mech dział + np sulfonamidów: Dział konkurencyjnie w stos do PABA, kt jest substr w biosyn kw dihydrofoliowego. Sulfonamidy hamują akty syntetazy dihydropterydynowej, współzawodnicząc z PABA o miejsce aktywne w enzymie. W wyniku blokowania tego enzymu, mikroorganizmy nie syntezują DHT i jego aktyw form, kt są donorami fragmentów 1węglowych w biosyntezie formylometionin, puryn i pirymidyn. Synteza kw tetrahydrofoliowego jest hamowana w 2 miejscach: antagoniści PABA hamują syntezę kwasu 7,8-dihydropterydynowego (sulfonamid i analogi); antagoniści tego kwasu blokują reduktazę dihydrofolianową (trimetroprim, pirymetamina, proguanil, metotreksat). zast: Z powodu narastającej oporności bakterii, niekorzystnego współ terapeutycznego i niekorzystnych parametrów farmakokinety straciły dużo ze swojego pierwotnego znaczenia leczniczego. Aktualnie nie ma bezwzględnych wskazań do ich stos.; Dobre rezultaty uzyskuje się stos łącznie sulfonamidy z innymi chemioterapeutykami, np Co-trymoxazole (mieszanina trimetoprimu i sulfametoksazolu). zal bud/dział: Dział bakteriostatycznie. Wykorzystywane są w infekcjach p. pok, infekcjach p. mocz, zakażeniach chlamydią. Pochodne amidu kw 4-aminobenzenosulfonowego: Do dział konieczny jest pierścień benzenu, nie można go zastąpić; Niealkilowana I-rzęd gr NH2 w poz para; gr sulfonamidowa niealkilowana ani niezastąpiona grupą sulfonową. podz: W zal od podst: acylowe poch (sulfacetamid, sulfkarbamid, sulfadikarbamid); N1-heterocykliczne 6-członowe poch (sulfadiazyna, sulfamerazyna, sulfadimidyna); N1-hetrocykliczne 5-członowe poch (sulfatiazol, sulfafurazol, sulfamoksazol); N, N4-dipodstawione (sukcynylosulfatiazol, ftalilosulfatiazol,).
chinolony i fluorochinolony - bud/dział, np: Zw te zawierają w swojej cz chinolinowy ukł pierścieni, wyjątkiem jest 1,8-naftochydryna. Ukł chinolinonu lub naftychydryny jest zasadniczym elementem szkieletu. Inne elementy: ugrup karbonylowe w poz 4; w poz 3 gr karboksylowa (te grupy położone w jednej płaszczyźnie = powinowactwo do DNA); rożne podst w poz 1, 5, 6, 7 (decydują o aktywności): w poz 1 (liofilowe: etylowy, fluoroetylowy, difluoroetylowy, cyklopropylowy, tertbutylowy, mono i difluorofenylowy), fluor war dział p-bakteryjne (w pozycji 5, 6 i 8 lub w podst w poz 1), gr amoniowa w poz 5 war dział p/bakteryjne, podst 4-metylo-piperazowy w poz 7 wydłuża okres półtrwania (inne heterocykliczne podst w tej pozycji wzmacniają siłę dział).
podz: I generacja (tylko na G -): kwas nalidyksowy, oksolinowy; II generacja (słabiej na Gram + niż -): rosoksacyna; III generacja (fluorochinony): norfoksacyna, perfloksacyna, ofloksycyna.
chem podz penicylin: pen naturalne (pen benzylowa, pen V); izoksazolopen (oksacylina, kloksacylina); karboksypen (karbenicylina i jej estry, tikarycylina, temocylina); aminopen (ampicylina i jej estry, amoksycylina); ureidopen (azlocylina, mezlocylina, piperacylina); acyloaminopen (pirbenicylina, apalcylina); pen acylowe o innej bud (metycylina, nafcylina); pen amidynowe (mecylinam i jego estry).
bud/dział penicylin: Wszystkie są poch kw 6-aminopenicylinowego. Cykliczne dipeptydy złożone z D-β,β-dimetylocysteiny i seryny i zawierają 3 centra chiralne. Podst R wpływają na wł penicylin: R1 (wpływa na zakres i siłę dział, wrażliwość lub oporność na dział środ kwasowego i B-laktamaz); R2 (gr metoksylowa w poz 6α zmniejsza wraż na dział B-laktamaz); R3 (zwiększa lipofilność zw - lepsze wchłanianie po podaniu doustnym).
poch cefemu: bud/dział: Podst R1 w C7 war aktywność p/bakretyjną oraz ma wpływ na spektrum dział i oporność na dział B-laktamaz; Podst R2 w C3 wpływa na aktyw, farmakokinetykę i trwałość metabol; Podst R3 w poz C7 chroni ugrup B-laktamowe przed dział B-laktamaz; Podst R4 zwiększa lipofilność poch co ma korzystny wpływ na biodostepność.
