Cykl kwasu cytrynowego

Cykl kwasu cytrynowego, cykl kwasów trikarboksylowych (TCA) lub cykl Krebsa – cykliczny szereg reakcji biochemicznych. Stanowi końcowy etap metabolizmu aerobów, czyli organizmów oddychających tlenem. Mechanizm cyklu zbadał w latach 30. XX wieku sir Hans Krebs, a kluczowe elementy cyklu przedstawił w 1937, za co został nagrodzony w 1953 Nagrodą Nobla.

Cykl kwasu cytrynowego przebiega w macierzy (matrix) mitochondrialnej eukariontów i w cytoplazmie prokariontów. Substratem cyklu jest acetylokoenzym A (acetylo-CoA, czynny octan), który po połączeniu ze szczawiooctanem daje cytrynian (koenzym A odłącza się), a następnie w wyniku kolejnych reakcji izomeryzacji, dehydrogenacji, hydratacji, dehydratacji i dekarboksylacji zostaje utleniony do dwu cząsteczek dwutlenku węgla. Jednocześnie regeneruje się cząsteczka szczawiooctanu. W wyniku utleniania z jednej reszty octanu redukują się 3 cząsteczki NAD i jedna FAD, powstaje też cząsteczka guanozynotrifosforanu (GTP, równoważnik ATP), sumarycznie daje to 12 cząsteczek ATP zysku z jednej cząsteczki Acetylo-CoA.
Substraty

Głównym substratem cyklu kwasu cytrynowego jest acetylo-CoA (CoASAc). Może on pochodzić z różnych źródeł. Zwykle powstaje z pirogronianu (produktu glikolizy) w reakcji katalizowanej przez kompleks dehydrogenazy pirogronianowej w mitochondrium. Stanowi także produkt β-oksydacji kwasów tłuszczowych.

Drugim substratem pierwszej reakcji cyklu jest szczawiooctan, odnawiany przez sam cykl, w razie niedoboru wytwarzany także dzięki reakcjom anaplerotycznym. Jego powstawanie z pirogronianu stymuluje sam acetylo-CoA, pobudzając karboksylazę pirogroniamową. Związek ten może powstać także na drodze transaminacji z odpowiedniego aminokwasu: kwasu asparaginowego.

Przebieg [edytuj]

Cykl kwasu cytrynowego

Cząsteczka Enzym Typ reakcji Substraty/
Koenzymy		 Produkty/
Koenzymy
Szczawiooctan
+ Acetylo-CoA		 Syntaza cytrynianowa Kondensacja H2O CoASH + H+
Cytrynian Akonitaza Dehydratacja H2O
cis-Akonitan Akonitaza Hydratacja H2O
Izocytrynian Dehydrogenaza izocytrynianowa Utlenianie NAD+ NADH + H+
Szczawiobursztynian Dehydrogenaza izocytrynianowa Dekarboksylacja H+ CO2
α-Ketoglutaran Dehydrogenaza
α-ketoglutaranowa		 Dekarboksylacja oksydacyjna NAD+ +
CoA-SH		 NADH + H+
+ CO2
bursztynylo-CoA Tiokinaza bursztynianowa Hydroliza GDP
+ P		 GTP +
CoA-SH
bursztynian Dehydrogenaza bursztynianowa Utlenianie FAD FADH2
Fumaran Fumaraza Addycja (H2O) H2O
L-Jabłczan Dehydrogenaza jabłczanowa Utlenianie NAD+ NADH + H+
Szczawiooctan

Cholinergiczny układ, pojęcie czynnościowe określające zespół komórek nerwowych przekazujących między sobą sygnały za pomocą acetylocholiny, który nie tworzy żadnej zwartej struktury anatomicznej, jest rozrzucony prawie w całym układzie nerwowym.

Układ cholinergiczny - poza mózgiem i rdzeniem kręgowym - odpowiedzialny jest za takie reakcje organizmu, jak np.: zwiększone wydzielanie śliny, pocenie się, zwolnienie akcji serca, spadek ciśnienia tętniczego. W ośrodkowym układzie nerwowym neurony wydzielające acetylocholinę współuczestniczą w prawie wszystkich procesach, m.in. w procesach pamięci i kojarzenia, współtworzą ruchy mięśni.

Część cholinergiczna Część adrenergiczna

Dominuje (przeważa w org.) w czasie Dominuje w czasie wzmożonej aktywności
znu, trawienia i odpoczynku. W tym psychofizycznej
układzie neuroprzekaźnikiem jest
acetylocholina (ACh) Enzymem
rozkład. ACh jest hydroliza ACh

Pobudzenie lub zablokowanie cholinerg. i adrenerg. związane jest z oddziaływaniem na receptory. Wyodrębniamy dwa typy receptorów cholicergicznych:

1. Receptory muskarynowe - M
2. Receptory nikotynowe - N

Receptory typu "M" występują w większości tkanek i narządów pod postacią różnych typów, np. receptor M1 występuje w komórkach okładzinowych żołądka i w zwojach nerwowych mózgu. Typ M2 wykryto w sercu, oskrzelach, jelitach i mózgu. Receptory typu "N" dzielą się na podtypy N1 i N2. Receptor N1 występuje w zakończeniach przedzwojowych układu cholinergicznego i adrenergicznego.

