Dojrzałe multipotentne komórki prekursorowe (Multipotent adult progenitor cells): ich rola w leczeniu ran i uszkodzeń skóry
Użyteczność terapii komórkowej w leczeniu ran skóry jest obecnie aktywnym obszarem badania. Dojrzałe multipotentne komórki prekursorowe (MAPC) są atrakcyjnym wyborem dla terapii komórkowej, ponieważ posiadają one ogromny potencjał proliferacyjny, zdolność do różnicowania się w różne typy komórek oraz produkują wiele rodzajów cytokin i czynników wzrostowych, istotnych w leczeniu uszkodzeń. Cały szpik kostny (BM) był jednym z początkowych prób leczenia ograniczonych uszkodzeń. Badania nad szpikiem były obiecujące, ale niska częstość występowania populacji komórek prekursorowych w szpiku kostnym oraz duża ilość komórek zapalnych zmniejsza jego atrakcyjność. Multipotencjalne mezenchymalne komórki podścieliska (MSC) i komórki prekursorowe/progenitorowe śródbłonka są populacjami wywodzących się ze szpikowych komórek progenitorowych, które zostały wyizolowane i użyte do leczenia ran przewlekłych z pewnym sukcesem. Wywodzące się ze skóry MAPC (Dojrzałe multipotentne komórki prekursorowe) są kolejną heterogeniczną populacją komórek progenitorowych obecnych w skórze, z potencjałem różnicowania w elementy skóry i uczestnictwa w leczeniu ran. Wszystkie populacje komórek progenitorowych są potencjalnymi źródłami dla terapii komórkowej ran i uszkodzeń. Ten artykuł omawia udział populacji dojrzałych komórek progenitorowych w leczeniu uszkodzeń skóry i ich użytkowy potencjał w terapii komórkowej.
Wprowadzenie
Następujące obrażenia skóry, dobrze zdefiniowana sekwencja drugorzędowa wydarzeń jest zapoczątkowana w normalnym gojeniu się ostrych ran. Ten uporządkowany proces jest początkowo charakteryzowany przez hemostazę, następujący stan zapalny, rozrost komórkowy, rozwój naczyń i produkcję pozakomórkowej macierzy(ECM-extracellular matrix). Następujące krwawienie do rany, hemostaza jest uzyskana przez agregacje płytek, inicjace kaskady krzepnięcia i formowanie się skrzepu [1]. Leukocyty, wliczając neutrofile, monocyty i makrofagi, wchodzą do rany, fagocytują resztki komórek i produkują cytokininy „działające na zapalenie”(pro-inflammatory?) i czynniki wzrostu. Produkcja cytokinin działających na zapalenie prowadzi do chemotaksji dodatkowych komórek zapalnych, migrację fibroblastów do rany i namnażanie się fibroblastów [2,3]. Później fibroblasty syntezują i remodelują macierz pozakomórkową [4].
Gojenie uszkodzonych ran i chronicznych wrzodów jest definiowane jako rany, także, niezależnie od podkreślonych powodów, jeśli zawiódł rozwój przez normalne etapy gojenia i udowodniono chroniczne zapalenie[5]. Chroniczne zapalenie prowadzi do wzrostu lokalnych obrażeń, które stwarzają więcej zapaleń. Z powodu stałego stanu zapalnego, rany będą zamykać sie wolniej albo nie zdołają goić się całkowicie[5,6]. Większość chronicznych ran (90%) może być sklasyfikowana jako ucisk, żylny albo wrzody cukrzycowe[7-9]. Lokalne niedotlenienie, powtarzające się obrażenia niedokrwienno-reperfuzje (Reperfuzja - przywrócenie krążenia krwi w uprzednio zamkniętym naczyniu krwionośnym), infekcje bakteryjne i starzenie się wskazywały na możliwość przyczyn tych chronicznych ran[10].