Poch I gener: gr OH w poz 4' pierścienia aromat w łańcuchu bocznym zwiększa st antybiotyku w surowicy krwi, wydłuża T1/2 i zwiększa trwałość; II gener: Podst N-metylotetrazolotiometylowy w poz 3 zwiększa aktyw w stos do Gram- i hamuje proces metabolizowania ale jednocześnie powoduje brak tolerancji na alkohol, gdyż hamuje aktywność dehydrogenazy aldehydowej. Podst furylometylowy przyczynia się do wzrostu aktyw i oporności na dział B-laktamaz; Podst metoksyiminowy w wysokim stopniu chroni wiązania B-laktamowe przed dział B-laktamaz; Podst tiofenometylowy zwiększa aktyw w stos do stafylokoków; III gener: podst karboksypropylowy połączony z ugrup iminowym w łańcuchu bocznym zwiększa aktyw w stos do P. aeruginosa; podst sulfonowy podwyższa polarność cz co bardzo ułatwia penetrację szczególnie u Pseudomonas; Podst 2,3 diketopiperazynowy zwiększa aktyw w stos do Gram +; IV gener: Podst 2-aminotiazolowy i ugrup alkoksyiminowe przy węglu a podst acylowego w poz 7 cefemu oraz w poz 3 cefemu podst z ugrup amoniowym zapewnie dużą aktyw wobec Gram -, oporność na B-laktamzy i przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego.
bud poch cefemu: Cefalosporyny są poch Δ2-cefemu. Ukł ten stanowi połączenie β-laktamowo-tiazynowe, na kt składa się 4-członowy pierścień β-laktamowy połączony z 6-członowym pierścieniem dihydrotiazynowym.
Podz na gener: I generacji: mała oporność na dział β-laktamaz; silniejsze dział na bakt Gram+ niż -; brak aktyw w stos do bakt Gram- tj: Proteus-indolo-dodatnie, Pseudomonas aeruginosa i Enterobacter. Nieskuteczne w salmonellozach; niewrażliwość na inaktywujące dział penicylinazy gronkowcowej; stos tylko pozajelitowo; (Cefalotine, Cefaprin, Cefazolin). II gener: wykazują znaczną oporność na dział β-laktamaz; silniejsze dział na Gram- niż +; nieaktywne w stos do Pseudomonas i beztlenowców; dział na bakterie Proteus; stos wyłącznie pozajelitowo: Cefamandol, Cefuroxime, Cefonicid; stos doustnie: Cefaclor, Cefprozil. III gener: wykazują b dużą oporność na dział β-laktamaz; dział na Gram+ słabiej niż I gener i cefamandol; silniej na Gram- niż II gener; większość ma szerokie spektrum dział; stos pozajelitowo: Cefotaxime, Cefodizime, Latamoksef; stos doustnie: Cefixime, Ceftibuten. IV gener: podst 2-aminotiazolowy i ugrup alkoksyiminowe przy węglu α podst acylowego w poz 7 cefemu; w poz 3 cefemu podst z ugrup amoniowym; duża aktywność w stos do Gram-; oporność na β-laktamazy; przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego; (Cefepime, Cefpirome)
mech działania β -laktamów: polega na hamowaniu biosynt ściany kom bakt. Dział to jest uwarun hamowaniem aktyw ukł biokatalizatorów- transpeptydazy, karboksypeptydazy i endopeptydazy (białek wiążących penicylinę). Antybiotyki β-laktamowe, wykazując strukturalne podobieństwo do dipeptydu D-Ala-D-Ala substratu dla transpeptydazy, wiążą się kowalencyjnie z centrum aktyw transpeptydazy i blokują ją nieodwracalnie. Konsekwencją hamowania peptydaz jest nagromadzenie się w komórce UMP i N-acylowych poch kw muraminowego. Powoduje to wzrost aktyw enzymów autolitycznych. Efektem autolizy jest uniemożliwienie adhezji kom bakt do kom gospodarza. Efektem dział białek PBP związanych z β-laktamami jest wywołanie deformacji kształtu kom. Deformacja kształtu zwiększa wrażliwość bakt na czynniki zewnętrzne i enzymy autolityczne.
