LEKI TROMBOLITYCZNE I PRZECIWPŁYTKOWE

MONIKA SKRZYPIEC

• TYPY ZAKRZEPÓW

  • BIAŁY- Charakterystyczny dla ostrych zespołów wieńcowych bez przetrwałego uniesienia odcinka ST. Do jego powstania dochodzi wskutek owrzodzenia lub płytkiego pęknięcia blaszki miażdżycowej. W miejscu uszkodzenia blaszki ma miejsce adhezja i agregacja płytek krwi. W efekcie tworzy się zakrzep bogaty w płytki, ubogi w fibrynę i krwinki czerwone.

  • CZERWONY- Charakterystyczny dla ostrych zespołów wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST. Do jego powstania dochodzi wskutek głębokiego pęknięcia blaszki miażdżycowej. W ten sposób zostaje odsłonięty rdzeń lipidowy bogaty w czynnik tkankowy. W miejscu uszkodzenia blaszki ma miejsce aktywacja osoczowego układu krzepnięcia. Powstaje skrzeplina bogata w fibrynę i krwinki czerwone.

• TYP ZAKRZEPU, JAKI POWSTAJE W DANEJ JEDNOSTCE

CHOROBOWEJ DETERMINUJE RODZAJ ZASTOSOWANEGO LECZENIA

LEKI FIBRYNOLITYCZNE – PODZIAŁ:

I generacja:

• Streptokinaza

• Urokinaza

II generacja:

• Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)

• APSAC (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem ze śliny nietoperza)

• Prourokinaza

III generacja:

• Reteplaza

• Lanoteplaza

• Tenekteplaza

• Stafylokinaza

• Fibrolaza

I generacja- leki niewybiórcze, wywołują uogólnioną fibrynolizę

II generacja- leki te nie wykazują powinowactwa do krążącego plazminogenu. Do reakcji lek fibrynolityczny-plazminogen dochodzi

w obecności włóknika. Teoretycznie leki te przekształcają palzminogen w plazminę tylko na zakrzepach.

III generacja- związki będące dalszym udoskonaleniem cząsteczki tkankowego aktywatora plazminogenu.

STREPTOKINAZA

Wskazaniem do jej stosowania jest ostry zespół wieńcowy z przetrwałym uniesieniem załamka T (zawał mięśnia serca)

Badania potwierdzające korzyść z jej stosowania: GIBSI-1, ISSIS-2 (w badaniach tych wykazano zmniejszenie śmiertelności u chorych, którym podano streptokinazę w ciągu 6 godzin od wystąpienia pierwszych objawów odpowiednio o 23 i 30 %).

TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU

■ Wskazania:

♦ ostry zespół wieńcowy z przetrwałym uniesieniem ST (gdy są przeciwwskazania do streptokinazy lub u ludzi młodych z rozległym zawałem ściany przedniej)

♦ zator tętnicy płucnej

♦ niedokrwienny udar mózgu

Badania potwierdzające skuteczność tego leku: ASSET-1( zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z placebo), GUSTO-1 ( śmiertelność chorych leczonych t-PA była o 14 % mniejsza w porównaniu z chorymi leczonymi streptokinazą. Stwierdzono jednak większą ilość udarów krwotocznych)

• Ma większe powinowactwo do fibryny

• Nie działa immunogennie

• Zmienia strukturę błonową płytki działając poprzez miejsce receptorowe Ib, co ma wpływ na zmniejszenie ilości płytek i krzepliwości krwi

• Podczas terapii tym lekiem trzeba stosować heparynę

• Azotany zwiększają klirens leku i zmniejszają jego działanie

RETEPLAZA

Lek nieimmunogenny, otrzymywany drogą inżynierii genetycznej

Badania INJECT i GUSTO-3 nie wykazały istotnej różnicy pomiędzy reteplazą a streptokinazą i tkankowym aktywatorem plazminogenu

TENEKTEPLAZA (TNK-tPA)

Lek nieimmunogenny, otrzymywany droga inżynierii genetycznej

W badaniu ASSENT-2 nie wykazano przewagi tenekteplazy nad tkankowym aktywatorem plazminogenu, wykazano natomiast, że stosowanie tego leku wiąże się z mniejszą ilością krwawień zewnątrzczaszkowych, co wynika z większej wybiórczości tego leku w stosunku do fibryny

HEPARYNA

NIEFRAKCJONOWANA

• Ma krótki okres półtrwania

• Wymaga podawania pozajelitowego

• Łączy się również z białkami innymi niż antytrombina III i jest hamowana przez czynnik płytkowy 4, co jest przyczyną oporności części chorych na ten lek

• Jest niejednorodna pod względem masy cząsteczkowej, aktywności antykoaguiacyjnej i właściwości farmakologicznych

• Wymaga kontroli PTT

• Osłabia działanie gentamycyny

• Glikozydy nasercowe i leki przeciwhistaminowe zmniejszają klirens leku i nasilają jego działanie

• Odtrutke stanowi siarczan protaminy

Normogram niefrakcjonowanej w dawkowania heparyny przeliczeniu na wagę pacjenta

Dawka początkowa	80 j/kg we wstrzyknięciu (bolus) następnie wlew 18 j/kg/h
APTT < 35 s	80 j/kg we wstrzyknięciu (bolus) następnie wlew 4 j/kg/h
APTT 35-45 s	40 j/kg we wstrzyknięciu (bolus) następnie wlew 2 j/kg/h
APTT 46-70 s	Bez zmian
APTT 71-90 s	Zmniejszyć pędkość wlewu o 2j/kg/h
APTT > 90 s	Wstrzymać wlew na godzinę, następnie zmnieiszyć prędkość wlewu o 3j/kg/h

HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE

• Mają dłuższy okres półtrwania

• Są jednorodne

• Nie wymagają kontroli APTT z wyjątkiem chorych z patologiczna otyłością i niewydolnością nerek

• Wykazują aktywność przeciwpłytkową

• Maja działanie przeciwnowotworowe?

