Rozwój toksykologii jako nauki o truciznach.
Toksykologia to nauka o truciznach. Nazwa pochodzi od greckiego słowa toksikon – trucizna i logos –
wiedza, nauka. Postep wiedzy o truciznach był scisle zwiazany z rozwojem leczenia i znajomosci leków. Najdawniejsze znane zapisy o truciznach i ich stosowaniu pochodza ze zródeł staroegipskich i hinduskich. Zawieraja informacje o stosowaniu opium, alkaloidów tropinowych, cykuty, akonityny, niektórych metali, jak: arsen, ołów, antymon, miedz. Znana tak(e była wyjatkowa siła toksyn zwierzecych, głównie we(y i insektów. Paracelsus, wybitny przedstawiciel postepowej mysli medycznej okresu sredniowiecza, uznawany przez współczesnych za prekursora toksykologii, sformułował pojecie trucizny jako indywiduum chemicznego o okreslonych własciwosciach i strukturze. Paracelsus wskazuje na doswiadczenie, jako
zasadnicze zródło informacji o wpływie trucizn na organizm, wprowadza pojecie dawki – dominującego parametru warunkujacego terapeutyczne lub toksyczne działanie zwiazku. Słynne jest i do dzisiaj aktualne stwierdzenie Paracelsusa:” Wszystko jest trucizna i nic nia nie jest. Dawka decyduje tylko, czy cos nie jest trucizna”.
2.
Podstawowe kierunki w toksykologii
Główne kierunki toksykologii:
- toksykologia leków,
- t. przemysłowa (zawodowa),
- t. środowiskowa,
- ekotoksykologia,
- t. żywności,
- t. pestycydów,
- t. kliniczna,
- t. sadowo-lekarska,
- t. wojskowa,
- t. ustawodawcza.
3.
Zadania toksykologii przemysłowej.
Zajmuje się profilaktyką, diagnostyką i leczeniem zatruć zawodowych
4
Toksykologia środowiskowa- cele i zadania.
Zajmuje się wpływem skażenia powietrza atmosferycznego, wody, gleby na zdrowie człowieka
5
Problemy toksykologii klinicznej
Toksykologia kliniczna zajmuje się:
- diagnostyką i leczeniem zatruć ostrych,
- opracowuje nowe metody leczenia i odtrutki,
6
Toksykologia sądowo-lekarska, cele i zadania.
Zajmuje się wykrywaniem i oznaczanie trucizn w materiale biologicznym, zwłaszcza pobranym post mortem .Bada zawartość alkoholu w płynach biologicznych i w wydychanym powietrzu, a także zawartość środków uzależniających oraz środków dopingujących
7
Toksykologia ogólna i szczegółowa.
Toksykologia ogólna zajmuje się:
- mechanizmami działania trucizn,
- zależnością między budową chemiczną a działaniem,
- losem trucizny w organizmie
- wpływem czynników wrodzonych i nabytych na powstanie i przebieg zatruć
-problematyką łącznego działania trucizn
- Toksykometrią ( ilościową oceną toksyczności substancji chemicznych)
Toksykologia szczegółowa
Obejmuje poszczególne grupy ksenobiotyków w zależności od budowy chemicznej oraz celów użytkowych
8
Zadania toksykologii doświadczalnej.Toksykologia doświadczalna: zajmuje się właściwościami trucizn i ich działaniem w konkretnych warunkach eksperymentu. Doświadczalna: badanie wpływu związku toksycznego na organizmy żywe, opracowywanie modeli doświadczalnych.
9
Wyjaśnij pojęcie trucizna, narażenie, efekt.
Narażenie-fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania
Efekt- Każda biologiczna zmiana w organizmie, narządzie spowodowana lub związana z narażeniem na substancję chemiczną
Trucizna – substancja organiczna lub nieorganiczna, która po dostaniu się do organizmu, w stosunkowo niewielkiej dawce, powoduje niekorzystne zaburzenia w jego funkcjonowaniu, inne niekorzystne zmiany w organizmie lub śmierć. Może to być ciało stałe, ciecz lub gaz. Trucizny mogą działać gwałtownie lub gromadzić się w organizmie, powodując zatrucia przewlekłe.
