Magdalena Cywińska, gr. I Mikrobiologia

ASPIRYNA

ODKRYCIE FELIKSA HOFFMANNA

Chemik z firmy Bayer, doktor Feliks Hoffmann "oczyścił" kwas salicylowy przez jego acetylację, umożliwiając produkcję kwasu acetylosalicylowego w czystej i trwałej formie. W stosunkowo krótkim czasie Aspirina stała się najlepiej znanym środkiem przeciwbólowym na świecie.

Młody Hoffmann badania swoje prowadził w laboratorium "Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co." w Wuppertal w 1897 roku. Poszukiwania te miały związek z jego rodziną. Do szybkiej i efektywnej pracy motywowała go choroba ojca, który od wielu lat cierpiał z powodu rozdzierających bólów pochodzenia reumatoidalnego. Dla złagodzenia dolegliwości przyjmował salicylan sodowy - okropny w smaku lek, powodujący mdłości, drażniący błonę śluzową jamy ustnej i żołądka. Chcąc pomóc ojcu, Hoffmann podejmował próby oczyszczenia kwasu salicylowego tak, aby stał się lepiej tolerowany i nie stracił swojej skuteczności. Ostatecznie odniósł sukces przeprowadzając reakcję acetylacji, tzn. otrzymując związek chemiczny powstały z kwasu salicylowego i octowego.
10 października 1897 roku, Feliks Hoffmann zapisał w swoim dzienniku laboratoryjnym przepis na otrzymanie kwasu acetylosalicylowego i tak stał się pierwszym "producentem" chemicznie czystej i trwałej formy tego związku.
W tym samym czasie sukcesem zakończyły się również badania z użyciem kwasu acetylosalicylowego prowadzone w Lutheran Nursing Home w Halle nad rzeką Saale. Asystent dyrektora do spraw medycznych, Kurt Witthauer, nie krył zachwytu: "Lek ten nigdy nie zawiódł w zwalczaniu bólu, obrzęku i gorączki, nie wywołał działań niepożądanych ze strony serca i żołądka nawet u poważnie chorych."

Po tak obiecujących wynikach nie trzeba było długo czekać na rozpoczęcie produkcji nowego leku. Zaproponowano dla niego nazwę "ASPIRIN®." Litera "A" pochodzi od "acetylowy", a sylaba "spir" od substancji otrzymanej z soku rośliny Spirea ulmaria, która odpowiada pod względem chemicznym kwasowi salicylowemu.
1 lutego 1899 roku, nazwa Aspirin® została zgłoszona jako znak handlowy, a 6 marca 1899 zarejestrowano ją w Urzędzie Patentowym w Berlinie pod numerem 36 433. W tym dniu rozpoczął się triumfalny marsz Aspirin® przez karty historii medycyny.

Aspirin®, podobnie jak prawie wszystkie leki w owym czasie była początkowo produkowana w formie proszku. Na przełomie wieków firma Bayer zaczęła mieszać aktywny składnik ze skrobią. Tak utworzoną miksturę wytłaczano w formie tabletek, które szybko rozpadały się w wodzie. Aspirin® była pierwszym ważnym lekiem na świecie sprzedawanym w takiej postaci. Obecnie na wybór tabletki jako postaci leku mają wpływ czynniki ekonomiczne. Od momentu wprowadzenia tej zmiany nie trzeba było więcej pakować każdej pojedynczej dawki w oddzielne papierowe torebeczki lub butelki, co zmniejszyło koszty produkcji o 50%. Tabletki przynoszą pacjentowi także inną ważną korzyść: gwarantują prawidłowe dawkowanie. W późniejszych latach znaleziono jeszcze inny powód do zmian: wykorzystano tę postać leku, aby umieścić na niej symbol firmy Bayer - wprowadzony w 1904 roku.
Już w pierwszym dziesięcioleciu po odkryciu Hoffmann'a lekarze zaczęli zauważać, że kwas acetylosalicylowy pomaga w leczeniu wielu innych chorób i objawów niż to się początkowo wydawało. Z powodzeniem stosowano go w terapii zapalenia opłucnej, migdałków i pęcherza moczowego, jak również w bólach stawów, w leczeniu gruźlicy, rzeżączki oraz w zwalczaniu dny. Nie było zatem nic dziwnego w tym, że pojawiało się wielu fałszerzy starających się wykorzystać zaistniałą koniunkturę. Odkrywano coraz to więcej nielegalnie działających fabryk produkujących "Aspirin".
W latach dwudziestych jedną z takich wytwórni zlokalizowano w suterenie prywatnego domu w Hamburgu. W lutym 1926 roku, Norweskie Towarzystwo Farmakologiczne ogłosiło publicznie, że każda próba nielegalnej produkcji leków będzie karana więzieniem. W działaniu swoim miało ono na celu nie tylko ochronę znaku towarowego Aspirin® ale przede wszystkim dbałość o bezpieczeństwo pacjentów. To, co zawierały pirackie produkty w większości przypadków nie miało wiele wspólnego z napisami na opakowaniu.