Chroniczne rany nie tylko są powiązane z olbrzymimi ekonomicznymi kosztami, są także poważnym niebezpieczeństwiem dla zdrowia pacjentów i stanowi straszne wyzwanie dla lakarza . Bieżące strategie kuracji zawierają chirurgiczne oczyszczanie rany, ciśnieniowe przerzucanie, ucisk, przepłukiwanie, ogrzewanie, przyjmowanie antybiotyków, podciśnienie i czynnik wzrostu[10]. Nawet używanie najnowszych metod w stosunku do 50% chronicznych ran które były obecne przez ponad rok zostają odpornorne na leczenie[11], powodując niezwłoczną potrzebę na rozwój lepszych technik leczenia.
Inżynieria tkankowa opatrunków biologicznych była jedną
z wielu zaawansowanych metod nad opatrywaniem ran. Dermagraft i
Apligraf to przykłady produktów na rynku. Dermagraft
wykonany jest z hodowli ludzkich fibroblastów na naskórkach
absorpcyjnych rusztowania i został zatwierdzony do leczenia wszystkich stadiów
owrzodzeń stopy cukrzycowej. Apligraf składa się z
ludzkich keratynocytów zasianych na matrycy, produkowanych przez skórę
człowieka fibroblastów i kolagenu i cukrzycowych owrzodzeń żylnych skóry.
Takie produkty odniosły pewien sukces, są jednak kosztowne i pełnią
głównie funkcję tymczasowych opatrunków biologicznych z
niskim wskaźnikiem wszczepienia [12,13]. Leczenia po przystępnych cenach z
wykorzystaniem potencjału biologicznego komórek nie są aktualnie
dostępne.
Od czasu odkrycia pierwszych komórek zarodkowych, komórek macierzystych
(ESC) w 1981 r. [14] i ludzkich ESC w 1998 r. [15] wyniki
komórek, które zostały uznane za ich właściwości regeneracyjne
i postrzegane jako potencjalne leczenie przewlekłych
ran i owrzodzeń, jednak przez zastrzeżenia etyczne mają
ograniczone zastosowanie na badaniach ludzkigo ESC.
Niedawne odkryte samoodnawiające, multipotentne dorosłe
komórki progenitorowe (MAPC) [16,17] nie mają
ograniczeń etycznych. MAPC są obecnie badane
w znacznym stopniu na szeroki zakres możliwych zastosowań. Szczególnie
godne zainteresowania są ich potencjalne korzyści w leczeniu ran.
Przegląd ten zawiera omówienie roli MAPC w procesie gojenia ran i potencjalnych terapii komórkowych z wykorzystaniem MAPC w leczeniu ran skóry.
Whole bone marrow (544)
(całkowity) szpik kostny
Szpik kostny jest atrakcyjnym kandydatem do terapii komórkowej ponieważ może być łatwo uzyskany, uwzględnia leczenie pacjentów ich własnymi (autologicznymi) komórkami i jest źródłem dojrzałych komórek prekursorowych różnicujących się (multipotencjalnych) MAPC, o ile ludzie pominą etyczne obawy dotyczące embrionalnych komórek pnia ESC.
W eksperymentach obejmujących ograniczoną ilość ludzkich ran został pokazany wzrost gęstości naczyniowej i kapilarnej w ranie i sprzyjanie zamykaniu się przewlekłych (chronicznych) ran.
Mechanizm działania, dzięki któremu szpik kostny przyspiesza gojenie się ran skórnych jest niejasny i bierze w nim udział wiele różnych typów komórek, co jest trudne do sprawdzenia doświadczalnie.
Nie jasnym jest które populacje komórek w szpiku kostnym są korzystne dla gojenia się ran, a które nie.
Dojrzałe prekursorowe komórki pluripotencjalne MAPC maja wiele atrakcyjnych cech do użytku w terapii komórkowej, składają się z bardzo małych porcji szpiku kostnego w porównaniu z populacjami komórek zapalnych.
Dlatego, używanie szpiku kostnego do terapii komórkowej jest skuteczną metodą dostarczania komórek zapalnych ale mniej skuteczną w dostarczaniu dojrzałych prekursorowych komórek pluripotencjalnych MAPC.
Analizowaliśmy możliwości mezynchemalnych komórek zrębowych MSC w stosunku do komórek zapalnych o cząsteczce różnicującej CD45 w sprzyjaniu gojenia się ran skórnych. Tak zaprezentowane płodowe mezynchemalne komórki zrębowe MSC były nadrzędne względem komórek płodowych o cząsteczce różnicującej CD45 przy poprawianiu upośledzonego gojenia się ran u cukrzyków w eksperymentach na myszach (na mysim modelu).