10
Zmiany niekorzystne, stężenie krytyczne, narząd krytyczny.
Zmiany niekorzystne - lub „anormalne" występują wówczas, gdy wyniki pomiarów znajdują się poza zakresem wartości prawidłowych. Zakres wartości prawidłowych jest oznaczany na podstawie pomiarów wykonanych w grupie osobników uznawanych za zdrowych i wyrażony statystycznie jako 95% przedział ufności dla wartości średniej lub dla poszczególnych osobników jako 95% przedział tolerancji, ustalony przy założonym wcześniej poziomie ufności (95 lub 99%).
Stężenie krytyczne - w komórce jest to stężenie, przy którym zachodzą zmiany czynnościowe komórki odwracalne lub nieodwracalne, niepożądane lub szkodliwe.
Narządem krytycznym - nazywamy narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji toksycznej.
W narządzie tym występują najczęściej efekty działania toksycznego. Narząd (układ, tkanka), w którym substancja toksyczna ulega kumulacji w najwyższym stopniu nie musi być narządem krytycznym. Wrażliwość narządów może wykazywać różnice osobnicze. Narząd krytyczny zależy od rodzaju ekspozycji (narażenia) — ostra, przewlekła, drogi podania i gatunku.
11
Co to jest dawka – rodzaje dawek.
Dawka – ilość leku przeznaczona do wprowadzenia do organizmu; rozróżnia się dawkę jednorazową i dawkę dobową
DM- dawka progowa, graniczna- powoduje zmiany biologiczne przekraczające granice przystosowania homostatycznego,
DC- dawka lecznicza- działanie farmakoterapeutyczne, nie wywołujących istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych,
DT- dawka toksyczna- objawy zatrucia oraz odwracalne zaburzenia czynności organizmu,
DL- dawka letalna- powoduje uszkodzenia nieodwracalne i śmierć.
12
Rodzaje zatruć.
Zatrucia ostre - Charakteryzują się one szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie, powstających w ciągu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny do żołądkowo, inhalacyjnie lub po naniesieniu na skórę. Na ogół objawy uszkodzenia lub śmierć występują po 24 h. Charakteryzują się przeważnie dużą dynamiką objawów klinicznych.
Zatrucia przewlekłe - Powstają wskutek działania małych dawek trucizny podawanych przez dłuższy okres na ogół pod wpływem kumulacji trucizny w organizmie. Zatrucia przewlekłe powstają zwykle w wyniku zatruć przypadkowych, np. przebieg zatruć zawodowych ma przeważnie charakter przewlekły. Substancje toksyczne, zanieczyszczające środowisko człowieka, występują przeważnie w tak małych stężeniach, że wywołują tylko działanie przewlekłe.
Zatrucia rozmyślne- (samobójcze lub zbrodnicze). Zatrucia rozmyślne, zwłaszcza lekami, stanowią ciągle ważny problem społeczny. Najczęściej w tym celu były używane: barbiturany, chinina, leki uspokajające, tabletki od bólu głowy, tal, fosforek cynku, a ponadto gaz świetlny, nieraz ze znaczną dawką alkoholu etylowego. W zatruciach zbrodniczych najczęściej są używane: arszenik, strychnina, sublimat, cyjanek potasu. Obecnie do prób samobójczych najczęściej są wykorzystywane opiaty (amfetamina, opiaty w połączeniu z lekami z grup benzodiazepin, barbituranów, fenotiazyn). Ze względu na obowiązujące w obrocie truciznami rygory, a także wykrywalność przyczyn zatrucia i odpowiednią pomoc lekarską, zatrucia rozmyślne obecnie coraz rzadziej kończą się śmiercią.