podz, bud β-laktamów: 1)Poch azetydynonu (monobaktamy): aztreonam, tigemonam, carumonam; 2)Poch penamu (penicyliny); 3)Poch karbapenemu: imipenem, meropenem, ertapenem; 4)Poch oksapemu: kw klawulanowy; 5)Poch cefemu (cefalosporyny); 6)Poch karbacefemu: tienamycyna, imipenem, meropenem, ertapenem; 7)Poch oksacefemu: latamoksef.
inh β-laktamaz: przykłady: kw klawulanowy, sulbaktam, tazobaktam. Mech: zmniejszają negatywne skutki dział β-laktamaz na skuteczność leczniczą antybiotyków β-laktamowych. β-laktamazy to enzymy dział 2-stopniowo. W I-szym etapie powstaje acyloenzym, kt ulega deacylacji do enzymu i produktu jakim jest rozłożony antyb.
dział: kw klawulanowy (ogranicza się głównie do penicylinaz. Głównie na Gram+); Sulbaktam (dział silnie przeciwko cefalosporynazom); Tazobaktam (najszer spektrum dział: G+ oraz -)
podz antyb hamu synt białek: aminoglikozydy: gentamycyna i analogi (sisomycyna, netelmicyna), streptomycyna, kanamycyny i analogi (amikacyna, tobramycyna, dibekacyna), neomycyny i analogi (paromycyna), spektynomycyna; tetracykliny (tetracyklina, oksytetracyklina, chlortetracyklina); chloramfenikol i poch (tiamfenikol, azidamfenikol); antyb makrolidowe (erytromycyna, roksytromycyna); linkozamidy (linkomycyna, klindamycyna); antyb poch oksazolidynonu (linezolid,); inne (mupirocyna, streptograminy).
mech: 1)Aminoglikozydy zakłócają interakcję kodonu z antykodonem. W mniejszych stężeniach aminoglikozydy błędnie odczytują kod genetyczny, co może skutkować pominięciem kodonów stop i powstają wtedy anormalnie długie białka. W większych st aminoglikozydy uszkadzają także bł kom, bo powodują wypływ j i zw małocz z cytoplazmy na zew kom. 2)Streptomycyna niszczy kompleks rybosomy i mRNA, a więc przerywa translację, uniemożliwia powstanie białka. 3)Tetracykliny reagują nieodwracalnie z podjednostką 30S, uniemożliwiają wiązanie aminoacylo-tRNA. W dużych st hamują wydłużanie łańcucha peptydowego. 4)Chloramfenikol wiąże się z podjednostką 50S rybosomu, blokuje wiązanie aminoacylo-tRNA z rybosomom. Wpływa również na uwalnianie oligopeptydylo-tRNA z rybosomów, a więc zakłóca translację. 5)Antybiotyki makrolidowe i linkozamidy reagują z podjednostką 50S rybosomy, zakłócają translokację.
antyb peptydowe mech: 1)Peptydy cykliczne: a) bacytracyna: Zakłócają biosyntezę ściany kom bakt. Jednostki budulcowe ściany kom transport są za pośrednictwem nośnika lipidowego, kt na czas transportu przyłącza dodatkową resztę fosforanową. Aby nośnik odzyskał swoją funkcję, musi ulec defosforylacji. Bacytracyna wiąże się z izoprenylofosforanem i uniemożliwia r defosforylacji. b) gramicydyna: Gramicydyna zwiększa przepuszczalność bł kom poprzez tworzenie przepuszczalnych kanałów. Antyb ulega sfałdowaniu w otwarta strukturę spiralną, stabilizowaną wiązaniami wodorowymi. Dzięki spiralnemu ułożeniu z 2 cz antyb tworzy się 1 kanał, kt wybiórczo przenikać mogą j K i niektóre inne kationy. c) polimyksyny: zawierają ugrpowania hydrofilne i lipofilne, kt ułatwiają przenikanie antyb do kom bł, w kt integrują z fosfolipidami bł. Reszta kw tł antyb penetruje do hydrofobowej części bł, natomiast pierścień polipeptydowy polimyksyn wiąże się z gr fosforanowymi bł. Zwiększa przepuszczalność bł, wypływ zawartości cytoplazmatycznej i zniszczenie komórki. 2)Streptograminy: hamują syntezę białka. Każda ze streptogramin łączy się z inną podjed rybosomu. Streptograminy B uwrażliwiają bakt na dział streptogramin A. 3)Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina): Zakłócaniu biosynt ściany kom. Miejscem dział jest acylo-D-Ala-D-Ala. W cyklu biosynt bł kom utworzony zostaje muramylopeptyd, kt zostaje przekazany do nośnika lipidowego, znajdującego się w bł kom. Tam łączy się z jedn N-acyloglukozaminową, razem z aminokwasem potrzebnym do utworzenia mostka międzypeptydowego. Wówczas ugrup podst ulega przetransportowaniu przez bł kom do końca powstającej cz peptydoglikanu. Ten etap przenoszenia blokowany jest przez antyb glikopeptydowe, kt wiążą się z acylo-D-Ala-D-Ala końcem muramylopentapeptydu. Dział niepoż: Wankomycyna działa oto- i nefrotoksycznie. Po podaniu dożylnym może wystąpić zakrzepowe zapalenie żył. Często występuje nadwrażliwość- ogranicza zastos.
