Osteoporoza

Osteoporoza charakteryzuje się zmniejszeniem masy prawidłowej tkanki kostnej, zaburzeniem mikroarchitektury kości i w konsekwencji zwiększoną podatnością na złamania.

Według WHO osteoporoza występuje gdy gęstość tkanki kostnej pacjenta ma wartość mniejszą co najmniej o 2,5 odchylenia standardowego od średniej wartości dla populacji młodych dorosłych (jeśli gęstość tkanki kostnej mieści się z w zakresie od 1 do 2,5 odchylenia standardowego poniżej średniej wartości dla populacji młodych dorosłych, mamy do czynienia
z osteopenią).

Osteoporoza

Krzywica występuje u osób w wieku rozwojowym
i charakteryzuje się występowaniem zaburzeń mineralizacji, co doprowadza do zniekształceń
w układzie kostnym. Osteomalacja powstaje na skutek zaburzeń mineralizacji osteoidu; następuje zwiększenie stosunku masy organicznej do masy mineralnej w kości, hipostoza – za zmniejszonym rozwoju układu kostnego w okresie wzrostu. Osteoporoza charakteryzuje się zwiększeniem zawartości składników mineralnych kości w stosunku do składników organicznych.

Osteoporoza

Osteoporoza należy do najczęściej występujących zaburzeń metabolicznych kości. Przykładem osteoporozy polekowej jest szczególnie często występująca osteoporoza wywołana przez stosowanie glikokortykosteroidów. Stopień uszkodzenia kości przez glikokortykosteroidy zależy od dawki i długości stosowania, wieku i płci chorego (bardziej podatne są dzieci i kobiety w okresie pomenopauzalnyrn) oraz od rodzaju leczonego schorzenia.

Osteoporoza

Uszkodzenie układu kostnego może wystąpić już po dwóch tygodniach stosowania glikokortykosteroidów. Nadmiar glikokortykosteoidów bardzo silnie zaburza procesy przebudowy kości; następuje zmniejszenie ilości i grubości beleczek kostnych oraz zmniejszenie grubości części korowej kości, co usposabia do występowania złamań kości. U osób młodych następuje hamowanie wzrostu i dojrzewania układu kostnego.

Osteoporoza

Działanie glikokortykosteroidów uszkadzające kość polega na hamowaniu przez nie różnicowania
i aktywności osteoblastów. Glikokortykosteroidy
w małych dawkach pobudzają aktywność osteoklastów. Zwiększają wydzielanie PTH, co przyspiesza proces resorpcji kości. Hamują wytwarzanie androgenów i estrogenów, co może dodatkowo powodować nasilenie procesu resorpcji kości, oraz zmniejszają wchłanianie wapnia
w przewodzie pokarmowym.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ

Podstawowymi hormonami wpływającymi na gospodarkę wapniowo-fosforanową są parathormon
i dwuhydroksycholekalcyferol [1,25(OH)₂D]. Mniejsze znaczenie mają kalcytonina i peptyd związany
z parathormonem. Ponadto prawidłowe funkcjonowanie homeostazy wapniowej jest zależne od hormonu wzrostu, hormonów tarczycy, glikokortykosteroidów, insuliny, prostagladyn oraz estrogenów i androgenów.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Parathormon

Parathormon (PTH) jest polipeptydem wytwarzanym
w gruczołach przytarczycznych. Jego wydzielanie jest pobudza przez spadek stężenia wapnia zjonizowanego i spadek stężenia 1,25(OH)₂D (aktywnej postaci witaminy D₃) we krwi (ujemne sprzężenia zwrotne). Głównymi narządami docelowymi dla PTH są:

nerki — PTH nasila wchłanianie zwrotne wapnia, hamuje wchłanianie zwrotne fosforanów i stymuluje syntezę 1,25(OH)₂D,

kości — PTH działa w sposób złożony zależny między innymi od PTH we krwi, wysokie stężenia PTH w obecności 1,25(OH)₂D działają osteolitycznie tzn. uwalniają wapń z kości natomiast
w stanach niedoboru 1,25(OH)₂D parathormon jest najsilniejszą substancją pobudzającą tworzenie kości,

przewód pokarmowy (pośrednio przez 1,25(OH)₂D).

