zmniejszenie poziomu LDL jest faktycznie tak ważne, jak myślimy? Niewykluczone, że odpowiedzi na te pytania poznamy w 2013 roku, kiedy ukażą się wyniki kolejnego badania, którego celem ma być określenie, czy kombinacja statyny z ezetymibem skuteczniej obniża ryzyko zawału serca i udaru mózgu niż sama statyna. Wyniki badań klinicznych dla niacyny, zwiększającej udział HDL, wydawały się z początku bardziej obiecujące. W badaniu z 2009 roku porównano skutki podawania ezetymibu lub niacyny pacjentom cierpiącym na chorobę wieńcową serca, których równolegle leczono statynami. Okazało się, że witamina B3 znacznie skuteczniej niż ezetymib spowalniała proces miażdżycowy naczyń. Jej korzystne działanie nie zostało jednak potwierdzone przez amerykański National Heart, Lung, and Blood Institute. W maju opublikował on wyniki niewykazujące różnicy w częstości zawałów serca i udarów mózgu wśród osób z grupy ryzyka, którym podawano statynę i niacynę lub statynę i placebo.

Podobne badanie poświęcone niacynie, choć obejmujące większą grupę chorych cierpiących na choroby serca, prowadzi University of Oxford. Jego wyniki poznamy w 2013 roku.

Widoki na przyszłość

Jak dotąd więc tylko statyny bezpiecznie zmniejszają ryzyko zawału i udaru u przeciętnej osoby z wysokim poziomem cholesterolu. I dokładnie nie wiadomo dlaczego. Zdaniem Stevena Nissena, kierującego Zakładem Chorób Sercowo-Naczyniowych w Cleveland Clinic, rozczarowujące wyniki dla innych leków znaczą jedno: aby ocenić wpływ danego specyfiku na ryzyko zawałów czy udarów w populacji, należy rzetelnie zbadać częstość ich występowania w tej grupie. „Zmiana parametru biochemicznego to nie to samo, co poprawa stanu pacjenta” – podkreśla Nissen. Choroby układu krążenia mają wieloczynnikowe podłoże i zmiana jednego lub dwóch z tych czynników nie musi prowadzić do poprawy zdrowia. Poza tym – jak podkreśla Ballantyne – w walce z groźnymi następstwami cholesterolowych nadwyżek oprócz leków ważne są aktywność fizyczna (o ile zezwolą na nią lekarze) i odpowiednia dieta.