dział niepoż i mech leków p/gruźliczych: 1)I-rzut: a)Etambutanol dział bakteriobójczo. Ubocznie wywołuje: zaburzenia wzroku, zaburzenia p. pok, bóle i zawroty głowy.; b)Izoniazyd: blokuje synt kw mykolonowych powstających w bł kom; zakłóca aktywność ukł red-oks w prątkach; Ubocznie: obwodowa neuropatia (parastezja), hepatotoksyczność, nieprawidłowe zachowania, drgawki, neuropatie wzrokowe, nadpobudliwość, gorączka. c)Refampicyna hamuje synt RNA zależnej od DNA, uniemożliwia transkrypcję RNA na matrycy DNA. Ryfampicyna wiąże się bowiem nieodwracalnie z podjed β polimerazy RNA. Ubocznie: nudności, wymioty, pobudzenie, gorączka. 2)ii-rzut: a)Streptomycyna działa bakteriobójczo na prątki poza kom ustroju. Ubocznie: neurotoksyczność, poraża nerw słuchowy.; b)Cykloseryna blokuje racemazę i syntazę D-alaninową przez co uniemożliwia powstanie D-Ala-D-Ala i dalej hamuje syntezę ściany kom. Ubocznie: zaburzenia OUN, zwiększenie częstości napadów padaczki, obwodowe neuropatie.; c)PAS działa konkurencyjnie w stosunku do PABA. Ubocznie: nudności, dyskomfort w jamie brzusznej, biegunki
podz stos w terapii HIV: 1)Inh odwrotnej transkryptazy:
a) nukleozydowe inh odwrotnej transkryptazy NRTI, analogi: tymidyny (zydowudyna, stawudyna), cytozyny (Lamiwudyna, Zalcytabina), puryn (didanozyna, abakawir); b) Nukleotydopodobne inh odw trans (tenofowir); c) Nienukleozydowe inh odw trans NNRTI (efawirenz, delawirdyna, newirapina); d) Inh proteazy HIV I-PT (Sakwinawir, ritonawir, indinawir); e) Inne: denotiwir, moroksydyna.
podz lek p/wir ham replikację kw nukleinowych: Analogi: guanozyny (gancyklowir, acyklowir), adenozyny (widarabina); cytozyny (cytarabina, cydofowir), tytmidyny (trifluorotymidyna, idoksurydyna), Inne (rybaflawina, kw fosfonowe: foskarnet, fosfonet)
lek p/wir wpływ na adhezje, wnikanie i wczesną replikacje: podz: poch adamantanu (Amantadyna); interferony: α- interferon n1, interferon β-ludzki; inh neuramidazy (zanamiwir).
p/grzybiczych, Podz: 1) Tworzące kompleksy z ergosterolem (Antyb polienowe: Amfoterycyna, Nystatyna); 2)Hamujące przebieg mitozy (Gryzeofulwina); 3)Zakłócające biosynt ergosterolu: a)Alliloaminy: inh skwalenoepoksydazy (Naftyfina, Terbinafina); b) Azole: Diazole- inh lanosterolo-14α-demetylazy (Izokonazol, Mikonazol), Triazole- inh lanosterolo-14α-demetylazy (Flukonazol, Terkonazol, Itrakonazol); c) Poch morfoliny: inh Δ14-reduktazy i Δ7Δ8-izomerazy (Amorolfina); 4) Inh tymidylosyntazy (Flucytozyna); 5) Inne: Kw karboksylowe, poch chlorofenolu i pirydyny, org zw S.