Otrzymywanie aspiryny

Zawarta w korze wierzbowej substancja ma właściwości przeciwbólowe oraz przeciwreumatyczne. Były przeprowadzane liczne próby mający na celu wyodrębnienie leczniczego składnika zawartego w korze wierzbowej. Stosowane były metody ekstrakcyjne. Uzyskany składnik został nazwany salicylem. Postęp w otrzymaniu aspiryny miał miejsce wraz z odkryciem przez Kolbego chemicznej struktury kwasu salicylowego. Uczony ten uzyskał kwas salicylowy w warunkach laboratoryjnych. Do dziś jego synteza nazywana jest reakcją Kolbego. Pierwszy etap polega na działaniu dwutlenkiem węgla na fenolan sodu w temperaturze 125 °C i pod ciśnieniem kilku atmosfer. W wyniku elektrofilowego ataku CO₂ na pierścień aromatyczny fenolanu powstaje salicylan sodu. W drugim etapie otrzymany salicylan sodu zakwasza się np. kwasem siarkowym i powstaje wolny kwas salicylowy:

2C₆H₄(OH)COONa + H₂SO₄ → 2C₆H₄(OH)COOH + Na₂SO₄

Mechanizm reakcji Kolbego

Niestety, pomimo wielu korzystnych właściwości, kwas salicylowy może także szkodzić. Niestety może podrażniać ścianki żołądka. Charakteryzuje się także nieprzyjemnym smakiem i zapachem. Przeprowadzane były badania mające na celu znalezienie substancji, która charakteryzuje się mniejszymi działaniami ubocznymi. W roku 1897 powiodła się synteza kwasu acetylosalicylowgo. Reakcję tą przeprowadził pracownik niemieckiej firmy z branży farmaceutycznej Bayer - Felixa Hoffman. Na czym polegała na sławna synteza? Otóż badacz ten zacetylował grupy fenolową. Produkt tej reakcji nie miał odpowiednika w środowisku naturalnym. Następnie przeprowadzone były udane próby na zwierzętach oraz ludziach. Wprowadzona do sprzedaży aspiryna szybko stała się popularna. Wzrastały dochody, a ludzie coraz bardziej zaczęli się do niej przekonywać.

Kwas acetylosalicylowy powstaje w wyniku reakcji bezwodnika kwasu octowego i kwasu salicylowego. Jest to modelowy przykład reakcji estryfikacji. Przebieg tej reakcji przesunięty jest w kierunku powstawania produktów. Jeżeli zastosujemy kwas octowy zamiast bezwodnik, to wówczas mielibyśmy do czynienia ze stanem równowagi chemicznej. Mieszaniny poreakcyjna zawierałaby kwas octowy i kwas salicylowy. Czystość kwasu salicylowego jest priorytetem, dlatego tez stosowany jest bezwodnik octowy.

Kwas salicylowy jest naturalnym regulatorem wzrostu i rozwoju roślin wpływającym na proces fotosyntezy, transpirację, pobieranie i transport jonów. Indukuje zmiany w anatomii liści i strukturze chloroplastów. Bierze udział w endogennym przenoszeniu sygnałów, pośrednicząc w obronie przed patogenami Odgrywa ważną rolę w reakcji odpornościowej roślin przejawiającą się produkcją białek związanych z patogenezą. Kwas salicylowy jest elementem nabytej odporności systemicznej, który umożliwia reakcję odpornościową w części rośliny innej niż ta zaatakowana przez patogen. Sygnał może być przesyłany także poza organizmem roślinnym w postaci lotnego estru, salicylanu metylu.

Działanie aspiryny jest takie same jak działanie kwasu salicylowego, który uzyskiwany jest w zasadowym środowisku panującym w jelicie poprzez reakcje hydrolizy wiązania estrowego. Dużym plusem aspiryny jest to, że nie działa tak niekorzystnie na żołądek jak kwas salicylowy oraz nie charakteryzuje się niemiłym zapachem.

Wprowadzona do organizmu aspiryna blokuje działanie hormonów - prostaglandyn. Prostaglandyny to związki chemiczne, które są obecne w organizmie człowieka w okolicach naruszonej tkanki. Związki te drażnią zakończenia nerwowe i wywołują ból. są przyczyną odczuwania bólu. Proces blokowania prostaglandyn nie następuje natychmiast. Wprowadzona do organizmu aspiryna reaguje z enzymem cyklooksygenazą. Enzym ten niezastąpiony w syntezie prostaglandyn. Poza tym aspiryna zmniejsza gorączkę i zmniejsza stany zapalne.