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Parathormon

Efektami działania PTH są wzrost stężenia wapnia (hiperkalcemia) i spadek stężenia fosforu we krwi (hipofosfatemia).

Nadmiar PTH wywołuje wzrost wydalania wapnia
z moczem, czyli hiperkalcurię (bo hiperkalcemia zwiększa filtrację i nerkową i wchłanianie zwrotne wapnia w kanalikach nerkowych nie może zrekompensować napływu dużych ilości wapnia do nerek). Hiperkalcuria jest przyczyną kamicy nerkowej, często występującej u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Parathormon

Preparat dostępny w lecznictwie nie nadaje się do długotrwałego stosowania. Jest stosowany w próbach diagnostycznych do różnicowania prawdziwej i rzekomej niedoczynności gruczołów przytarczycznych (podanie jednorazowe). Zaobserwowano, że przerywane podawanie PTH w małych dawkach może paradoksalnie nasilać procesy kościotworzenia; prowadzone są badania kliniczne nad możliwością zastosowania fragmentu 1-34 parathormonu w leczeniu osteoporozy.

Po podaniu parahormonu mogą wystąpić objawy uczulenia, stany hiperkalcemii, niekiedy wstrząs.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Kalcytonina jest hormonem peptydowym, składającym się z 32 aminokwasów, syntetyzowanym głównie
w komórkach C tarczycy, a w niewielkich ilościach również w innych tkankach (w grasicy, płucach śliniance podszczękowej, jelicie).

Wydzielanie kalcytoniny jest regulowane głównie przez stężenie wapnia we krwi. Zwiększenie stężenia jonów wapniowych wzmaga uwalnianie, natomiast zmniejszenie — hamuje uwalnianie kalcytoniny. W komórkach
C wykryto podobne receptory dla wapnia jak w komórkach gruczołów przytarczycznych.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Wydzielanie kalcytoniny zwiększa się po spożyciu posiłków zawierających dużo wapnia, a także jest zwiększane przez gastrynę, cholecystokinino-pankreozyminę, glukagon, sekretynę oraz przez pentagastrynę, etanol, sulpiryd, izoprenalinę, testosteron, ustne środki antykoncepcyjne, witaminę D₃ i opioidy. Wydzielanie kalcytoniny jest hamowane przez cimetydynę, nikotynę i somatostatynę.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Stężenie kalcytoniny w osoczu krwi u ludzi wynosi ok. 30—90 pg/ml. U osób zdrowych zawartość kalcytoniny w komórkach C tarczycy jest zmienna i wynosi 1 do 100µg. W ciągu doby do krwi jest wydzielane ok. 50 do 250µg kalcytoniny. Komórki C tarczycy nie mają możliwości gromadzenia dużych ilości kalcytoniny natomiast mogą uruchamiać syntezę tego hormonu
w zależności od potrzeby organizmu. Okres połowicznej eliminacji z krwi kalcytoniny endogennej
u ludzi wynosi ok. 10 min.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Receptory wiążące kalcytoninę stwierdzono
w osteoklastach, ośrodkowym układzie nerwowym
i w przysadce, w nerkach, komórkach Leydiga
i limfocytach. Receptory dla kalcytoniny, tak jak dla parathormonu, należą do nowo odkrytej rodziny receptorów związanych z białkami G. Pobudzenie tych receptorów prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej lub fosfolipazy C; rodzaj reakcji zależeć może od cyklu komórkowego.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Fizjologiczne znaczenie kalcytoniny u ludzi pozostaje przedmiotem badań. Większość wykazywanychdziałań tego hormonu ujawnia się po stosowaniu dawek farmakologicznych. Przyjmuje się, że kalcytonina utrzymuje zasoby mineralne kości w stanach zwiększonego zapotrzebowania na wapń
(np. w okresie wzrostu, ciąży, laktacji).