Objawy pobudzenia układu cholinergicznego:

- obniżenie ciśnienia krwi (hipotensja);
- zwolnienie akcji serca;
- rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych;
- skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli;
- skurcz mięśniówki gładkiej narządów i pęcherza moczowego;
- zwiększenie perystaltyki jelitowej;
- zwiększenie wydzielania gruczołów egzokrymnych (potowe, ślinowe, śluzowe, łzowe);
- zwiększenie wydzielania soku żołądkowego i trzustkowego;
- zwiększenie wydzielania śluzu w drzewie oskrzelowym;
- zwężenie źrenicy a w konsekwencji tego spadek cisnienia płynu śródgałkowego;

Leki wpływające na czynność ukł. cholinergicznego dzielą się na 2 grupy :

a) pobudzające układ cholinergiczny - cholinomimetyki
b) porażające układ cholinergiczny – cholinolityki

Acetylocholina, ACh – organiczny związek chemiczny, ester kwasu octowego i choliny.

W organizmach żywych związek ten jest neuromediatorem syntetyzowanym w neuronach cholinergicznych. Prekursorem acetylocholiny jest cholina, która przenika z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza neuronów.

Cholina ulega estryfikacji, tj. przyłączeniu reszty kwasu octowego do acetylocholiny przy udziale enzymu acetylotransferazy cholinowej. Powstała acetylocholina jest uwalniana z zakończeń presynaptycznych do przestrzeni synaptycznej przez dopływające impulsy nerwowe, a część jej jest magazynowana w ziarnistościach neuronów. Po wydzieleniu z zakończeń presynaptycznych acetylocholina działa na receptory znajdujące się w zakończeniach postsynaptycznych i jest bardzo szybko rozkładana przez enzym acetylocholinesterazę.

Jest to jedyny mechanizm unieczynniania acetylocholiny. Szybkość syntezy acetylocholiny zależy od stężenia choliny oraz acetylocholiny w neuronie. Związki fosforoorganiczne (tj. sarin, soman) mają zdolność do inhibicji acetylocholinesterazy, co warunkuje ich toksyczność.

Istnieją 2 typy receptorów cholinergicznych:

Acetylocholina między innymi:

Acetylocholina nie ma obecnie zastosowania leczniczego ze względu na nieswoiste, zbyt toksyczne i bardzo krótkie działanie. Stosowane są natomiast inne estry choliny.

Glikoliza, schemat Embdena-Meyerhofa-Parnasa – ciąg reakcji biochemicznych, podczas których jedna cząsteczka glukozy zostaje przekształcona w dwie cząsteczki pirogronianu. Glikoliza zachodzi w pozamitochondrialnej, rozpuszczalnej frakcji komórkowej - cytoplazmie - wszystkich eukariotów i prokariotów.

schemat glikolizy

Sumaryczna reakcja glikolizy jest następująca:

glukoza + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ → 2 cząsteczki pirogronianu + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O

Rola [edytuj]

Rolą glikolizy jest:

Etapy [edytuj]

etap 1

  1. Fosforylacja glukozy i powstanie glukozo-6-fosforanu - nieodwracalna reakcja katalizowana przez heksokinazę lub bardziej specyficznie w wątrobie przez glukokinazę. Jako dawca fosforanu potrzebny jest do tej reakcji ATP, reagujący w formie kompleksu Mg-ATP, ze względu na jednoczesną konieczność dostarczenia jonów magnezu Mg+2.

  2. Przekształcenie glukozo-6-fosforanu we fruktozo-6-fosforan przy pomocy izomerazy glukozo-6-fosforanowej, z zastrzeżeniem, że przemianie tej ulega tylko anomer α glukozo-6-fosforanu.

  3. Fosforylacja fruktozo-6-fosforanu przez ATP i przy pomocy enzymu fosfofruktokinazy I (PKF), powstaje fruktozo-1,6-bisfosforanu oraz ADP. Reakcja ta jest nieodwracalna w warunkach fizjologicznych.

  4. Rozszczepienie przez aldolazę fruktozo-1,6-bisfosforanu na dwie fosfotriozy - aldehyd 3-fosfoglicerynowy oraz fosfodihydroksyaceton. Dziedziczny niedobór aldolazy w erytrocytach może wywoływać niedokrwistość hemolityczną.