Mezynchemalne komórki zrębowe MSC nie tylko ulepszyły leczenie pokrywania nabłonkiem w porównaniu z komórkami o cząsteczce różnicującej CD45 ale również zwiększyły ekspresję genu wielu cytokinin i chemokinin w ranie, w tym czynnika wzrostu naskórka (EGF), czynnika wzrostowego transformującego beta-1 (TGF-b 1), naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) i czynnika wzrostu pochodzącego ze zrębu -1 alfa (SDF-1a).
Leczenie mezynchemalnymi komórkami zrębowymi MSC również zostało wykazane w poprawianiu tworzenia zarnistych tkanek i tworzeniu nowych naczyń (nowounaczynianie) w porównaniu z całym szpikiem kostnym.
Te badania wskazują na to, że mezynchemalne komórki zrębowe MSC, które są nielicznym składnikiem całego szpiku kostnego, mają o wiele większą zdolność do sprzyjania gojeniu się ran przez działanie parakrynowe niż komórki hematopoetyczne (pochodzenia hematologicznego).
Pomimo, iż cały szpik kostny ma wiele atrakcyjnych cech, odizolowywanie i koncentrowanie określonych populacji należących do szpiku kostnego wykazuje najwięcej możliwości do skutecznego gojenia się ran, to jednak mezynchemalne komórki zrębu, mogą być atrakcyjniejszą możliwością dla terapii komórkowej.
Mezenchymalne komórki podścieliska (Mesenchymal stromal cells)
MSC są heterogeniczną grupą multipotencjalnych komórek prekursorowych ze zdolnością do samoodnowy i różnicowania się w multipotencjalne mezenchymalne linie rozwojowe, włącznie z adipocytami (komórki tłuszczowe), chondrocytami i osteoblastami [22,23]. Zostały one odizolowane z wielu różnych tkanek, włączając w to szpik kostny (BM), mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową, krew, pępowinę, płyn owodniowy, wątrobę płodu, szpik kostny płodu i płuco płodu [20,24-30]. MSC (mezenchymalne komórki podścieliska) są rzadkie in vivo (w żywym organizmie), z częstotliwością od 1 do 20 x 10-5 na plated jednojądrową komórkę szpiku w oznaczeniach jednostek tworzących kolonie fibroblastów - CFU-F (colony forming units-fibroblast) [31]. Podczas gdy dla MSC (mezenchymalnych komórek podścieliska) brak jest markerów na powierzchni komórek, przedstawiają one (wytwarzają) wiele markerów powierzchniowych dla różnych stopni, włączając w to: CD10, CD13, CD29, CD44, CD49a-f, CD51, CD73, CD90, CD105, CD106, CD146, CD166, STRO-1, CD271 i SSEA-4 oraz nie wykazują CD14, CD34 i CD45 [24,31-33]. Izolowanie MSC (mezenchymalnych komórek podścieliska) ze szpiku kostnego może być osiągnięte poprzez ekspansję komórek przylegających wykonanych z tworzyw sztucznych; jednakże selekcja specyficznych populacji komórek pochodzących ze szpiku bazująca na obecności lub braku markerów powierzchniowych może poprawić zysk (produkcję).
Mezenchymalne komórki podścieliska pokazały swoją zdolność przyspieszania leczenia ran skóry w obu modelach zwierzęcych i ludzkich w ostrych i przewlekłych ranach [20,34-37]. Mechanizm, dzięki któremu terapeutyczny wymiar mezenchymalnych komórek podścieliska może polepszyć leczenie ran i uszkodzeń nie został do końca nakreślony; jednakże najprawdopodobniej odgrywają rolę poprzez wielorakie mechanizmy, włącznie z różnicowaniem komórek [36,38], efekty parakrynne z produkcją czynników wzrostu i chemokin [20,38-43], produkcją i utrzymywaniem ECM (zewnątrzkomórkowej macierzy) [44], modulacją układu immunologicznego [31,45,46] i kurczeniem się (regresją) ran [20] (rysunek 1). Poprzez te mechanizmy mogą one również poprawić „nabór” komórek do rany [40], stymulować angiogenezę [21,36] oraz poprawić przeżycie i funkcjonowanie w ranie komórek endogenicznych [24].
