Leki przeciwbólowe

Klinika Fizjoterapii, Reumatologii i Rehabilitacji

Podział leków przeciwbólowych

Leki nieopioidowe

• Aktywacja 5-HTergicznego komponentu układu antynocyceptywnego

• Zmniejsza również wrażliwość receptorów bólowych na działanie mediatorów zapalnych

NLPZ + PARACETAMOL

• paracetamol (1000 mg) i.v. co 6 godz.

+

ketoprofen (50 mg ) i.v. co 6 godz.

lub

diklofenak (50 mg) i.v., p.o., p.r. co 8 godz.

lub

ibuprofen (400 mg) p.o., p.r. co 8 godz.

METAMIZOL (NLPZ)

WSKAZANIA: bóle i gorączka różnego pochodzenia, w których zastosowanie innych leków (NLPZ) jest przeciwwskazane lub nieskuteczne, np.:

• bóle kolkowe,

• bóle „przebijające”,

• bóle spastyczne jelit,

• bóle głowy, zębów, stawów,

• po zabiegach chirurgicznych

FLUPIRTYNA

Opioidowe leki przeciwbólowe

Zaczęło się od opium…

• Opium - biały, brązowiejący na powietrzu, gęsty sok z niedojrzałych owoców maku lekarskiego (Papaver somniferum) był znany już starożytnym Sumerom ok. 4 tys. lat p.n.e.

• Receptury z jego wykorzystaniem zostały odczytane z papirusu Ebersa

• Samo słowo opium jest pochodzenia greckiego i oznacza sok

• Hipokrates (460-377 r. p.n.e.) zalecał zażywanie opium w chorobach kobiecych

• Było ono też stosowane m.in. jako środek przeciwbiegunkowy, przeciwbólowy i uspokajający

• Miksturę opiumową chętnie stosował w swojej praktyce lekarskiej Klaudiusz Galen (131-201 r. n.e.)

Zwracał on jednocześnie uwagę na toksyczne działanie leku, przytaczając przykład opiumowego nałogu cesarza Marka Aureliusza

• W średniowieczu stanowiło ono składnik theriaku - środka złożonego z ponad 80 substancji, uważanego za cudowny środek przeciwko wszelkim chorobom

• Paracelsus (1493 - 1541) zalecał stosowanie preparatu zawierającego opium pod nazwą - laudanum i określał go mianem eliksiru życia

• W XVII w. angielski lekarz Thomas Sydenham stosował opium m.in.. w leczeniu chorób wenerycznych, raka, tężca, kamicy żółciowej, w bólach porodowych, bólach zębów

• Traktowanie opium, jako uniwersalnego środka leczniczego - panaceum, spowodowało rozprzestrzenienie się i nasilenie nałogu opiumowego w całej Europie

• W XVIII w. Anglia i Francja stoczyły z Chinami dwie „wojny opiumowe” o prawo wwozu do Chin różnych towarów, w tym opium

• W Anglii pigułki opiumowe rozchodziły się w olbrzymich ilościach i były łatwo dostępne w sklepach drogeryjnych

• Przetwory z maku używane były także w Polsce: Farmakopea Kościuszkowska z 1794 r., zaleca stosowanie leków makowych przy: biegunkach, drgawkach, konwulsjach, krwiopluciach, zapaleniu płuc, czkawce, krztuścu, kaszlu, gruźlicy oraz jako środek wymiotny

• W lecznictwie ludowym odwarem z maku dodawanym do mleka usypiano dzieci

• Chemiczne badania nad opium zapoczątkował Baume - w roku 1797 skrystalizował narkotynę (noskapinę)

• Pozostałe alkaloidy, a jest ich około 40 - morfina, kodeina, papaweryna zostały opisane w początkach XIX w.

• Najważniejszą z nich - morfinę odkrył i wyizolował w 1805 r. Friedrich Wilhelm Sertürner, pomocnik aptekarski z Paderborn

• Nazwa morfina pochodzi od imienia boga snów Morfeusza (przedstawianego jako skrzydlata postać dzierżąca w dłoni gałązkę maku)

• Morfina działała silniej przeciwbólowo i nasennie niż opium, ale również silniej uzależniająco

• Uzależniające właściwości morfiny sprawiły, iż zaczęto poszukiwać związków pozbawionych tego działania

• W 1874 r. C.R. Alder Wright uzyskał diacetylomorfinę, półsyntetyczną pochodną morfiny