  5. Przekształcenie fosfodihydroksyacetonu w aldehyd 3-fosfoglicerynowy przez izomerazę triozofosforanową.

  6. Przekształcenie aldehydu 3-fosfoglicerynowego w 1,3-bisfosfoglicerynian (1,3-BPG) z użyciem fosforanu nieorganicznego, NAD+ i enzymu dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego. Jest to jednoczesna reakcja utleniania i fosforylacji, która może być zmodyfikowana w obecności arsenianu - reaguje on z nieorganicznym fosforanem i tworzy 1-arseno-3-fosfoglicerynian i - zamiast ATP - energię cieplną.

  7. Przeniesienie grupy fosforanowej z 1,3-BPG do ADP i utworzenie ATP (fosforylacja substratowa) oraz 3-fosfoglicerynianu - reakcja katalizowana przez kinazę fosfoglicerynianową.

  8. Przekształcenie 3-fosfoglicerynianu w 2-fosfoglicerynian przez fosfogliceromutazę. Prawdopodobnym produktem pośrednim tej reakcji jest 2,3-bisfosfoglicerynian (2,3-BPG).

  9. Odwodnienie 2-fosfoglicerynianu i powstanie fosfoenolopirogronianu (PEP) - reakcja katalizowana przez enolazę. Aktywność enzymu zależy od obecności jonów magnezu lub manganu, hamowana jest w obecności fluorków.

  10. Przeniesienie grupy fosforanowej z PEP na ADP i powstanie ATP oraz pirogronianu - reakcja katalizowana przez kinazę pirogronianową. Ze względu na znaczną utratę energii swobodnej w postaci ciepła, musi być traktowana jako reakcja fizjologicznie nieodwracalna. Dziedziczny niedobór kinazy pirogronianowej w erytrocytach może wywoływać niedokrwistość hemolityczną.

Glikoliza tlenowa [edytuj]

W warunkach tlenowych pirogronian, otrzymany w wyniku glikolizy pobierany jest przez mitochondria, w których po przekształceniu do acetylo-CoA (reakcja ta katalizowana jest przez wieloenzymatyczny kompleks dehydrogenazy pirogronianowej, do której działania niezbędna staje się difosfotiamina - pochodna witaminy B1), zostaje utleniony do dwutlenku węgla w cyklu Krebsa. Powstałe w glikolizie równoważniki redukujące są przenoszone zaś z NADH+H+ do wnętrza mitochondriów.

Arsenian, jony rtęciowe oraz niedobór tiaminy w diecie powodują nagromadzanie się pirogronianu w komórkach i doprowadzają do szybkiej kwasicy mleczanowej, będącej objawem niedoboru dehydrogenazy mleczanowej - prowadzi to u człowieka do zaburzeń neurologicznych poprzez zakłócenie podstawowych funkcji mózgu. Glikolizie tlenowej towarzyszy wytworzenie ok. 38 moli ATP.

Glikoliza beztlenowa [edytuj]

Jeśli przeważają warunki beztlenowe, uniemożliwiona staje się reoksydacja NADH w łańcuchu oddechowym przez przeniesienie równoważników redukujących na tlen. Pirogronian ulega redukcji przez NADH do mleczanu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę mleczanową. Reoksydacja NADH w reakcji powstawania mleczanu przez odtworzenie NAD potrzebnego w następnym cyklu reakcji umożliwia dalszy przebieg glikolizy w przypadku nieobecności tlenu.

Przykładem komórek, które przeprowadzają wyłącznie glikolizę beztlenową są erytrocyty, ze względu na brak mitochondriów, niezbędnych do przeprowadzanie reakcji łańcucha oddechowego. Jednak w przypadku krwinek czerwonych glikoliza zachodzi z ominięciem reakcji katalizowanej przez kinazę fosfoglicerynianową. Dodatkowy enzym, jakim jest mutaza bisfosfoglicerynianowa katalizuje przekształcenie 1,3-BPG w 2,3-BPG, który ostatecznie ulega przemianie do 3-fosfoglicerynianu przy udziale fosfatazy 2,3-bisfosfoglicerynianowej.

Regulacja procesu glikolizy [edytuj]

Glikoliza regulowana jest na trzech etapach obejmujących reakcje nieodwracalne, tj. w miejscu działania heksokinazy (lub glukokinazy), fruktokinazy I oraz kinazy pirogronianowej.

  1. Reakcja katalizowana przez heksokinazę nie jest właściwa tylko dla glikolizy, gdyż jest to wspólny etap dla wszystkich dróg metabolizmu węglowodanów, w których glukoza jest substratem (szlak pentozofosforanowy, synteza glikogenu). Regulacja tej reakcji polega na hamującym działaniu nadmiaru glukozo-6-fosforanu, powstającego w wyniku rozpadu glikogenu - sprawia to bowiem, iż reakcja staje się na daną chwilę zbędna.