Mechanizm dostarczania MSC do uszkodzenia, rany jest ważnym tematem do rozważenia. Większość badań wykorzystuje metodę wytwarzania jednokomórkowej zawiesiny i wstrzykiwania komórek bezpośrednio do rany. Podczas gdy ma to zaletę bycia technicznie łatwym i niedrogim, inne metody są rozwijane po to, by poprawić jakość i wydajność dostarczania komórek.
Żele lub matryce są przykładami systemów dostarczania i są stworzone z biomateriałów takich jak fibryna i kolagen. Te systemy mają potencjalną zaletę w utrzymywaniu komórek w miejscu zranienia podtrzymując komórkowe przyłączenia, ich rozprzestrzenianie się oraz zapewnia rusztowanie dla regenerującej się tkanki.[35,37] Jednakże korzyść z takich systemów dostarczania mezenchymalnych komórek podścieliska do zranień nie zostało udowodnione, aby były nadrzędne w protokołach zastrzyków.
Syntetyczne materiały także zostały zaproponowane na narzędzia terapii komórkowej. Syntetyczne zainspirowane biologią polimery mają potencjalną przewagę w kontrolowaniu mikrośrodowiska włączając w to regulację sygnałów komórkowych i dostarczanie czynnika wzrostu.[47,48] Ta technologia jest ciągle w fazie rozwoju, ale koncepcja inżynieryjnych matryc do kontroli i regulowania funkcji dostarczanych komórek i migracji komórek wewnętrznych do rany posiada ogromny potencjał. W miarę jak rośnie nasza wiedza o biologii komórek macierzystych, tak też nasza zdolność do celowania i projektowania idealnych materiałów do systemów dostarczania w terapii komórkowej.
Nowatorską metodą w terapii komórkowej jest nabór endogennych populacji komórek. Regulacja w górę transkrypcyjnego czynnika HIF-1alpha wykazuje indukcję zgodną z transkrypcją 5'3' chemokin takich jak SDF-1alpha, która jest zaangażowana w zapoczątkowywanie wywodzącego się z szpiku kostnego MAPC. [49]. Ponadto leczenie pogarszających się ran cukrzyków z nadekspresją HIF-1alpha, a także SDF-1alpha wykazuje fenotyp gojenia się ran na mysich chorych na cukrzycę modelach.[50,51] Poprawa w gojeniu się ran obserwowana z HIF-1alpha i SDF-1alpha może być rezultatem łączących się efektów na populacjach lokalnych komórek z naborem komórek endogennych. Co więcej pobrane komórki endogenne mają potencjał by oddziaływać na inne komórki w ranie poprzez parakrynowy mechanizm i pobranie więcej populacji endogennych. Praktyczne korzyści z naboru komórek endogennych eliminują konieczność pobierania i przetwarzania komórek izolowanych z pacjentów.
MSC są heterogennymi populacjami komórek macierzystych z łatwością wyizolowanych ze szpiku kostnego, które wykazały zdolność do ulepszania leczenia ran poprzez liczne możliwe mechanizmy i uniknięcia etycznych konsekwencji związanych z ESC (zarodkowych komórek macierzystych). Biologia napędza ich „zadomowienie się” w zranionej tkance i udział w rozpoczęciu leczenia rany nie jest do końca zrozumiały i nadal jest aktywnie badany. Zrozumienie tych mechanizmów pozwoli nam na modyfikację procedur dostarczania tych komórek do ran i w ten sposób zmaksymalizować ich potencjał.
Śródbłonkowe komórki prekursorowe
Śródbłonkowe komórki prekursorowe (EPC) są komórkami zachowującymi się jak śródbłonkowi prekursorzy i pobudzają proces formacji żył i angiogenezę (rozwój naczyń), pomagając w polepszeniu ukrwienia tkanek. EPC zostały po raz pierwszy opisane w 1977, jako populacja postnatalnych(pourodzeniowych) jednojądrzastych komórek krwi,które zostały ukazane aby pobudzać (wspierać) neowaskularyzację (proces polegający na nowotworzeniu naczyń krwionośnych) następującą po mobilizacji z BM (bone marrow-szpik kostny).