ZALETY I WADY ASPIRYNY

Na gorączkę i na bóle

Aspiryna należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Działa przeciwbólowo, przeciwgorączkowo i przeciwzapalnie. Zażywana długotrwale w małych dawkach hamuje także agregację płytek krwi. Jest jednym z głównych leków przeciwbólowych zalecanych przez WHO w programie zwalczania przewlekłych (lekkich i umiarkowanych) bólów towarzyszących chorobom nowotworowym. Wskazaniem do zażywania leków zawierających kwas acetylosalicylowy są bóle o lekkim i średnim nasileniu (bóle głowy, mięśni, zębów), ból i gorączka w przebiegu przeziębienia oraz grypy. Kwas acetylosalicylowy wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego. Następnie jest metabolizowany w wątrobie. Łatwo przenika do tkanek.

W profilaktyce chorób serca i miażdżycy

Dopiero w ostatnim 20-leciu odkryto, że kwas acetylosalicylowy może być skutecznym środkiem nie tylko na stany zapalne i gorączkę, ale także na choroby naczyniowe serca i mózgu, zapobiegając zakrzepom krwi. Małe dawki leku (poniżej 300 mg na dobę) wystarczają, aby zahamować agregację, czyli zbijanie i sklejanie się płytek krwi. Ma to bardzo duże znaczenie w profilaktyce zakrzepów w naczyniach tętniczych, a więc w zapobieganiu zawałom serca i udarom mózgu, miażdżycowym zmianom w tętnicach kończyn dolnych, a także w leczeniu migotania przedsionków.
Właściwości przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego wynikają ze zdolności hamowania aktywności enzymu o nazwie cyklooksygenaza. Blokada ta powoduje, że w płytkach krwi znacznie ograniczona zostaje produkcja substancji, która sprzyja zlepianiu się płytek i tworzeniu zakrzepów. Zarazem kwas acetylosalicylowy reguluje intensywność wytwarzania substancji o nazwie prostacyklina. Zapobiega ona przyklejaniu się płytek krwi do ścian naczyń krwionośnych.

Właściwym lekiem są mikrodawki kwasu acetylosalicylowego – nie mniejsze niż 30 mg i nie większe niż 100-160 mg na dobę. Niewielkie dawki minimalizują efekty niepożądane (np. uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego).

Nadciśnieniowcy powinni pamiętać, że zahamowanie zlepiania się płytek krwi zwiększa ryzyko wylewu, powoduje też trudniejsze tamowanie krwi po skaleczeniach. Dlatego w ich wypadku zażywanie aspiryny wymaga konsultacji z lekarzem. Ostrożność obowiązuje też osoby starsze, przyjmujące inne leki w sposób ciągły oraz chorych z zaburzeniami czynności wątroby.

Preparaty z kwasem acetylosalicylowym na zawał i udar to m.in.: Acard, Bestpirin, Cardiopiryna,  Aspirin Protect, Polocard.

ABC przeciwwskazań

Wszystkie leki, w których kwas acetylosalicylowy jest substancją czynną, są dostępne bez recepty. Jednak nie oznacza to, że każdy może je zażywać.
Czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania preparatów zawierających kwas acetylosalicylowy. Działa on drażniąco na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, istnieje więc ryzyko pojawienia się krwawienia z tych narządów. Warto wspomnieć, że dostępne są także tabletki, z których wchłanianie kwasu acetylosalicylowego odbywa się w jelicie cienkim, a nie w żołądku. Pozwala to zmniejszyć (ale nie całkowicie usunąć) szkodliwe działanie aspiryny na śluzówkę żołądka.

Osoby uczulone na salicylany i ze skazą krwotoczną również nie mogą zażywać preparatów z kwasem acetylosalicylowym.

Nie wolno podawać aspiryny dzieciom do 12. roku życia. U małych dzieci istnieje ryzyko wystąpienia zespołu Reya (bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie). Po podaniu leku w trakcie infekcji wirusowej dochodzi do drgawek i uszkodzenia wątroby, co może prowadzić do stłuszczenia jej miąższu. Pojawienie się choroby wynika z niedojrzałości enzymów wątrobowych oraz mózgu.

Przeciwwskazaniem do zażywania aspiryny jest też ciąża. Badania wykazują, że kobiety stosujące aspirynę w czasie ciąży częściej rodziły dzieci z rozszczepieniem podniebienia, wadami serca i z mniejszą wagą urodzeniową. U kobiet zażywających aspirynę zwiększa się także ryzyko powikłań okołoporodowych.

Nadmierne i długotrwałe zażywanie ASA może prowadzić do tworzenia się wrzodów żołądka i dwunastnicy, zapalenia jelita cienkiego, a w układzie oddechowym wywołać skurcze oskrzeli (tzw. astma aspirynowa).