Kalcytonina zapobiega nadmiernemu wzrostowi stężenia wapnia we krwi i zatrzymuje wapń w układzie kostnym. Zmniejsza stężenie wapnia we krwi, głównie przez hamowanie resorpcji wapnia w kościach na skutek hamowania aktywności osteoklastów i hamowania przemiany preosteoklastów
w osteoklasty. Ponadto kalcytonina może wpływać na zwiększenie gromadzenia wapnia w organellach komórkowych.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Kalcytonina zwiększa mineralizację chrząstek i przyspiesza mineralizację kości. Dotychczas nie stwierdzono bezpośredniego wpływu kalcytoniny na czynność osteoblastów.

W nerkach kalcytonina zmniejsza wchłanianie zwrotne wapnia
i fosforanów oraz nasila diurezę. Pobudza 1 α-hydroksylazę witaminy 25-(OH)D₃. W przewodzie pokarmowym kalcytonina nasila wydzielanie kwasu solnego i pepsyny. Zwiększa wchłanianie wapnia przez nasilanie powstawania 1,25-(OH)₂D₃.

Kalcytonina hamuje syntezę prostaglandyny E₂, tromboksanu A₂ i wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Działa rozszerzająco na naczynia krwionośne i zmniejsza ich przepuszczalność.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

W ośrodkowym układzie nerwowym kalcytonina prawdopodobnie spełnia funkcję neuromodulatora, Pobudza wydzielanie β-endorfin, wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwdepresyjne i pobudza aktywność ruchową. Działanie przeciwbólowe kalcytoniny ma znaczenie praktyczne.

W lecznictwie stosowane są preparaty syntetyczne
o ugrupowaniu aminokwasów takim, jak w kalcytoninie ludzkiej lub kalcytoninie łososiowej. Ze względu na wolniejszy metabolizm, kalcytonina łososiowa ma ok. 25-krotnie większą aktywność biologiczną od kalcytoniny ludzkiej.

Po długotrwałym stosowaniu kalcytoniny łososiowej mogą pojawić się przeciwciała, które osłabiają jej działanie, ponadto po długotrwałym stosowaniu może wystąpić zmniejszenie wrażliwości tkanek na działanie tego hormonu. Można temu zapobiegać przez stosowanie kalcytoniny okresowo.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Kalcytonina

Kalcytoninę stosuje się w stanach hiperkalcemii (np. związanej z chorobą nowotworową), w chorobie Pageta, w osteogenesis imperfecta, plamistym zaniku kości i w różnych postaciach osteoporozy.

Działania niepożądane. Stosowanie kalcytoniny może wywołać: nudności, wymioty, zaczerwienienie skóry, wysypkę, podwyższoną temperaturę ciała, drętwienie rąk, świąd skóry, reakcje uczuleniowe.

Przeciwwskazaniami dostosowania kalcytoniny są: ciąża i okres karmienia piersią.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Witamina D3

Witamina D₃ jest steroidem powstającym w skórze pod wpływem promieni ultrafioletowych
z 7-dehydrocholesterolu. W pewnej części jest także dostarczana z pokarmem.

W wątrobie następuje 25-hydroksylacja witaminy D, której produktem jest 25(OH)D₃. Powstały 25(OH)D₃ dostaje się do nerek, gdzie ulega dalszej hydroksylacji i efektem końcowym tego procesu jest powstanie aktywnego biologicznie metabolitu określanego jako 1,25(OH)₂D (aktywna witamina D₃). Przekształcenie 25(OH)D₃ do 1,25(OH)₂D jest pobudzane przez PTH,
a hamowane przez jony fosforanowe.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Witamina D3

1,25(OH)2D działa na typowe dla steroidów receptory cytoplazmatyczne oraz:

nasila wchłanianie wapnia w jelicie cienkim,

reguluje równowagę wapniowo-fosforanową na poziomie kości (działanie jest złożone i zależne od stężenia 1,25(OH)₂D oraz stężenia wapnia i fosforu)

reguluje równowagę wapniowo-fosforanową na poziomie nerek.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Witamina D3

Wskazaniami do podawania aktywnego metabolitu witaminy D i jej pochodnych są: krzywica u dzieci i osteomalacja (zaburzenie mineralizacji nowozsyntetyzowanej kości) dorosłych oraz niedoczynność przytarczyc i osteoporoza.