• w 1897 r. Felix Hoffman, nie wiedząc o odkryciu Wrighta, uzyskał ten sam związek, który poźniej firma Bayer wprowadziła ten związek pod nazwą handlową Heroin jako środek na kaszel, zapalenie oskrzeli, gruźlicę i astmę, także jako lek uspokajający

• Początkowo heroinę polecano również w usuwaniu objawów morfinizmu, ale wkrótce okazało się, że jest to bardziej niebezpieczny niż morfina związek

• w 1909 r. Szwajcar H. Sahli wprowadził do lecznictwa omnopon (pantopon), zawierający wszystkie alkaloidy opium

• W zakładach Höechsta uzyskano dwa nowe rodzaje analgetyków, działających bezpośrednio na ośrodkowy układ nerwowy:

• w 1938 r. - petydynę (dolantynę)

• w 1945 r. - metadon, pierwszy całkowicie syntetyczny lek przeciwbólowy

• Niestety, wszystkie substancje miały działanie uzależniające

• w 1975 r. odkryto endogenne peptydy opioidowe i ich receptorów

• Dopiero kilkanaście lat temu okazało się, że istnieją różne typy i podtypy receptorów i różne mechanizmy przewodzenia bólu - badania nad nowymi lekami trwają

PRZECIWBÓLOWE LEKI OPIOIDOWE
- najważniejsze stosowane współcześnie:

• Tramadol

• Kodeina

• Morfina

• Metadon

• Fentanyl

• Petydyna

• Buprenorfina

Mechanizm działania leków opioidowych:

• Opioidy oddziałują na receptory opioidowe znajdujące się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, ale także w rdzeniu kręgowym i tkankach obwodowych

• Główne typy to: μ, κ, δ (mi, kappa, delta), każdy typ dodatkowo dzieli się na kilka podtypów

• Struktura substancji decyduje o jej selektywnym działaniu na poszczególne typy receptorów, powinowactwie i aktywności wewnętrznej

• Aktywacja receptorów μ wiąże się głównie z działaniem przeciwbólowym, uspokajającym, euforycznym, a także depresją ośrodka oddechowego, zwężeniem źrenic, napięciem mięśni gładkich, obniżeniem ciśnienia tętniczego, nudnościami

• Agoniści receptorów κ wywołują także działanie przeciwbólowe i nudności oraz dysforię

• Najmniej poznana została rola receptorów delta

Działanie a poszczególne receptory

• μ1:

- analgezja na poziomie rdzenia kręgowego i nadrdzeniowa

• retencja moczu, bradykardia, hypotermia, euforia

• μ2:

• analgezja rdzeniowa

• depresja oddechowa, zwolnienie perystaltyki i zaparcia, uzależnienie

• κ:

• analgezja rdzeniowa i nadrdzeniowa

• działanie nasenne i dysforia

• δ:

• analgezja rdzeniowa i nadrdzeniowa

• zaparcia, w niewielkim stopniu ryzyko uzależnienia

W zależności od sposobu działania na receptor opioidy można podzielić na grupy:

• Agonistów - łącząc się z receptorem hamują wrażenie bólu (morfina)

• Antagonistów - hamują działanie agonistów. Nie mają zastosowania w leczeniu bólu, ale są skuteczne np. w leczeniu przedawkowania morfiny (nalokson)

• Częściowych agonistów - jeśli wyprą z połączenia z receptorem agonistę, działanie przeciwbólowe zmniejsza sią

• Mieszanych ago-antagonistów - działają na część receptorów jako agoniści, a na część jako antagoniści (np. buprenorfina)

TRAMADOL

• Jest słabszym, syntetycznym lekiem opioidowym

• Ma mieszany mechanizm działania:

• Opioidowy z powinowactwem do receptora μ

• Podobny do amitryptyliny - poprzez stymulację układu noradrenergicznego i serotoninergicznego

• Ma też działanie przeciwkaszlowe

• Preparaty: Tramadol, Tramal, Poltram

• Preparaty mieszane: Zaldiar (z paracetamolem)

• Chętnie stosowany ze względu na bezpieczeństwo i mało nasilone działania niepożądane

• W dawkach terapeutycznych nie powoduje uzależnienia i nie działa depresyjnie na układ oddechowy

• Działanie p-bólowe rozpoczyna się po 15 - 30 minutach i utrzymuje 3-5 godzin

• Stosowany w bólach ostrych i przewlekłych różnego pochodzenia

• DAWKOWANIE: dorośli: 25 - 100 mg co 4 godziny. Dawka przed snem wyższa o 50 do 100%

• Dostępny w postaci krótko działających kapsułek po 50 mg lub kropli (40 kropli=100mg) oraz tabletek SR stosowanych co 12 godz. (100, 150 i 200 mg)

• Może być też podawany s.c., i.v. i w czopku p.r.