Zatrucia przypadkowe - Stanowią one nadal poważne zagrożenie ze względu na to, że ulegają im nie tylko poszczególne osoby, lecz także często duże grupy społeczne. Zatrucia te mogą być ostre, jak w przypadku zatrać rozmyślnych lub przewlekłe. Z zatruciami przypadkowymi można się często spotkać w życiu codziennym, np. omyłkowe podanie leków lub ich przedawkowanie, zatrucia chemikaliami używanymi w gospodarstwie domowym, spożywanie żywności nie tylko skażonej mikroorganizmami, lecz także zanieczyszczonej substancjami toksycznymi, a szczególnie środkami ochrony roślin.
13
Przyczyny najczęstszych zatruć:
• tlenek węgla i gaz ziemny,
• leki,
• alkohol,
• środki czyszczące i piorące,
• grzyby kapeluszowe,
• stężone kwasy i zasady.
14
Jakie czynniki determinują toksyczność danej substancji?
Dawka wchłonięta - decyduje o działaniu trucizny; pośrednio o dawce tej można wnioskować oznaczając jej stężenie w płynach ustrojowych lub w narządach przy zatruciu śmiertelnym.
Szybkość wchłaniania i eliminacji – proporcjonalnie do wzrostu szybkości wchłaniania wzrastają rozmiary zatrucia, które maleją wraz ze wzrostem ich wydalania.
Droga wprowadzania trucizny – najsłabsze działanie toksyczne następuje po podaniu doustnym ze względu na detoksykacyjne działanie wątroby; do zatruć drogą wziewną dochodzi po zetknięciu z trującymi parami i gazami, zatrucia te mogą przebiegać bardzo gwałtownie (szybka dyfuzja gazów przez pęcherzyki płucne do naczyń krwionośnych). Przez skórę wchłaniają się trucizny dobrze rozpuszczalne w tłuszczach. Najszybciej działają trucizny po podaniu dożylnym, domięśniowym, podskórnym i dootrzewnym.
Rozpuszczalność w wodzie i lipidach – nierozpuszczalny siarczan (VI) baru (II) stosowany jako środek kontrastowy w radiologii jest nietoksyczny w porównaniu z innymi rozpuszczalnymi w wodzie solami baru tj. chlorek baru oraz węglan baru, które są silnie toksyczne.
Szybkie wprowadzenie substancji do ustroju w czasie np. podczas narkozy (chlorku wapnia, barbituranów) może doprowadzić do nagłego zgonu wskutek zatrzymania czynności serca.
Stężenie trucizn – ma ogromny wpływ na toksyczność np. rozcieńczony kwas solny (0,3-0,4%) jest składnikiem soku żołądkowego i bywa stosowany jako lek przy niedokwasocie żołądka lub braku apetytu, stężony kwas solny (20-30%) staje się groźną trucizną.
Indywidualne cechy ustroju – wiek, płeć, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, cechy genetyczne, wrażliwość osobnicza.
• wstrzyknięcie,
• wchłanianie przez skórę,
• wielokrotność jej podania,
• kumulowanie się,
• czas, po którym występują niekorzystne skutki jej obecności w organizmie.
15
Czynniki biologiczne od których zależy efekt działania toksycznego.
-Wiek i rozwój osobniczy
-Płeć
-Hormony i czynniki genetyczne.
16
Klasy toksyczności trucizn.
KLASY TOKSYCZNOŚCI TRUCIZN
I – wyjątkowo toksyczne - LD50 dla szczurów – 1 mg/kg m.c.
LD dla człowieka (70kg) – szczypta lub kilka kropli.
II – silnie toksyczne – LD50 – 1 – 50 mg/ kg m.c.
LD – łyżeczka do herbaty
III – średnio toksyczne - LD50 – 50 – 500 mg / kg m.c.
LD – ok. 30g lub 30 ml
IV – słabo toksyczne - LD50 - 0,5 – 5 g/ kg m.c.