Suplementacja witaminy D₃ powinna wynosić około 600-800 j.m.,
a u ludzi starszych 800-1200 j.m. na dobę. Zawsze należy podawać witaminę D₃ łącznie z preparatami wapnia!

W leczeniu osteomalacji i niedoczynności przytarczyc stosuje się ją
w dawkach indywidualizowanych 15 000-200 000 j.m. na dobę. Aktywny metabolit witaminy D₃, czyli 1,25(OH)₂D stosowany jest
u pacjentów z niewydolnością nerek. Leczenie witaminą i jej aktywnymi metabolitami wymaga stosowania monitorowania stężenia wapnia, fosforanów i fosfatazy alkalicznej we krwi. Przedawkowanie witaminy D₃ grozi tzw. zespołem hiperkalcemicznym.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Witamina D3

Należy pamiętać, że efekt terapeutyczny witaminy D₃ pojawia się dopiero po 3-4 tygodniach leczenia
i utrzymuje się równie długo, a to znacznie utrudnia korektę stosowanej dawki. Aktywne metabolity witaminy D₃ (Alphacalcidolum, Rocaltrol) mają znacznie krótszy czas działania i są pod tym względem bezpieczniejsze.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ
Witamina D3 (Preparaty i dawkowanie)

Witamina D₃ = Cholekalcyferol (Vitaminum D₃) - kaps. 750j.m., 300 000 j.m., flakon 10 ml (1 ml =15000 j.m.); (Vigantol) - flakon 10ml (1 ml = 20000 j.m.); profilaktycznie: 600-1200 j.m. na dobę zależnie od wieku (u ludzi po 70. roku życia dawki nieco wyższe), leczniczo dawki indywidualizowane: w niedoborze witaminy D₃ 1500-5000 j.m. na dobę, w chorobach przewodu pokarmowego i niedoczynności przytarczyc 15 000-200 000 j.m. na dobę

Witamina D₂ = Ergokalcyferol (Vitamin D) — kaps. 10000 j.m., 300 000 j.m. (forte); 1,25(0H)₂D = Dwuhydroksycholekalcyferol (Rocaltrol) - kaps. 0,25 i 0,5 μg; leczniczo 0,5-2 μg na dobę 1α(OH) D₃ (Alphacalcidolum) — kaps. 0,25 i 1μg; leczniczo 0,5-4 μg na dobę

Fosforan wapnia (Ostram) — proszek do przygotowania zawiesiny
w torebkach po 600 - 1200 mg; 600 - 1200 mg na dobę; można podawać również inne preparaty wapnia.

WPŁYW ESTROGENÓW NA PROCESY METABOLICZNE
W UKŁADZIE KOSTNYM

W okresie pomenopauzalnyrn, w wyniku zaniku hormonalnej funkcji jajników, zmniejsza się oddziaływanie estrogenów na układ kostny i może rozwinąć się osteoporoza pomenopauzalna.

Głównym estrogenem regulującym proces przebudowy kości jest 17β-estradiol, wytwarzany w pęcherzykach jajnika.

17β-Estradiol przyspiesza proces przekształcania mezenchymalnych komórek zrębu siateczki w osteoblasty. 17β-Estradiol wpływa także na osteoblasty bezpośrednio
i pośrednio oddziałując na wytwarzanie czynników wzrostowych i cytokin. Zwiększa wytwarzanie kolagenu typu I.