• W pierwszym tygodniu stosowania mogą wystąpić nudności lub wymioty, zaleca się stosowanie metoklopramidu 3 x dz po 10 mg

• Przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu

• Skłonność do nadużywania środków uzależniających

• Zatrucie etanolem, lekami nasennymi, psychotropowymi, przeciwbólowymi

• Nie stosować u osób leczonych obecnie lub w ciągu ostatnich 14 dni inhibitorami MAO

• Ostrożnie u chorych na padaczkę, osób z niewydolnością wątroby lub nerek, w stanach związanych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, w zaburzeniach świadomości o nieznanej przyczynie, w przypadku zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności układu oddechowego

• Nie zaleca się stosowania u dzieci do 14. rż.

• Nie stosować w leczeniu uzależnienia od opioidów

• W czasie stosowania nie prowadzić pojazdów mechanicznych

KODEINA

• Jest alkaloidem, występuje w opium

• Ma słabe działanie na korę mózgu, rzadko wywołuje euforię

• Wywiera za to silne działanie przeciwkaszlowe i zapierające

• Obecnie stosowana tylko u pacjentów, którzy oprócz bólu mają silny kaszel

• W przypadku stosowania kodeiny należy regularnie stosować leki ułatwiające wypróżnianie

• DAWKOWANIE: 20 - 60 mg co 4 godziny, dawka nocna większa o 50-100%

MORFINA

• Jest podstawowym analgetykiem III stopnia zalecanym przez WHO w leczeniu bólu nowotworowego

• W stanie czystym jest białą substancją stałą, o gorzkim smaku, słabo rozpuszczalną w wodzie

• Używany jest chlorowodorek morfiny, jako tabletki oraz siarczan morfiny do iniekcji

• Oprócz silnego działania przeciwbólowego ma również działanie przeciwkaszlowe, nasenne, przeciwbiegunkowe i łagodzące duszność

• Jest silnym agonistą receptora μ (szczególnie typu 1) i słabszym receptorów κ i δ

• Działa na poziomie OUN, rdzenia kręgowego i receptorów tkankowych, ze względu na hydrofilność trudno przechodzi przez barierę krew-mózg

• Może być podawana doustnie - wchłania się w ok. 30% z górnego odcinka przewodu pokarmowego

• Czas działania wynosi ok. 4-6 godz.

• Może być również stosowana s.c. i i.m. oraz i.v.

• W wątrobie metabolizowana do silniejszego metabolitu - 6-glukuronianu morfiny, następnie wydalana przez nerki

• ZASTOSOWANIE:

• leczenie bólu w okresie okołooperacyjnym

• zwalczanie bólu pourazowego

• nowotworowego

• zawałowego

• w leczeniu przewlekłych bólów nowotworowych morfina podawana doustnie jest podstawowym silnym analgetykiem opioidowym z wyboru - na III stopniu drabiny analgetycznej wg WHO

• Stosowana również w premedykacji

• DAWKOWANIE: p.o. - od 5 mg co 4 godziny, od 10 mg w przypadku chorych leczonych wcześniej opioidami

• 2,5 - 5 mg co 4 godziny - chorzy wyniszczeni lub >80 r.ż.

• 2,5 - 5 mg co 6-8 godz. u chorych z niewydolnością nerek (najlepiej zmienić na parenteralnie)

• Dawki dodatkowe - 1/10 do 1/6 dawki dobowej mogą być stosowane kilka razy dziennie

• Aby zwiększyć skutecznie dawkę należną trzeba zsumować dawki dodatkowe i o tyle zwiększyć dawkę dzienną

• Skracanie się czasu działania przeciwbólowego jest wskazaniem do zwiększenia dawki, a nie częstszego podawania leku

• Nie ma dawki maksymalnej - w trakcie przyjmowania leku występuje zjawisko wytwarzania tolerancji i zwiększanie dawki jest konieczne dla utrzymania efektu analgetycznego

• zazwyczaj dawka dobowa nie przekracza 200-300 mg/dz, ale u niektórych chorych może dochodzić do kilku gramów na dzień

• PREPARATY MORFINY:

• krople - chlorowodorek morfiny

• tabletki lub kapsułki o powolnym uwalnianiu - Doltard, MST Continus, stosowane co 8 lub co 12 godzin - w przypadku ich stosowania (tylko u pacjentów z pełną świadomością), chory musi mieć również roztwór wodny z 1/6 dawki dobowej do łagodzenia bólów przebijających

• ampułki z siarczanem morfiny do podawania i.v. lub s.c.