Dojrzałe EPC mogą być izolowane z dwóch źródeł: BM i obiegu krwi. EPC izolowane z BM reprezentują niedojrzałe komórki i wydzielają CD34 (sialomucyna-glikoproteina kwasowa), VEGF (vascular endothelial cell growth factor-czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń) receptor-2 (VEFGR-2) i CD133(glikoproteina). Gdy EPC są uwolnione do obiegu i migrują do tkanek ,stopniowo przestają wydzielać CD34 i CD133 i różnicują się w dojrzałe śródbłonkowe komórki, wydzielające VE-cadherin (vascular endothelial-naczyniowo-śródbłonkowy), eNOS i czynnik von Willenbranda. Około 0.1% jednojądrzastych komórek krążących we krwi CD34. EPC są uruchamiane przez BM poprzez złożony proces wymagający enzymów,czynnikow wzrostu i receptorów na powierzchni komórek. Pierwszym krokiem w mobilizacji jest aktywacja MMP-9 (matrix metalloproteinase- metaloproteinaza macierzy pozakomórkowej). VEGF pełni ważną rolę w aktywacji MMP-9 i może powodować wzrost mobilizacji EPC z BM. Podwyższony poziom VEGF w ofiarach pożarów został powiązany z podwyższoną koncentracją krążących EPC.
Liczne badania wykazały wykorzystanie EPC w komórkowej terapii ukierunkowanej na różnorodność modelów uszkodzonych tkanek. Z tych badań wynika ewidentnie, że EPC mają możliwość indukowania neowaskularyzacji, przyciągania populacji endogennych komórek do miejsca zranienia i wydzielanie bioaktywnych cząsteczek z parakrynowym efektem na otaczające komórki. Transplantacja ludzkich krążących EPC do modelu rany skórnej myszy pokazano aby przyspieszyć gojenie rany i spowodować wzrost infiltracji monocytów i makrofagów, sugerując, że polepszone gojenie się było rezultatem obfitego zapalenia naboru komórek a także podwyższonej neowaskularyzacji. Dożylne podawanie EPC do modelu płuc szczura przedstawiło rolę EPC w przestawieniu spójności śródbłonkowej i funkcji naczyń po zranieniu albo zapaleniu. EPC pobrane od dojrzałej krwi i zaaplikowane do ludzkiej skóry pochodzącej z ciała trupa prowadzi do formacji EPC pochodzenia funkcjonalnego małych naczyń i waskularyzacji HSS (human skin substitute) przeszczepu.
Wyizolowane ludzkie EPC wykazały zdolność do wydzielania angiogenicznych czynników wzrostu VEGF, SDF-1α, hepatocytalnego czynnika wzrostu (HGF), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) i granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), i zapoczątkowywania migracji komórek śródbłonka i komórek pierwotnych serca In vitro. Tak więc EPC mają zdolność do różnicowania się w śródbłonek, „zwoływania” innych komórek w miejsce zranienia, oraz wydzielania czynników wzrostu i cytokin, co tłumaczy ich wpływ na gojenie się ran.
Inną metodą wykorzystania EPC do usprawnienia gojenia się ran jest zwiększenie pozyskiwania EPC. Poprzez bezpośrednie pozyskiwanie EPC pacjenta ryzyko immunologiczne związane z przeszczepem allogenicznym jest znacznie zmniejszone. Diabetyczna mysz wykazująca nad ekspresywność genu Sonic hedgehog (Shh) w ranie wykazała przyspieszone zasklepianie rany, zwiększony nabór EPC w miejsce zranienia i przyspieszoną neovaskularyzację poprzez regulację VEGF. Kilka bezpośrednich efektów genu Shh na proliferację, migrację i adhezję EPC również zostało zauważonych. Cytokiny i czynniki wzrostu, włączając VEGF, łożyskowy czynnik wzrostu, erytropoetynę, SDF-1α i G-CSF, zostały również uznane jako promotory mobilizacji EPC wraz z konkretnymi klasami leków jak inhibitory reduktazy HMG-CoA. Dostępnych jest kilka potencjalnych metod mobilizacji i skupiania EPC w miejscu zranienia.