  2. Reakcja z użyciem fosfofruktokinazy I jest najważniejszym miejscem regulacji glikolizy. Enzym hamowany jest allosterycznie przez wzrost stężenia ATP (komórka otrzymuje sygnał o wystarczającym zapasie energii), cytrynianu (związany z dostarczaniem acetylo-CoA do cytozolu - stężenie cytrynianu jest sygnałem, iż prekursory syntezy kwasów tłuszczowych są obecne w dostatecznej ilości i nie ma potrzeby ich dalszej produkcji) i jonów wodorowych (przy obniżonej wartości pH komórka broni się przed nadmiernym gromadzeniem się kwasu mlekowego z glikolizy beztlenowej). Aktywowany zaś jest w obecności AMP.

  3. Kinaza pirogronianowa kontroluje wypływ metabolitów glikolizy - regulacja indukowana przez fruktozo-1,6-bisfosforan (aktywujący enzym i tym samym przyśpieszająca proces glikolizy na tym etapie) oraz ATP oraz alaninę (hamujące enzym i spowalniające glikolizę)

Szlak pentozofosforanowy (szlak heksozomonofosforanowy, szlak fosfoglukonianowy) – ciąg reakcji biochemicznych, podczas których glukozo-6-fosforan jest utleniany do rybozo-5-fosforanu oraz wytwarzany jest NADPH. Głównym celem jest dostarczanie komórce NADPH niezbędnego do przeprowadzania reakcji redukcji w cytoplazmie oraz synteza pentoz. Reakcje szlaku zachodzą w cytozolu. Przede wszystkim w tkance tłuszczowej, gruczołach mlecznych i korze nadnerczy oraz cytoplazmie i chloroplastach komórek roślinnych. Opisane poniżej reakcje nazywane są oksydacyjnym szlakiem pentozofosforanowym. Te same enzymy wykorzystywane są w szlaku określanym jako redukcyjny szlak pentozofosforanowy służącego do odtworzenia z aldehydu fosfoglicerynowego rybulozo-1,5-bisfosforanu w fazie regeneracyjnej cyklu Calvina zachodzącego w fotosyntetyzujących komórkach roślinnych. Wykorzystanie tych samych enzymów w cyklach reakcji o różnym efekcie końcowym pokazuje swoistą oszczędność ewolucji.

Sumaryczna reakcja szlaku:

glukozo-6-fosforan + 2 NADP+ + H2O → rybozo-5-fosforan + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

Przebieg szlaku [edytuj]

W przebiegu szlaku pentozofosforanowego można wyróżnić dwie fazy. Pierwsza - faza oksydacyjna, podczas której powstaje NADPH oraz druga - faza nieoksydacyjna podczas której powstają pentozy oraz cukry o 3, 4 i 7 atomach węgla.

Faza oksydacyjna [edytuj]

Podczas tej fazy glukozo-6-fosforan zostaje przekształcony w rybulozo-5-fosforan. Jednocześnie dwie cząsteczki NADP+ zostają zredukowanie do NADPH+H+.

Faza oksydacyjna szlaku pentozofosforanowego

Reakcje fazy oksydacyjnej
Substraty
Glukozo-6-fosforan + NADP+
6-fosfoglukono-δ-lakton + H2O
6-glukonian + NADP+

Faza nieoksydacyjna [edytuj]

Podczas tej fazy rybulozo-5-fosforan zostaje przekształcony w rybozo-5-fosforan lub ulega wieloetapowym przekształceniom w metabolity glikolizy.

Faza nie oksydacyjna szlaku pentozofosforanowego

Reakcje fazy nieoksydacyjnej
Substraty
rybulozo-5-fosforan
rybulozo-5-fosforan
ksylulozo-5-fosforan + rybozo-5-fosforan
sedoheptulozo-7-fosforan + aldehyd 3-fosfoglicerynowy
ksylulozo-5-fosforan + erytrozo-4-fosforan

Reakcje tego etapu są odwracalne. Jeśli zapotrzebowanie w komórce na NADPH jest większe niż na rybozo-5-fosforan, zostaje on przekształcony we fruktozo-6-fosforan i aldehyd 3-fosfoglicerynowy, które są metabolitami glikolizy, zgodnie przedstawionymi reakcjami. Jeśli natomiast zapotrzebowanie na rybozo-5-fosforan jest znacznie większe niż na NADPH, transketolaza i transaldolaza przekształcają fruktozo-6-fosforan i aldehyd 3-fosfoglicerynowy, pobrane z glikolizy, w rybozo-5-fosforan.