• morfina bez środków konserwujących do podania podpajęczynówkowego i nadtwardówkowego

• Przy zmianie drogi podawania z doustnej na s.c. lub i.v. należy zmniejszyć dawkę do 1/3

OBJAWY UBOCZNE:

• zaparcia - zalecane jest regularne i profilaktyczne stosowanie środków rozluźniających stolec, np. laktulozy (3-6 łyżek dziennie) lub liści senesu

• nudności lub wymioty we wczesnym etapie leczenia - zaleca się profilaktyczne stosowanie metoklopramidu albo haloperidolu

• senność - zazwyczaj przemija po 1-2 dniach leczenia

• rzadko - zaburzenia mikcji, poty, drżenia mięśniowe, świąd skóry i reakcje alergiczne

• Nieuzasadnione są obawy o spowodowanie:

• depresji oddechowej

• uzależenia

w przypadku prawidłowo stosowanej i dawkowanej morfiny

Specyficzną odtrutką na morfinę jest nalokson

Przeciwwskazania:

• Bezwzględne:

• ostra niewydolność oddechowa,

• alergia na lek,

• zatrucie środkami narkotycznymi i atropiną,

• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe,

• porfiria,

• okres karmienia piersią

• Względne:

• zabiegi na drogach żółciowych

• przewlekłe serce płucne

• objawy „ostrego brzucha”

• nadczynność tarczycy

• niewydolność wątroby i nerek

Interakcje:

• Morfina wykazuje synergizm z innymi środkami tłumiącymi OUN (anestetyki wziewne i dożylne, opioidowe leki przeciwbólowe, leki uspokajające, nasenne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, alkohol itd.),

przez co ich łączne stosowanie może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego, nadmiernego uspokojenia, śpiączki i bezdechu

• beta-adrenolityki i leki przeciwhistaminowe nasilają działanie depresyjne morfiny na OUN

FENTANYL

• opioid półsyntetyczny, krótkodziałający

• na receptory działa podobnie do morfiny

• w podaniu s.c. lub i.v. działa ok. 100 razy silniej niż morfina

• wysoka biodostępność preparatu przezskórnego - około 92% (mała cząsteczka, duża lipofilność)

• jest metabolizowany głownie w wątrobie

• ZASTOSOWANIE:

• w postaci przezskórnego systemu terapeutycznego leczenie bólów przewlekłych i opornych na leczenie (np. nowotworowych)

• w anestezjologii: zniesienie bólu i odpowiedzi hemodynamicznej na intubację podczas indukcji znieczulenia ogólnego oraz utrzymanie efektu analgetycznego podczas podtrzymywania znieczulenia

• analgezja podczas znieczuleń ambulatoryjnych - zabiegi diagnostyczne lub małe zabiegi operacyjne (stosowane małe dawki)

• leczenie bólu pooperacyjnego oraz bólu występującego w zawale serca

• Składnik analgetyczny premedykacji i neuroleptoanalgezji

• Znieczulenie chorych z grup zwiększonego ryzyka poddawanych dużym zabiegom operacyjnym (w dużych dawkach, w skojarzeniu z tlenem oraz środkiem zwiotczającym)

• Analgosedacja chorych na oddziałach intensywnej opieki medycznej

Preparaty i drogi podania:

• systemy transdermalne: Durogesic, Fentagesic, FentaHEXAL, Fentanyl TTS, Fenta-ratiopharm - dawki 25, 50, 75 μg/godz. uwalnianie leku trwa 72 godziny

• fentanyl w roztworze do wstrzykiwań

• droga przezskórna jest wygodnym zamiennikiem dla doustnego podawania morfiny - orientacyjny wzór na przeliczanie dawki: morfina doustna (mg) : 3 = dawka fentanylu w plastrze (μg)

• UWAGA - stężenie terapeutyczne po pierwszym założeniu plastra fentanyl uzyskuje po 12 godzinach

• nie stosować na skórę uszkodzoną lub uszkodzonych plastrów

• fentanyl może być bezpiecznie stosowany u chorych wcześniej leczonych nie tylko morfiną, ale także tramadolem w dawce 400 - 600 mg/dz

• w leczeniu przewlekłym zwykle nie przekracza się dawki 300 μg/dz

• należy pamiętać, że każdy chory musi mieć roztwór szybko działającej morfiny

• OBJAWY UBOCZNE - takie same, ale rzadsze i mniej nasilone niż w przypadku stosowania morfiny

• PRZECIWWSKAZANIA - nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub opioidy