LD – 250 – 500 g lub ml
V - praktycznie nietoksyczne - LD50 – 5 – 15 g/ kg m.c.
LD – ok. 1 l lub 1 kg
VI - praktycznie nieszkodliwe - LD50 – powyżej 15 g/ kg m.c.
LD – powyżej 1 l lub 1 kg
17
Klasyfikacja trucizn uwzględniająca ich działanie na organizm.
KLASYFIKACJA TRUCIZN UWZGLĘDNIAJĄCA ICH DZIAŁANIE NA ORGANIZM
• TRUCIZNY ŻRĄCE – głównie o działaniu miejscowym -
kwasy, alkalia, sole metali ciężkich, jod, brom.
• TRUCIZNY KRWI
* uszkadzają szpik kostny – benzen
* wywołują hemolizę – arsenowodór, fenole,
* reagują z hemoglobiną – CO, anilina, azotyny,
• TRUCIZNY PRZEWODU POKARMOWEGO – wywołują wymioty, biegunkę, kolki – sole metali ciężkich, połączenia arsenu, jady grzybów
• TRUCIZNY WĄTROBY – powodują jej uszkodzenie z żółtaczką i stłuszczeniem – CCl4, muchomor sromotnikowy
• TRUCIZNY NEREK – wywołują białkowmocz i różne stany zapalne – glikol etylenowy, pochodne fenolu
• TRUCIZNY SERCA – glikozydy nasercowe, nikotyna
• TRUCIZNY PŁUC – chlor, tlenki azotu, fosgen
• TRUCIZNY PORAŻAJĄCE OUN – narkotyki
18
Podział trucizn ze względu na ich charakter fizyko-chemiczny.
PODZIAŁ TRUCIZN ZE WZGLĘDU NA ICH CHARAKTER FIZYKO-CHEMICZNY
• TRUCIZNY LOTNE – wyosabniane metodą: destylacji, destylacji z parą wodną, metodą areacji,
• NIELOTNE TRUCIZNY ORGANICZNE (LEKI, NARKOTYKI, PESTYCYDY) – wyosabniane metodą ekstrakcji rozpuszczalnikami nie mieszającymi się z wodą po odbiałczeniu materiału biologicznego, wyosabnianie metodą ekstrakcji na fazie stałej,
• TRUCIZNY METALICZNE – wymagają mineralizacji tkanki na mokro (mieszaniną kwasu solnego i siarkowego) lub na sucho w piecach muflowych
19
Znaczenie interakcji w przebiegu zatrucia.
Współczesna terapia rzadko ogranicza się do stosowania pojedynczego leku. Najczęściej są stosowane równocześnie 2 lub kilka leków. Ta polipragmazja, w prze-ciwieństwie do monoterapii, zwiększa znacznie ryzyko wystąpienia działania toksycznego w wyniku wzajemnego oddziaływania leków, czyli ich interakcji.
W zakresie interakcji farmakokinetycznych, w których wzajemne oddziaływa¬nie leków występuje podczas kolejnych etapów przemian leków w organizmie, istnieją możliwości zwiększenia siły działania leku aż do wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Podczas dystrybucji leków może dojść do wypierania cząsteczek leków z ich wiązań z białkami krwi przez cząsteczki innych rów¬nocześnie podanych leków. Pochodne kwasu salicylowego mogą wypierać z połączeń z białkami sulfonamidy przeciwcukrzycowe, wywołując w ten sposób nadmier¬ne zmniejszenie stężenia cukru we krwi, które może doprowadzić do wystąpienia objawów niedocukrzenia (hipoglikemii), aż do drgawek włącznie.
Działanie niepożądane może być spowodowane przez inhibitory enzymatyczne hamujące biotransformację leków. Zwiększa to siłę ich działania, a także częstość występowania działania niepożądanego i toksycznego. Przykładem takiego działania jest hamujący wpływ leków przeciwzakrzepowych na metabolizm fenytoiny. Podobnym inhibitorem w stosunku do metabolizmu fenytoiny jest fenylobutazon. Pochodne kwasu salicylowego hamują rozkład chloropromazyny.