Funkcje w metabolizmie [edytuj]

Szlak pentozofosforanowy spełnia kilka funkcji w metabolizmie komórek:

  1. Rybulozo-5-fosforan jest zażywany do syntezy nukleotydów budujących RNA oraz jest prekursorem deoksyrobozy wchodzącej w skład nukleotydów budujących DNA

  2. NADPH służy jako reduktor w wielu reakcjach biosyntezy zachodzących w cytozolu. Bierze udział w syntezie steroidów w komórkach nadnerczy, jąder i jajników oraz w syntezie kwasów tłuszczowych w komórkach wątroby, tkance tłuszczowej i gruczołach mlecznych.

  3. W krwinkach czerwonych nie posiadających mitochondriów jest jedynym sposobem na wytworzenie siły redukcyjnej w postaci NADPH niezbędnej do redukowania glutationu i ochrony komórki przez stresem oksydacyjnym.

  4. W komórkach roślinnych erytrozo-4-fosforan bierze udział w syntezie aminokwasów aromatycznych, lignin, związków fenolowych i flawonoidów.

  5. W warunkach wysokiego zapotrzebowania na siłę redukcyjną (NADPH) i ATP zwiększa produkcję metabolitów glikolizy zwieszając wydajność tego procesu.

Komórki glejowe lub glej (gr. glia = klej; ang. glial cells), stanowią obok komórek nerwowych drugi składnik tkanki nerwowej. Czasami wszystkie rodzaje komórek glejowych określane są wspólnie jako neuroglej.

Funkcja [edytuj]

Komórki glejowe nie przekazują impulsów nerwowych tak, jak to czynią neurony, choć są do tego niezbędne. Biorą udział m.in. we współtworzeniu bariery krew-mózg, w syntezie niektórych neuroprzekaźników, w procesach związanych z wydzielaniem i wychwytywaniem neuroprzekaźników, tworzą osłonki mielinowe aksonów, uczestniczą w odżywianiu neuronów, oraz pełnią funkcje obronne. Komórki glejowe biegną wzdłuż nerwów. Zbyt duża ilość może doprowadzić do śmierci.

Podział komórek gleju [edytuj]

Mikroglej (ang. microglia, third element) – komórki nieneuronalne centralnego układu nerwowego, tkankowo specyficzne, rezydentne makrofagi kontrolujące homeostazę i biorące udział w odpowiedzi immunologicznej.

Komórki mikrogleju – forma spoczynkowa lub wczesna faza aktywacji – kora mózgowa szczura barwiona lektynami (kolor brązowy); jądra komórkowe podbarwione hematoksyliną (kolor niebieski)

Historia [edytuj]

Pierwszymi poważnymi badaniami nad opisem gleju zajął się Santiago Ramon y Cajal (1852–1934) który scharakteryzował trzy podstawowe rodzaje komórek glejowych. Doniósł on o obecności komórek o kształcie gwieździstym – nieświadom tego że są to astrocyty, komórek włóknistych z licznymi wypustkami i komórek protoplazmatycznych występujących licznie w istocie szarej. Jak się okazało później jest to mikroglej. Niezależnie odkryty przez Nissla i Robertsona, dokładniejszy opis zyskał jednak dzięki uczniowi Cajala, Pío del Río-Hortedze (1882–1945). W wyniku barwienia solami srebra Hortega wyróżnił specyficzny rodzaj komórek zawierających jądro o wyraźnie wydłużonym kształcie. Scharakteryzowane przez niego komórki mikrogleju zyskały od tej pory miana komórek Hortegi. Następny „krok milowy” w badaniach nad mikroglejem należał znów do Hortegi, który opisywał rolę odkrytego mikrogleju w patologii centralnego układu nerwowego. W późniejszych latach, w wyniku zidentyfikowania komórkowo specyficznych markerów narastały kontrowersje wokół rozwoju embrionalnego jak i pochodzenia mikrogleju. Te i inne wątpliwości rozwiały zaawansowane badania w latach 80. z użyciem markerów lektynowych oraz rozwiniętych technik immunocytochemicznych.

Pochodzenie [edytuj]

Na temat pochodzenia mikrogleju prowadzono już wiele debat, na podstawie których nawet obecnie trudno jednoznacznie określić rodowód tych komórek (Nakajima i in. 1993). Zdania są podzielone i część badaczy stoi na stanowisku, że źródłem mikrogleju są komórki linii monocytarnej, a więc prekursorów dopatrują się w mezodermie. Dowodem popierającym mezodermalną tezę są badania prowadzone przez Ling (Ling i in. 1980) polegające na znakowaniu monocytów z krwi obwodowej noworodków koloidalnym węglem i późniejszym lokalizowaniu ich w tkance nerwowej mózgu. Niepodważalnym dowodem jest również fakt, że komórki mikrogleju posiadają na swojej powierzchni markery F4/80, Mac-1, ED1, lektyny (GSA I-B4) typowe dla monocytów i makrofagów oraz receptory na Fc,CR3 (Perry i in. 1985). Faktem potwierdzającym założenie mezodermalnej teorii jest również obecność w cytoplazmie mikrogleju elementów lysozymu, oraz takich enzymów jak niespecyficzna esteraza czy peroksydaza.