• Należy zmniejszyć dawkę u chorych w podeszłym wieku, z hipowolemią i(lub) wyniszczonych

• Należy zachować ostrożność u chorych z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy, z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, niewydolnością oddechową, chorobą alkoholową, upośledzoną czynnością wątroby i(lub) nerek

• lek należy stosować bardzo ostrożnie u chorych z bradyarytmią

• fentanyl może wywołać bradykardię lub asystolię, jeśli jest stosowany równocześnie z niektórymi środkami zwiotczającymi mięśnie

• w przypadku TTS leku nie należy stosować do leczenia bólu ostrego lub pooperacyjnego

• u chorych gorączkujących (może dojść do zwiększenia stężenia osoczowego fentanylu o 1/3)

• nie stosować u dzieci do 2 r.ż.

METADON

• w Polsce stosowany bardzo rzadko

• ma inne niż morfina i fentanyl powinowactwo do receptorów opioidowych oraz receptora NMDA - będących celem działania substancji P, oprócz tego hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym

• co stwarza możliwość wykorzystania metadonu w rotacji opioidowej w bólach odpornych na morfinę

• Innym wskazaniem jest detoksykacja chorych uzależnionych od opioidów

• Jest lekiem niekiedy nieprzewidywalnym,

zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym

BUPRENORFINA

• jedyny lek z grupy ago-antagonistów stosowany w leczeniu przewlekłych bólów

• buprenorfina jest częściowym agonistą receptorów opioidowych i antagonistą receptorów kappa

• nie powoduje objawów psychozomimetycznych

• dostępny w postaci roztworów do wstrzyknięć i.v. i i.m. (Bunondol), tabl. podjęzykowych (Bunondol), TTS (Transtec)

• Efekt pułapowy uzyskuje się przy dawkach 3 - 5 mg/dz (równoważnik 180 - 300 mg morfiny doustnej). Zaczyna wtedy przeważać działanie antagonistyczne

• DAWKOWANIE - dorośli i dzieci po 12 rż. zwykle 0,3-0,6 mg co 6-8 godz. doustnie

• TTS - u osób nieleczonych wcześniej leczenia przeciwbólowego lub stosujących nieopioidowe leki przeciwbólowe 35 mg/godz., w przypadku wcześniejszego leczenia opioidami dawki powinny być większe. Plaster zmieniać co 96 godzin

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: podobne jak morfiny

• PRZECIWWSKAZANIA: nadwrażliwość,

• niewydolność ośrodka oddechowego lub sytuacje zagrażające jej wystąpieniem

• myasthenia gravis

• nie stosować w leczeniu zespołu odstawienia u osób uzależnionych od opioidów ani w majaczeniu alkoholowym

• nie stosować w ciąży

• szczególna ostrożność u osób z ostrym zatruciem alkoholem, napadami drgawek, urazami głowy, zaburzeniami świadomości o nieznanej etiologii, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, we wstrząsie, z zaburzeniami oddychania lub upośledzoną czynnością wątroby, niewydolnością nerek, kory nadnerczy, niedoczynnością tarczycy, łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, uzależnionych od alkoholu lub opioidów oraz w sytuacji braku możliwości stosowania wentylacji mechanicznej

• brak odpowiednich badań na temat stosowania u dzieci do 6. m.ż.

PETYDYNA

• silny opioid stosowany w bólach ostrych - pooperacyjnych i kolkach (ma działanie spazmolityczne)

• działa ok. 2-3 godziny, a jej metabolit może się kumulować i dawać objawy toksyczne (drgawki, śpiączka)

• preparaty: Dolargan, Dolcontral (roztwór do wstrzyknięć)

• WSKAZANIA:

• zwalczanie bólu ostrego różnego pochodzenia (np. w kolce nerkowej lub żółciowej, ostrym zawale serca)

• jako środek przeciwbólowy w drobnych zabiegach chirurgicznych

• rzadko jako element premedykacji przed operacją

• składnik mieszanki litycznej stosowanej w stanach gorączkowych

• PRZECIWWSKAZANIA:

• nadwrażliwość na lek

• niewydolność wątroby i nerek, porfiria

• nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

• astma oskrzelowa

• Należy zachować szczególną ostrożność u chorych, u których stosuje się równocześnie inhibitory MAO

• Nie stosować u osób uzależnionych od opioidów (z wyjątkiem chorych na nowotwory)

• Nie stosować w leczeniu zespołu odstawienia u osób uzależnionych od opioidów

• Nie należy stosować u niemowląt do 1. r.ż.