WPŁYW ESTROGENÓW NA PROCESY METABOLICZNE
W UKŁADZIE KOSTNYM

17β-Estradiol pośrednio hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów poprzez stymulowanie osteoblastów do wytwarzania cytokin, które na drodze parakrynnej działają na osteoklasty. Estrogeny hamują również pobudzanie osteoklastów przez parathormon.

17β-Estradiol zwiększa wydzielanie kalcytoniny (jednak u kobiet stężenie kalcytoniny we krwi jest mniejsze niż u mężczyzn).

W zależności od charakteru zmian procesu przebudowy kości
w osteoporozie pomenopauzalnej, można wyróżnić:

typ osteoporozy o zwiększonej aktywności osteoklastycznej
z równoczesnym zmniejszeniem odbudowy kości przez osteoblasty,

typ osteoporozy o zmniejszonej aktywności osteoblastów bez zwiększonej aktywności osteoklastów, tzw. typ osteoporozy nieaktywnej,

typ osteoporozy, w której występuje zmniejszenie liczby miejsc przebudowy kości ze zmniejszoną aktywnością osteoblastyczną.

WPŁYW ESTROGENÓW NA PROCESY METABOLICZNE
W UKŁADZIE KOSTNYM

We wszystkich typach osteoporozy pomenopauzalnej występuje zmniejszenie aktywności osteoblastów, dlatego leki zmniejszające aktywność resorpcyjną osteoklastów mogą być przydatne tylko w postaciach osteoporozy z nasiloną aktywnością resorpcyjną.

W celu zwiększenia aktywności osteoblastów w osteoporozie pomenopauzalnej stosuje się substytucyjne leczenie hormonalne preparatami 17β-estradiolu. Zażywanie ich może tylko zapobiegać dalszemu rozwojowi osteoporozy albo zwalniać jej przebieg, ponieważ równocześnie z rozwojem osteoporozy pomenopauzalnej następuje rozwój zmian inwolucyjnych, powodujący zmniejszenie liczby osteoblastów.

Ze względu na ryzyko rozwoju działań niepożądanych stosuje się estrogeny w połączeniu z gestagenami.

BISFOSFONIANY

Bisfosfoniany, wytwarzane w organizmach żywych na skutek hydrolizy ATP, hamują wytrącanie się jonów wapnia z roztworów wodnych, jednak ich działanie jest bardzo krótkie, ponieważ są szybko rozkładane przez fosfatazy.

Przez modyfikację struktury chemicznej pirofosforanu (zastąpienie struktury P-O-P przez P-C-P) uzyskano grupę związków o strukturze bisfosfonianów, opornych na działanie fosfataz i mających podobne wiaściwości do pirofosforanów. W lecznictwie zastosowanie znalazły alendronian, etidronian, klodronian, pamidronian, risedronian, tiludronian.

Bisfosfoniany nawet w małych stężeniach hamują wytrącanie wapnia
z roztworów, w obrębie kości hamują odkładanie się hydroksyapatytu. Podobnie jak pirofosforany hamują mineralizację kości, chrząstki
i zębiny oraz opóźniają rozwój kości. Hamują również powstawanie ogniskowych zwapnień w obrębie tkanek miękkich. Podstawową właściwością bisfosfonianów jest jednak hamowanie resorpcji kości.

BISFOSFONIANY

Hamowanie resorpcji kości przez bisfosfoniany polega na:

odkładaniu się bisfosfonianów na powierzchni hydroksyapatytu oraz hamowaniu aktywności osteoklastów przez zmniejszenie wydzielania kwasu i aktywności enzymów lizosomalnych,

hamowaniu przez bisfosfoniany namnażania się osteoklastów oraz makrofagów, biorących udział w resorpcji kości,

cytotoksycznym działaniu bisfosfonianów na osteoklasty (wywoływaniu apoptozy).