Zgodnie z mezodermalną teorią pochodzenia komórek mikrogleju monocyty infiltrują parenchymę mózgu we wczesnych okresach życia embrionalnego jako mikroglej amebowaty. Zaznaczyć trzeba że napływ mikrogleju do mózgu jest dodatnio skorelowany z rozwojem unaczynienia tkanki nerwowej co również przemawia za mezodermalnym źródłem mikrogleju (Perry i in. 1985, Miyake i in. 1984, Hurley i in. 1996). Opuszczenie naczyń krwionośnych przez te komórki jest możliwe gdyż bariera krew-mózg tworzona w tym czasie przez astrocyty nie jest jeszcze dokładnie zamknięta w tym stadium życia organizmu. Po przeniknięciu dochodzi do transformacji mikrogleju amebowatego w mikroglej spoczynkowy charakteryzujący się obkurczoną częścią cytoplazmatyczna oraz licznymi rozgałęzieniami (Boya i in. 1991, Fedoroff i in. 1995).

Jako alternatywne źródło mikrogleju podaje się neuroektodermę, z której wywodzą się glioblasty będące prekursorami astrocytów i oligodendrocytów (Fujita i in. 1975,1980). Jednym z dowodów popierających teorię ektormalnego pochodzenia mikrogleju jest fakt że mikroglej jak i komórki progenitorowe 0-2A, z których mogą się rozwinąć oligodendrocyty oraz astrocyty typu drugiego posiadają jednakowe właściwości histochemiczne. Poza tym zidentyfikowano homologiczne epitopy powierzchniowe zlokalizowane na astrocytach jak i na mikrogleju a rozpoznawane przez przeciwciała monoklonalne LN-1 (Dickson i in. 1989). Zgodnie z neuroektodermalną teorią o pochodzeniu mikrogleju zakłada się, że mikroglej wykształcił się jako samodzielna linia z puli komórek macierzystych neurogleju. Faktem przemawiającym za tą teorią jest to, że glioblasty ze strefy okołokomorowej wykształconej z cewki nerwowej są prekursorami komórek Hortegi. Znaczyłoby to że oligodendrocyty, astrocyty i mikroglej są grupami siostrzanymi pochodzącymi z tej samej linii multipotencjalnych komórek neuroektodermalnych (Fujita i in. 1975,1980).

Ze względu na brak jednoznacznych i niepodważalnych fatów przemawiających za jedną z opcji pochodzenia mikrogleju proponowane jest alternatywne heterogeniczne jest źródło (De Groot i in.). Według tego założenia część mikrogleju zasiedlającego tkankę nerwową jest pochodzenia mezodermalnego a część neuroektodermalnego. Bez względu na pochodzenie mikrogleju, przyjmuje on w mózgu formy i funkcje charakterystyczne tylko dla tego rodzaju komórek gleju w dużym stopniu zależne od stanu fizjologicznego tkanki.

Funkcja mikrogleju [edytuj]

Mikroglej stanowiący około 5-20% populacji komórek nieneuronalnych w mózgu występuje w warunkach normalnych w formie spoczynkowej. Główne funkcje fizjologiczne mikrogleju sprowadzają się do monitorowania mikrośrodowiska tkanki, usuwania umierających neuronów i reakcji w wyniku stwierdzenia obecności obcego antygenu (Nakajima i in. 1993). W formie nieaktywnej mikroglej posiada liczne i długie rozgałęzienia części cytoplazmatycznej komórki. Ta specyficzna struktura prawdopodobnie ułatwia potencjalną reakcję tych komórek jako specyficznego dla tkanki nerwowej elementu układu immunologicznego.

Charakterystyczna transformacja mikrogleju z formy spoczynkowej do aktywowanej została poznana i opisana przez Rio Hortege prawie wiek temu. W wyniku aktywacji dochodzi do przemian morfologicznych którym towarzyszy: zwiększenie rozmiaru ciała komórki oraz obkurczenie rozgałęzień. Na poziomie molekularnym dochodzi do ekspresji białek adhezyjnych, reorganizacji cytoszkieletu oraz ekspresja elementów kompleksu zgodności tkankowej MHC typu I jak i II (Perry i in. 1987, 1989, Aloisi i in. 2000).

Mikroglej w uszkodzonej tkance nerwowej [edytuj]

W wyniku uszkodzenia tkanki nerwowej dochodzi w mózgu do odpowiedzi komórkowej i chemicznej otaczających komórek które to reakcje są efektem fizycznego naruszenia integralności tkanki nerwowej, jak i zmian w lokalnym mikrośrodowisku np. zmiany homeostazy jonowej. Jednocześnie z uszkodzeniem uruchamianych jest wiele procesów mających na celu doprowadzić z jednej strony do ochrony przed czynnikami uszkadzającymi z drugiej do naprawy powstałych zniszczeń tkanki (Berkenbosch i in. 1992).