Nie należy łączyć aspiryny z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, takimi jak: Ibuprom, Apap, Panadol czy Paracetamol.

Stomatolodzy zalecają, aby nie brać aspiryny przed usuwaniem zębów, gdyż ze względu na działanie przeciwzakrzepowe może ona utrudniać wytworzenie skrzepu w miejscu po wyrwanym zębie.

Alkohole i fenole

1. Własności kwasowo-zasadowe alkoholi i fenoli

Obecność grupy OH, posiadającej zdolność do dysocjacji, w alkoholach i fenolach decyduje o możliwości pojawienia się właściwości kwasowych i tworzeniu soli. Należy zatem rozpatrzyć moc kwasów, jakimi są alkohole i fenole. Ze względu na fakt, iż związki te należą zasadniczo do słabych kwasów, dobrym odnośnikiem dla ich mocy jest woda. Okazuje się, iż praktycznie wszystkie alkohole są kwasami słabszymi od wody. Do nielicznych wyjątków należą metanol i alkohole o krótkim łańcuchu węglowym, w którym w bezpośrednim sąsiedztwie grupy OH znajdują się podstawniki silnie elektronoakceptorowe (np. atomy F, Cl, czy grupy nitrowe), stabilizujące poprzez wpływ indukcyjny powstały w wyniku dysocjacji anion. Alkohole zatem nie reagują z wodnymi roztworami wodorotlenków i nie można na tej drodze otrzymywać alkoholanów:

ROH + NaOH_aq = brak reakcji

Sole alkoholi otrzymuje się poprzez bezpośrednią syntezę alkoholu i odpowiedniego metalu:

ROH + Na = RONa + H₂

Ze względu na niewielką kwasowość wyjściowych alkoholi ich sole są bardzo silnymi zasadami (silniejszymi od odpowiednich wodorotlenków) i znajdują przez to szerokie zastosowanie w syntezie organicznej. W wodzie alkoholany ulegają hydrolizie:

RONa + H₂O = ROH + NaOH

Fenole z kolei są kwasami silniejszymi od wody, wobec czego można otrzymywać fenolany w reakcji fenolu z odpowiednim wodorotlenkiem.

Ar-OH + NaOH = Ar-ONa + H₂O

Właściwości kwasowe fenoli silnie zależą od podstawników znajdujących się w pierścieniu. Obecność podstawników elektronodonorowych obniża kwasowość fenoli, natomiast podstawniki elektronoakceptorowe zwiększają kwasowość. Większa ilość podstawników elektronoakceptorowych może zwiększyć kwasowość fenolu do tego stopnia, iż staje się on kwasem mocniejszym od kwasów karboksylowych. Przykładem jest tzw. kwas pikrynowy – 2,4,6-trinitrofenol będący kwasem silniejszym od prostych kwasów karboksylowych (stała dysocjacji kwasu pikrynowego jest rzędu jedności, podczas gdy kwasu octowego rzędu 10^-5). Wpływ podstawników na własności kwasowe fenoli opiera się na efekcie mezomerycznej stabilizacji anionu powstałego w wyniku dysocjacji fenolu. Podstawniki elektronoakceptorowe ułatwiają rozproszenie ładunku ujemnego anionu na atomy węgla pierścienia aromatycznego, zmniejszając gęstość elektronową w pierścieniu aromatycznym.
Podobnie jak woda, alkohole i fenole mogą również pełnić rolę zasady, przyłączając proton w obecności silnych kwasów mineralnych. Powstałe jony noszą nazwę jonów oksoniowych:

ROH + H⁺ = ROH₂⁺

2. Estryfikacja

Charakterystyczną reakcją alkoholi jest estryfikacja. Reakcja ta podlega katalizie kwasowej i jest procesem równowagowym:

R-COOH + R'-OH = R-COOR' + H₂O

Stała równowagi tej reakcji jest często bliska jedności więc aby uzyskać odpowiednio dużą wydajność procesu, bezpośrednią estryfikację prowadzi się tylko wtedy, jeżeli powstający ester (lub wodę) da się usunąć z mieszaniny reakcyjnej w toku reakcji np. poprzez oddestylowanie. W pozostałych przypadkach otrzymywanie estrów przeprowadza się na innych drogach. Możliwe jest również otrzymywanie estrów kwasów nieorganicznych, jednakże reakcja bezpośredniej estryfikacji jest ograniczona do kwasów siarkowego(VI), azotowego(III), azotowego(V) i ewentualnie kwasu borowego(III).

R-OH + HNO₃ = R-O-NO₂

W przypadku fenoli reakcji z kwasami siarkowym(VI), azotowym(III) i azotowym(V) nie można przeprowadzić, ponieważ fenole reagują z tymi kwasami wyłącznie w kierunku podstawienia do pierścienia aromatycznego w reakcji substytucji elektrofilowej (nitrowanie czy sulfonowanie).