Przez zmniejszenie formacji osteoklastów bisfosfoniany mogą hamować również proces przebudowy kości i obrót wapnia w tkance kostnej. Osłabiają działanie parathorrnonu. Hamują również aktywność chondroblastów i powodują nadmierny przerost chrząstki nasadowej, a także upośledzają jej wapnienie. Bisfosfoniany mogą pośrednio stymulować aktywność osteoblastyczną.

BISFOSFONIANY

Bisfosfoniany słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego (1-9%). Po wchłonięciu do krwi są głównie (ok. 30—70%) odkładane w kościach, a reszta jest wydalana z moczem w formie niezmienionej. Okres pozostawania
w obrębie kości zależy od szybkości procesów metabolicznych w kościach.

Wskazania. Bisfosfoniany stosuje się przede wszystkim
w leczeniu hiperkalcemii związanej z chorobą nowotworową lub pierwotną nadczynnością gruczołów przytarczycznych, a także w chorobie Pageta, w niektórych postaciach osteoporozy starczej, pomenopauzalnej
i wywołanej glikokortykosteroidami.

BISFOSFONIANY

Działania niepożądane. Bisfosfoniany mogą powodować zaburzenia ze strony układu pokarmowego, czasem ból kości. Alendronian może wywołać zapalenie przełyku. Odległe skutki odkładania się bisfosfonianów w układzie kostnym nie zostały jeszcze dobrze poznane; może dojść do uszkodzenia tego układu przy dłuższym stosowaniu tych leków. Szczególnie wrażliwy na ich działanie jest układ kostny u dzieci.

Ostre objawy toksyczne mogą wystąpić przy szybkim podawaniu dożylnym dużych dawek bisfosfonianów (ryzyko wystąpienia zmian zapalno-zakrzepowych w miejscu wstrzyknięcia, ryzyko uszkodzenia nerek), dlatego należy je zawsze stosować w powolnych wlewach kroplowych. Etidronian może zwiększyć ryzyko złamań kości ze względu na hamowanie mineralizacji; pozostałe bisfosfoniany
w dawkach terapeutycznych nie hamują mineralizacji.

Przeciwwskazania do stosowania bisfosfonianów stanowią: nadwrażliwość osobnicza, hipokalcemia, niewydolność nerek, ciąża.

LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

Impulsy nerwowe pochodzące z ośrodkowego układu nerwowego biegną do mięśni szkieletowych drogami piramidowymi (neurony kory mózgowej, rdzeń kręgowy, neurony ruchowe przednich rogów rdzenia), a następnie są przekazywane do komórek mięśniowych przez połączenie nerwowo-mięśniowe zwane zakończeniem ruchowym lub płytką motoryczną.

Neuroprzekaźnikiem w tym połączeniu jest acetylocholina (ACh), działająca na receptor cholinergiczny nikotynowy (N) typu mięśniowego, znajdujący się na błonie komórki mięśniowej. Impuls nerwowy powoduje uwalnianie do szczeliny synaptycznej acetylocholiny, która łączy się z receptorami N, powodując depolaryzację błony mięśniowej i skurcz mięśnia. Następnie acetylocholina jest rozkładana przez enzym acetylocholinesterazę (AChE) do choliny i kwasu octowego. Rozkład ACh prowadzi do repolaryzacji błony komórki mięśniowej i rozkurczu mięśnia. Związki hamujące działanie acetylocholinesterazy opóźniają rozkład ACh
i przedłużają oraz wzmagają skurcz mięśni.

LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

Leki porażające zakończenia ruchowe, czyli leki zwiotczające mięśnie prążkowane, zostały wprowadzone do lecznictwa w 1942 roku w celu zwiotczenia mięśni w czasie zabiegu operacyjnego. Zastosowanie ich pozwoliło na zmniejszenie dawkowania narkotyków wziewnych i przez to zmniejszenie ryzyka które towarzyszy znieczuleniu ogólnemu. Jednakże ze względu na fakt, że leki te porażają również mięśnie oddechowe, stosowanie ich wymaga prowadzenia oddechu wspomaganego.