Odpowiedzi komórkowej na czynnik uszkadzający w większości przypadków towarzyszy: proliferacja i migracja komórek mikrogleju i astrocytów, produkcja cytokin prozapalnych, funkcjonalne zmiany w śródbłonku naczyń krwionośnych oraz rekrutacja z krwiobiegu komórek układu immunologicznego w obręb uszkodzonej tkanki (Dong i in. 2001, Aloisi i in. 2001). W uszkodzonych neuronach dochodzi do ekspresji wczesnych genów odpowiedzialnych za stymulację i aktywowanie astrocytów i mikrogleju (Neumann i in. 2001, Raivich i in. 1999). A poprzez przerwaną ciągłość bariery krew-mózg aktywowane zostają monocyty z krwi obwodowej które na wzór mikrogleju ulegają następnie transformacji morfologicznej (Fujita i in. 1998, Leong i in. 1992, Maxwell i in. 1990).

Aktywacja mikrogleju jaką wywołuje uszkodzenie tkanki związana jest ze wzrostem poziomu czynników o funkcji immunologicznej. W okresie tym może dojść do indukcji ekspresji szerokiej rzeszy receptorów powierzchniowych które przyspieszają odpowiedź immunologiczną. Pośród nich są receptory biorące udział w rozpoznawaniu cząsteczek związanych z patogenem, receptory komplementu (np. CR1, CR3, CR4), receptory cytokin (np. TNFRI, TNFRII, IL-1RI, IL-12R) oraz chemokin (np. CCR2, CCR3, CXCR4, CX3CR1) jak i receptory ułatwiające interakcje z układem immunologicznym jak np. z limfocytami T czy immunoglobulinami (np. Fc RI, RII, RIII) (Aloisi i in. 2001, Perry i in. 1992, Nakajima i in. 1993).

W wyniku uszkodzenia CNS napływowe monocyty oraz mikroglej zaczynają produkować również wiele związków prozapalnych takich jak cytokiny (IL-1,TNFα, IL-6, IL-12, IL-15, IL –18), chemokiny (IL-8, fraktalkina, IP-10, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES, MDC) oraz związki cytotoksyczne (iNOS, wolne rodniki tlenowe i azotowe) i prostanoidy (PGD2, PGE2, tromboksan B2) Aloisi i in. 2001). Rezultatem tego działania jest wzmożony napływ elementów krwiopochodnych z krwi obwodowej takich jak kolejna fala monocytów i makrofagów oraz limfocytów T i B, czy neutrofile. W pierwszej fazie odpowiedzi immunologicznej inicjowanej przez takie cytokiny jak IL-1, IL-6 czy TNF dochodzi do synergicznej reakcji monocytów, makrofagów oraz mikrogleju. Fakt ten wskazuje na współzależność tych komórek w efekcie uszkodzenia tkanki nerwowej.

Zwiększona proliferacja, migracja a przede wszystkim silna fagocytoza to cechy mikrogleju oraz makrofagów sprzyjające naprawie uszkodzonych części tkanki. Wzmożona proliferacja mikroleju w obrębie uszkodzenia jest efektem interakcji z uszkodzonymi neuronami jak również wynikiem skomplikowanych oddziaływań ze strony astrocytów oraz autostymulacji mikrogleju (Aloisi i in. 2001, Neumann i in. 2001, Dong i in. 2001). W wyniku kontaktu z uszkodzonym neuronem lub degenerującym połączeniem neuronalnym mikroglej wykazuje zdolność do transformacji w fagocyta – makrofaga mającego za cel usunięcie pozostałości z miejsca uszkodzenia tkanki nerwowej.

Makrofagi napływowe z krwi obwodowej lub w pełni aktywowane formy mikrogleju; barwienie lektynami (kolor brązowy)

Właściwością aktywowanego mikrogleju służącą precyzyjnemu przeciwdziałaniu przyczynom oraz skutkom uszkodzenia mózgu jest zdolność tych komórek do transformacji w komórki prezentujące antygen (APC). Elementem kluczowym w pełnieniu tej funkcji przez komórkę mikrogleju jest zdolność do produkcji przez nią cząsteczki powierzchniowej CD40 oraz ekspresji elementów kompleksu zgodności tkankowej MHC typu I jak i II. Systemy oddziaływań CD40 – CD40L, MHC-II – TCR uważane są za kluczowe elementy w rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Interakcje te mogą doprowadzić do rozwoju i różnicowania się aktywowanych limfocytów B czy też do pełnej aktywacji limfocytów T poprzez ekspresję cząsteczek stymulujących co ma miejsce w przypadku MS i EAE (Perry i in. 1987, 1989, Aloisi i in. 2000,2001).