Pomimo iż EPC może mieć zbawienny wpływ na gojenie się ran ich potencjał leczniczy nie ogranicza się tylko do skóry. Wiele badań prowadzonych jest w oparciu o leczenie chorób naczyń krwionośnych, zawału mięśnia sercowego, ostrych uszkodzeń płuc i raka za pomocą EPC. Angiogeneza jest niezbędna w leczeniu różnych tkanek w ciele ludzkim, włączając w to rany skórne. Umiejętność EPC do tworzenia nowych działających naczyń przez różnicowanie, chemotaksję i produkcję czynników wzrostowych, zachowując prawidłowe markery powierzchniowe i mogąc być łatwo wyizolowane z krwi lub szpiku czyni z nich atrakcyjny wybór w terapii komórkowej ran skórnych oraz obiecujący kierunek badań.
Skóro-pochodzące wielopotencjalne dorosłe komórki macierzyste (MAPC)
Rozwijające się ciało dowodu, demonstruje skórę będącą znacznym magazynem samoodnawiających się populacji MAPC [70-76]. Skóro-pochodzące MAPC mają przewagę w byciu obecnymi w ranach i byciu łatwo dostępnymi do zebrania (harvest) [70]. Co więcej, skóro-pochodzące MAPC szczególnie te zapoczątkowujące się z mieszków włosowych, są obecne we względnej oporności na szkodliwy wpływ wyróżnionego środowiska, i mogą pozwalać na allogeniczny (przypis tłumacza: odnoszący się do przeszczepu w obrębie tego samego gatunku) przeszczep bez odrzucenia[77, 78]. Jako że skóra jest zbudowana z naskórka okrywającego skórę właściwą z mieszkami włosowymi, gruczołami potowymi i gruczołami łojowymi obejmującymi obie warstwy, skóro-pochodzące MAPC mogą pojawiać się z odmiennych lokalizacji w obrębie skóry, włączając w to naskórek, skórę właściwą, nierówne obszary mieszka włosowego, otoczki skórne i brodawek (przyp. tłum.: warstwy właściwej) skóry [70, 71, 79]. MAPC wyizolowane z międzymieszkowego naskórka uczestniczą w gojeniu ran, kiedy zostaną wstrzyknięte do rany skóry właściwej [70-74,80]. Podczas gdy większość skórnych MAPC są pomyślane zdolne do różnicowania się w komórki naskórka, skóry właściwej, gruczołów potowych, gruczołów łojowych i mieszków włosowych, MAPC-pochodzące z wąsów szczura pokazują podobne komórkowo-powierzchniowe markery, proliferacyjny (przyp. Tłum.: rozrostowy) potencjał i wielorodowe(multlineage) różnicujące zdolności jako BM- pochodzące (szpik kostny) MSC (wielopotencjalne mezenchymalne komórki zrębu). To sugeruje że istnieją populacje mniej zróżnicowanych komórek MAPC tkwiące w skórze.
Mniej wiadomo na temat biologii skóro-pochodzących MAPC, ich udziału w fizjologicznym gojeniu ran oraz ich możliwościach terapeutycznych. Jak drogi sygnalizacji komórkowej są lepiej nakreślane, możliwości projektowania terapii, które kierują komórkami obecnymi już w ranach do polepszania gojenia ran poprzez różnicowanie, produkcję czynników wzrostowych i cytokin, utrzymywania w dobrym stanie(maintenance) ECM (zewnątrzkomórkowej macierzy) oraz produkcji i regeneracji elementów skóry.
Terapia genowa
Terapia genowa ma możliwość wpływu na skórne gojenie się ran również przez rekrutację MACP w miejscu produkcji chemokin w ustroju żywym lub przez ex vivo modyfikację MACP i później użycie tej zmodyfikowanej komórki w terapii komórkowej.