LEKI PORAŻAJĄCE ZAKOŃCZENIA RUCHOWE (ZWIOTCZAJĄCE)

Blok nerwowo-mięśniowy polega na przerwaniu przewodzenia bodźców z włókna nerwowego na włókna mięśniowe, w wyniku czego następuje ich zwiotczenie. Istnieją dwie grupy środków farmakologicznych zdolnych do wywołania takiego bloku. Jedna grupa działa przez powinowactwo do receptora płytki nerwowo-mięśniowej, a więc przez współzawodnictwo z acetylocholiną; druga grupa wywołuje przedłużoną depolaryzację błony komórki mięśniowej. W związku z tym leki porażające zakończenia ruchowe (zwiotczające) możemy podzielić ze względu na mechanizm działania na:

leki konkurencyjne (niedepolaryzujące), zwane też lekami zwiotczającymi I rzędu (kuraryny)

leki depolaryzujące, zwane lekami zwiotczającymi II rzędu (pseudokuraryny).

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU

Do leków konkurencyjnych (I rzędu) należą alkaloidy kurary i syntetyczne kuraryny.

Mechanizm działania :Kuraryny są konkurencyjnymi antagonistami ACh. Łączą się z receptorami N płytki motorycznej, powodując labilny blok polaryzacyny, ale nie wywołują jej pobudzenia. Ze względu na konkurencyjny w stosunku do ACh charakter połączenia, nadmiar ACh (występujący np. po podaniu inhibitorów AChE) wypiera pochodne kurary z ich wiązania z receptorem, znosząc działanie zwiotczające. Postępowanie takie jest stosowane w przypadkach zatruć kurarynami lub w celu zakończenia kontrolowanego zwiotczenia w zabiegach chirurgicznych.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU
Właściwości farmakologiczne

Kuraryny nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, muszą więc być podawane drogą dożylną. Ich czas działania zwiotczającego jest krótki i zależny od dawki. Dla
d-tubokuraryny wynosi 30-40 min, dla pochodnych syntetycznych waha się w granicach 20-60 min. Jednakże osłabienie mięśniowe może utrzymywać się znacznie dłużej (powolne uwalnianie leku z połączeń z białkami). Działanie występuje prawie natychmiast (l-2 mm) po podaniu i.v.

Kolejność porażania mięśni prążkowanych jest następująca:

mięśnie oczu (podwójne widzenie),

mięśnie twarzy (twarz maskowata, opadanie powiek),

mięśnie głowy, szyi, kończyn, grzbietu,

w końcu mięśnie oddechowe międzyżebrowe i brzuszne,

ostatnia ulega porażeniu przepona.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU
Właściwości farmakologiczne

Po ustąpieniu działania powrót funkcji jest odwrotny. Częściowe lub całkowite zwiotczenie mięśni oddechowych powoduje pogorszenie wentylacji płuc, dlatego podczas stosowania tych środków istnieje konieczność prowadzenia oddechu wspomaganego bądź kontrolowanego. Działanie kuraryn można znieść przez podawanie inhibitorów AChE (prostygmina, neostygmina, edrofonium), które hamują rozkład ACh, a jej nadmiar wypiera kuraryny z połączenia z receptorem (mechanizm konkurencyjny).

Kuraryny są wydalane w 40-80% przez nerki
z moczem. Pozostała część wiąże się z białkami. Wątroba nie bierze udziału w metabolizmie kuraryn naturalnych.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU
Właściwości farmakologiczne

Działania niepożądane: Leki zwiotczające I rzędu, poza działaniem na receptory cholinergiczne N w płytce motorycznej, wywierają też pewien wpływ na receptory
N typu zwojowego, przez co hamują przekaźnictwo
w zwojach układu wegetatywnego. Mogą więc powodować spadek ciśnienia krwi w wyniku blokowania rdzenia nadnerczy i przyspieszenie akcji serca jako wynik blokowania zwojów nerwu błędnego.