W rezultacie odpowiedzi immunologicznej ze strony aktywowanego mikrogleju dochodzi z jednej strony do indukcji kaskady procesów naprawczych w obrębie uszkodzenie tkanki nerwowej. Z drugiej jednak strony procesowi naprawy towarzyszy wtórne uszkodzenie tkanki nerwowej a szczególnie neuronów co jest efektem nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych (np. TNFα) produkowanych przez aktywowany mikroglej. Czynnikiem cytotoksycznym jest również produkcja wolnych rodników tlenowych jak i azotowych przez fagocyty usuwające pozostałości pierwotnego uszkodzenia.

Komórki glejowe - to komórki podporowe układu nerwowego o różnorodnych kształtach. Komórki glejowe budują osłonki neuronów, pośredniczą w odżywianiu neuronów i produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego.

Komórki glejowe lub glej (gr. glia = klej; ang. glia cells), stanowią obok komórek nerwowych drugi składnik tkanki nerwowej. Czasami spotkać można niepoprawną formę nazewnictwa: neuroglej.
Komórki glejowe nie przekazują impulsów nerwowych tak, jak to czynią neurony, choć są do tego niezbędne. Biorą udział m.in. we współtworzeniu bariery krew-mózg, w syntezie niektórych neuroprzekaźników, w procesach związanych z wydzielaniem i wychwytywaniem neuroprzekaźników, tworzą osłonki mielinowe aksonów, uczestniczą w odżywianiu neuronów, oraz pełnią funkcje obronne.
Wyróżnia się:

Astrocyty są największymi komórkami glejowymi, mają liczne wypustki, którymi m.in. otaczają synapsy, zabezpieczając przed wydostawaniem się neuroprzekaźników poza ich obręb. Uczestniczą też w metabolizmie neuroprzekaźników takich jak glutaminian, GABA, czy serotonina. W zniszczonych rejonach mózgu, jeżeli ubytek tkanki nie jest duży, tworzą tzw. blizny glejowe.
Oligodendrocyty tworzą osłonki mielinowe w ośrodkowym układzie nerwowym, zaś komórki Shwanna – w obwodowym.
Mikroglej pełni funkcję makrofagów, posiada zdolność do przemieszczania się. Komórki mikroglejowe aktywują się w stanach zapalnych, a ich silne namnażanie się określane jest terminem "glejoza".

Sen – stan czynnościowy ośrodkowego układu nerwowego, cyklicznie pojawiający się i przemijający w rytmie okołodobowym, podczas którego następuje zniesienie świadomości (za wyjątkiem świadomego snu) i bezruch (paraliż senny). Sen charakteryzuje się ustępowaniem pod wpływem czynników zewnętrznych (zob. śpiączka)

Przeciwieństwem stanu snu jest stan czuwania. Granica pomiędzy tymi stanami jest płynna u zwierząt niższych (na przykład u żółwi).

Rytm zapadania w sen jest regulowany poprzez natężenie światła (rytm sen/czuwanie jest definiowany na nowo po lotach samolotem) oraz poprzez bodźce społeczne. W eksperymentach, polegających na całkowitym odizolowaniu ludzi w pokojach bez okien, zegarów, telewizji, radia i telefonów, kiedy sami mogli sobie wybierać moment zasypiania i wstawania, większość badanych funkcjonowała w rytmie trzydziestu kilku godzin. Może to znaczyć, że normalnym rytmem sen-czuwanie jest rytm dłuższy niż okołodobowy – jest on jednak nastawiany na 24-godzinny[potrzebne źródło].

Podział snu [edytuj]

Sen dzieli się na dwie fazy (fazy snu):

Sen zaczyna się fazą NREM, prawidłowo o czasie trwania 80-100 min., po której następuje faza snu REM trwająca ok. 15 min. U osób dorosłych tego typu cykl powtarza się 4-5 krotnie.

Wraz z długością snu:

Obiektywnym wskaźnikiem bezsenności jest krótki czas (lub brak) najgłębszego stadium snu, wolnofalowego. Bezsenność często jest objawem nerwicy lub depresji.

W czasie snu zmienia się częstotliwość fal mózgowych. Zanikają szybsze rytmy beta i alfa, pojawiają się wolniejsze rytmy theta i delta.

Wykorzystanie niektórych rejonów mózgu jest znacznie większe podczas snu niż podczas czuwania

Fizjologiczny sens snu [edytuj]

Ewolucyjna rola snu w fizjologii nie jest dokładnie znana, jednakże ze względu na powszechność przypuszcza się że ma fundamentalne znaczenie dla układu nerwowego. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy rozwojem układu nerwowego a występowaniem snu. Hipotezy wyjaśniające sen obejmują:


Wyszukiwarka