• Wyniki badań wskazują, że enoksaparyna może zastąpić heparynę niefrakcjonowaną w terapii wspomagającej leczenie fibrynolityczne tkankowym aktywatorem plazminogenu

• Aktualnie obowiązujące standardy dotyczące leczenia tenekteplazą zawierają enoksaparynę jako zalecaną terapię wspomagającą

HEPARYNY DOUSTNE

• N-acylowane aminokwasy tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten sposób ułatwiają jej wchłanianie z jelit.

• Leki te są aktualnie w trakcie badań klinicznych

ETAPY HOMEOSTAZY

■ Adhezja ( czynnik von Willebrandta za pośrednictwem: receptora GPIb wiąże płytki z uszkodzonym śródbłonkiem i warstwą podśródbłonkową; uczestniczą tu też receptory Gp Ia/IIb kolagenu oraz receptory fibronektyny i witronektyny)

■ Aktywacja (TXA2, kolagen, trombina, ADP, adrenalina i inne

■ Degranulacja (nasilenie agregacji- autokatalityczne- uwolnienie ADP, serotoniny, TXA2;, skurcz naczyń, uwalnianie czynników wzrostowych)

■ Agregacja (za pomocą receptora IIb IIIa-mostki fibrynogenowe)

Równocześnie dochodzi do aktywacji zewnatrzpochodnego szlaku krzepnięcia ( trombina potęguje kaskadę krzepniecia i jest agonistą płytek )

PODZIAŁ LEKÓW

PRZECIWPŁYTKOWYCH

• Hamujące aktywację płytek

  • Hamujące aktywację płytek zależną od tromboksany A2

    • ASA

    • Ridogrel

    • Antagoniści receptora tromboksanu A2

  • Hamujące aktywację zależną od ADP

  • Hamujące aktywację zależną od trombiny

    • -heparyna i heparyny frakcjonowane

    • hirudyna, hirulug-bezpośrednie inhibitory trombiny

• Hamujące agregację płytek

  • dożylne inhibitory receptora IIb/IIIa

  • doustne inhibitory receptora IIb/Iii

• Hamujące adhezje płytek

KWAS

ACETYLOSALICYLOWY (ASA)

Efekt działania małych dawek ASA kumuluje się

Zahamowanie płytkowej COX odbywa się poprzez acetylację strategicznej grupy serynowej i jest nieodwracalne

ASA nie wywiera wpływu na inne właściwości płytek krwi, które nie zależą od TXA 2 takich jak: adhezja, aktywacja i agregacja wywołane przez kolagen, trąbinę i ADP

Działania niepożądane:

Zaostrzenie choroby wrzodowej (blokowanie syntezy PGI; u chorych z owrzodzeniem lub >10 nadżerkami błony śluzowej żołądka omeprazol skuteczniej wpływał na wygojenie zmian niż ranitydyna i misoprostol)

Krwawienia, przedłużone krwawienie miesiączkowe (lek trzeba odstawić na kilka dni przed zabiegami operacyjnymi)

Reakcje idiosynkrazji

Sporadycznie zaburzenia CUN, nerek, wątroby

POCHODNE TIENOPIRYDYNY

Hamują wiązanie ADP z receptorem selektywnie i nieodwracalnie

Stopień hamowania jest zależny od dawki

Czas wystąpienia maksymalnego efektu działania zależy od rodzaju leku:

-dla tiklopidyny występuje on po 3-5 dniach,

-dla klopidogrelu po 2 h

Działania niepożądane:

Neutropenia

Hipercholesterolemia

Małopłytkowość, niedokrwistość anaplastyczna, zakrzepowa plamica małopłytkowa ( po klopidogrelu ilość neutropeni nie jest większa niż po ASA)

ANTAGONIŚCI RECEPTORA INTEGRYNOWEGO IIb/iii

POSTACIE- DOŻYLNE

1. ABCIKSYMAB (przeciwciało monoklonalne)

2. TIROFIBAN (peptydowa pochodna tyrozyny)

3. EPTIFIBATYD (syntetyczny, cykliczny heptapeptyd z mostkiem dwusiarczkowym opartym na sekwencji lizyna-glicyna-kwas asparaginowy, występującej w dezintegrynie obecnej w jadzie węża)

POSTACIE DOUSTNE

1. KSEMILOFIBAN

2. ORBOFIBAN

3. SIBROFIBAN

W świetle aktualnych badań nie zaleca się stosowania tych leków

(Circulation,2001 103, 201)

Wskazania:

Stosowane w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych

Abciksimab- niestabilna dusznica bolesna u chorych, u których planuje się PTCA, zawał mięśnia serca leczony metodą JIMMY (torowana angioplastyka naczyń wieńcowych)

Tirofiban, eptifibatyd- ostre zespoły wieńcowe z i bez PACA

DOUSTNE ANTYKOAGULANTY

• Antagoniści witaminy K ( niezbędna do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białka C i S

• Ich działanie ocenia się na podstawie czasu protrombinowego, aktywności protrombiny lub współczynnika INR (2-3)

• Wchodzą w liczne interakcje z wieloma lekami ( np. amiodaron, propafenon, chinidyna, liczne antybiotyki, flukonazol, NLPZ, omeprazol, cimetydyna itp. Potęgują ich działanie antykoagulacyjne