D-tubokuraryna powoduje uwalnianie histaminy, prowadząc do skurczu oskrzeli, zwłaszcza u chorych
z dychawicą oskrzelową oraz spadku ciśnienia krwi. Syntetyczne kuraryny w znacznie mniejszym stopniu wpływają na uwalnianie histaminy.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU
Właściwości farmakologiczne

Zastosowanie:

w chirurgii w zabiegach operacyjnych na jamie brzusznej i klatce piersiowej,

w czasie intubacji dotchawiczej,

w czasie stosowania długotrwałego oddechu kontrolowanego ,

w niewydolności oddechowej,

w zatruciu toksynami wywołującym skurcz mięśni (strychnina, toksyna tężcowa),

w psychiatrii (w elektrowstrząsach),

w kardiologii (w kardiowersji),

w zabiegach endoskopowych (rzadko).

Przeciwwskazania — nużliwość mięśni (myastenia gravis).

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU
Właściwości farmakologiczne

Preparaty i dawkowanie:

Tubokuraryna (d-tubokuraryna) — amp. 5 i 15 mg, 0,15-0,25 mg/kg i. v.

Tricuran (Gallamina, Flaxedil) — amp. 100 mg, 0,5-3 mg/kg
i. v.

Pancuronium (Pavulon) — amp. 4 mg, 0,05-0,1 mg/kg i. v.

Vecuronium (Norcuron) — amp. 4 mg, 0,08-0,1 mg/kg i. v.

Atracurium Tracrium) — amp. 50 mg, 0,3-0,6 mg/kg i. v.

Cis-Atracurium (Nimbex) — amp. 4 mg, 0,05-0,1 mg/kg i. v.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE II RZĘDU (PSEUDOKURARYNY)

Leki tej grupy budową i funkcją przypominają acetylocholinę, ale powodują przedłużoną depolaryzację błony komórki mięśniowej, ponieważ znacznie wolniej ulegają one rozkładowi przez acetylocholinesterazę niż ACh. Zaliczamy do nich sukcynylocholinę i prawie już nie stosowane dekametonium.

 

Blok depolaryzacyjny wykazuje następujące cechy:

Po podaniu leku występuje początkowo drżenie pęczkowe, które jest wyrazem przedłużonej depolaryzacji, manifestujące się przykurczami mięśni, zwłaszcza twarzy, szyi i kończyn.

Mięśnie prążkowane słabiej reagują na drażnienie prądem elektrycznym.

Blok jest nieodwracalny, zastosowanie inhibitorów AChE potęguje blok nerwowo-mięśniowy.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE II RZĘDU (PSEUDOKURARYNY)

Zastosowanie kliniczne i przeciwwskazania dla leków tej grupy są analogiczne jak dla kuraryn. Nie wywierają one jednak działań niepożądanych charakterystycznych dla
d-tubokuraryny. Powodują jedynie wzrost ciśnienia śródgałkowego. Ponadto u 1 na 3000 pacjentów występuje genetyczny niedobór AChE i u tych chorych obserwujemy nadwrażliwość na suksametonium.

Preparaty i dawkowanie:

Sukcynylocholina (Chlorosukcylina, Suksametonium, Skolina) — amp. 100 mg, fiolki 500 mg, 0,5-1,5 mg/kg i. v.

LEKI POBUDZAJĄCE ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

Schorzeniem, polegającym na zaburzeniach przewodnictwa w zakończeniach ruchowych jest nużliwość mięśni (myastenia gravis), schorzenie prawdopodobnie polegające na wytwarzaniu przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom cholinergicznym w płytce nerwowo-mięśniowej (podłoże autoimmunologiczne) lub na genetycznym zwiększeniu aktywności acetylocholinesterazy.

Praktycznie jedynymi lekami, stosowanymi w leczeniu tego schorzenia są inhibitory AChE (prostygmina, neostygmina), które zwiększają ilość ACh w szczelinie synaptycznej i przedłużają jej działanie. Leki te stosuje się również w celu zniesienia działania kuraryn.