Jak wynika z tych kilku przykładów, w wyniku interakcji leków może dojść do powstania chorób polekowych, tzw. chorób jatrogennych. Do najbardziej niebezpiecznych należą: wstrząs hipoglikemiczny, zapaść, przełomy nadciśnieniowe, choroba wrzodowa, skazy krwotoczne, uszkodzenie wątroby i szpiku kostnego.
20
Rodzaje interakcji. Oddziaływania między lekami mogą występować na trzech poziomach:
fazy farmaceutycznej,
fazy farmakokinetycznej,
fazy farmakodynamicznej.
1. Interakcje w fazie farmaceutycznej dotyczą niezgodności chemicznych lub fizycznych pomiędzy składnikami leku, zachodzą najczęściej w trakcie przygotowywania leku.
2. Interakcje w fazie farmakokinetycznej obejmują oddziaływania leków na etapach ADME:
absorpcji – dotyczą najczęściej zaburzeń wchłaniania jelitowego, na skutek np. tworzenia kompleksów (z jonami magnezu, wapnia lub glinu), zmiany pH treści jelitowej, zaburzeń perystaltyki jelit, czy też wpływu na aktywność CYP3A4 lub glikoproteiny P,
dystrybucji – w wyniku silnego wiązania z białkami (niektóre leki wypierają inne z takich połączeń) lub wpływu na przebieg transportu błonowego,
metabolizmu – poprzez wpływanie na układ enzymatyczny,
eliminacji – np. na skutek modyfikacji pH, nasilenia diurezy czy zmiany przepływu krwi przez nerki.
Efektem oddziaływań w tej fazie jest zmiana stężenia leku w organizmie.
3. Interakcje w fazie farmakodynamicznej, polegają na modyfikowaniu działania jednego leku przez drugi na poziomie receptora i efektora. Mogą one mieć charakter synergizmu lub antagonizmu.
Synergizm dotyczy leków, których działania są zgodne i jednokierunkowe.
Wyróżnia się:
synergizm addycyjny (sumacja), jeżeli siła działania podanych jednocześnie leków równa się sile działania poszczególnych składników, występuje w przypadku substancji o takim samym mechanizmie działania i punkcie uchwytu,
synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja), jeżeli siła działania podanych jednocześnie leków przewyższa sumę działania poszczególnych składników, występuje wówczas, gdy zastosowane leki mają różne punkty uchwytu lub różne mechanizmy działania.
Antagonizm to różnokierunkowe działanie leków, które prowadzi do osłabienia lub całkowitego zahamowania ich działania.
Wyróżnia się:
antagonizm kompetycyjny (konkurencyjny), w przypadku gdy dwa leki o przeciwstawnym działaniu konkurują o dostęp do tego samego receptora,
antagonizm niekompetycyjny (niekonkurencyjny), dotyczący leków działających przeciwnie, o różnych punktach uchwytu. W obrębie tego typu antagonizmu, w zależności od mechanizmu jego powstawania rozróżnia się:
antagonizm allosteryczny, gdy jeden lek zmienia konfiguracje przestrzenną receptora, wpływając tym samym na jego powinowactwo oraz zdolność reagowania z drugim lekiem,
antagonizm czynnościowy (funkcjonalny), występujący w przypadku gdy dwa leki, poprzez działanie na różne receptory tego samego narządu, wpływają przeciwnie na czynność danego efektora,
antagonizm chemiczny, w przypadku zachodzenia reakcji chemicznej pomiędzy lekami, na skutek której powstają produkty pozbawione działania farmakologicznego,
antagonizm fizjologiczny, jeżeli przeciwne działanie leków jest wynikiem oddziaływania na różne receptory, różnych narządów