Oparta na wektorach terapia genowa jest używana do polepszenia gojenia ran przez nadmierną ekspresję genowych chemokin znany mieć konsekwencje do wracania MAPC.
Terapia genowa ma teoretyczną przewagę bezpośrednio po podaniu zamierzonego białka do rany.
Szybkie drogi degradacji czynią zarządzanie białkowe mniej idealne niż przeniesienie komórek w ranie ciągle wytwarzając zamierzone białko
Terapia genowa(jako pośrednik) w nadmiernej ekspresji w transkrypcji czynnika HIF-1-alfa i (w stronę końca 3') w sekwencji aminokwasu w białku chemokiny SDF-1-alfa został użyty by poprawić gojenie się rany w myszach chorych na cukrzycę.
HIF-1-alfa-pośrednik SDF1alfa w rekrutacji MAPC została zademonstrowana we wcześniejszych doświadczeniach(eksperymentach).
Jak opisane wcześniej, Shh nadmiernej ekspresji w ranach skórnych została pokazana EPC homing do rany.
Terapia genowa może być również używana przez pierwsze
przetworniki hodowlane MAPC z genów, a następnie żądany
korzystanie z przetwarzana komórek terapii komórkowej.
Jest mała ilość literatury opisujący to podejście w leczeniu ran skóry, jednak jest to technika, która została wykorzystana w innych aplikacjach ma potencjał(możliwości), aby była korzystne wykorzystana w leczeniu ran.
Jak nasze zrozumienie biologii molekularnej gojenia ran rozwija się, więc nasza zdolność będzie wykorzystana do terapii genowej w celu poprawy gojenia się ran.
Conclusions
Potencjał MAPC (dojrzałych multipotentnych komórek prekursorowych) do używania w terapii komórkowej uszkodzeń skóry został zidentyfikowany, ale mechanizmy dostarczenia tych komórek muszą być lepiej określone. Populacje komórek specyficznych i ich indywidualny potencjał nie są do końca rozumiane. Pod nazwą MSC (mezenchymalnych komórek podścieliska) kryje się niewątpliwie wiele różnych populacji komórek prekursorowych. Podczas gdy leczenie ran przy użyciu heterogenicznych populacji komórek jest obiecujące, identyfikacja, które komórki mają największy potencjał i są najlepiej dopasowane do terapii komórkowej byłoby najbardziej „eleganckim” sposobem podejścia, który zmaksymalizowałby zyski. Następnie, zaletą utylizacji endogennych komórek progenitorowych w terapii jest brak potrzeby zbierania, izolowania, rozprzestrzeniania i przechowywania komórek prekursorowych dla użytku terapeutycznego. W dodatku, używanie komórek endogennych zapobiega odrzuceniu wszczepionych komórek, które może być zauważone w alogenicznych (pochodzących z tego samego gatunku, ale od innego osobnika) przeszczepach. Zrozumienie sygnałów chemotaktycznych sygnałów kontrolujących samonaprowadzanie dojrzałych multipotentnych komórek prekursorowych (MAPC) do miejsca uszkodzenia jest kluczem do uwolnienia leczniczych możliwości naszego organizmu. Wreszcie, kiedy właściwa populacja komórek progenitoroych znajduje się w ranie, ich interakcje ze wszystkimi aspektami mikrośrodowiska muszą być zrozumiane i wykorzystane. Interakcje z innymi komórkami, składnikami ECM, rozpuszczalne czynniki i bodźce fizyczne są potencjalnymi mechanizmami kierującymi komórkami prekursorowymi do wpływania na proces leczenia (rysunek 2). Dowód na to, że zasada, mówiąca że MAPC (Dojrzałe multipotentne komórki prekursorowe) mogą być użyte terapeutycznie do leczenia ran, został dany. Proces określania, których komórek należy użyć, jak dostarczyć je do uszkodzenia i jak zmaksymalizować ich potencjał w ranie jest aktualnie celem wielu badań i na pewno będzie nim w ciągu przyszłych lat. Ostatecznie, protokoły terapii komórkowej muszą być przetestowane na ludziach w ustawieniu losowych procesów klinicznych aby adekwatnie oszacować czy dane leczenie jest zyskowne dla pacjentów.
(deklaracja interesów…)