GENETYKA W PSYCHIATRII

Badania Rodzin

• Jeśli choroba pojawia się częściej w rodzinach osób chorych, a ryzyko zachorowania wykazuje zależność od stopnia pokrewieństwa, to możemy podejrzewać wpływ czynników genetycznych.

• Niemniej należy pamiętać, że członkowie rodzin najczęściej dzielą także wspólne środowisko.

• Obserwowana rodzinna koncentracja zachorowań może więc wynikać również z czynników pozagenetycznych np.: kulturowych, związanych ze specyfiką miejsca zamieszkania, lub zależeć od czynników infekcyjnych.

Wybór uczelni medycznej

• Ryzyko dla krewnych pierwszego stopnia jest 6-8 razy większe niż w populacji ogólnej

• „Obciążenie” to dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny

(McGuffin and Huckle - Am J Hum Genet 1990)

Badania bliźniąt

• Jeśli czynniki genetyczne nie są istotne dla występowania choroby, to nie powinniśmy obserwować różnic w zgodności zachorowań pomiędzy parami bliźniąt MD i DZ.

• Taki brak różnic we współzachrowalności bliźniąt mono- i dizygotycznych występuje w przypadku chorób wywołanych przez czynniki zakaźne (np. świnka).

Badania Adopcyjne

Badania adopcyjne służą oddzieleniu wpływu czynników genetycznych od środowiska rodzinnego.

Sposoby prowadzenia badań adopcyjnych

• Rodzic jako proband - porównanie częstości zachorowania oddanych do adopcji dzieci pacjentów z częstością zachorowania oddanych do adopcji dzieci mających zdrowych rodziców biologicznych (badania prospektywne).

• Dziecko adoptowane jako proband - porównanie częstości wystąpienia choroby w grupie rodziców biologicznych dzieci adoptowanych, u których wystąpiła choroba z częstością choroby w grupie rodziców biologicznych zdrowych dzieci adoptowanych, które nie zachorowały (badania retrospektywne).

Badania genów kandydujących

• Analiza „genu kandydującego” polega na wybraniu a priori genu, który może mieć teoretycznie związek z daną chorobą.

• W badaniach tych porównuje się częstość występowania określonych alleli danego

genu w grupie osób chorych i zdrowych.

• Wybór genów kandydujących nawiązuje do patogenetycznych hipotez choroby.

Niektóre geny kandydujące w psychiatrii:

• DRD2, DRD3, DRD4, DAT

• 5HT2A, 5HT2C, SERT

• COMT, MAO-A

• DBH, TH, TPH

• PLA2, PL C, TNFα

• Powtórzenia trinukleotydowe

• kilkaset innych genów - różne typy polimorfizmów

Badania asocjacyjne - założenia

• Polimorfizm genu jest szczególnie interesujący jeśli allele charakteryzują się różnicą funkcjonalną (np. wpływają na ekspresję genu lub na funkcję białka - zmieniają jego aktywność)

• Stwierdzamy asocjację allelu z chorobą lub cechą jeśli występuje on istotnie częściej wśród osób chorych niż u osób z grupy kontrolnej

• Zdrowi rodzice
  + proband

• Allele nie przekazane użyte jako tzw. kontrola wewnętrzna

Potencjalne pułapki w badaniach asocjacyjnych genów kandydujących

• Uwaga na „domieszki populacyjne”

(częstość alleli może się znacznie różnić pomiędzy grupami etnicznymi) - bad. DAT u osób uzależnionych od nikotyny w populacji US

• Różna częstość występowania badanej choroby w różnych populacjach

• Obecność nie zdiagnozowanych pacjentów w grupie kontrolnej

• Ryzyko pominięcia wielu genów o nieznanej jeszcze funkcji

Analiza sprzężeń

• Poszukiwania loci, które segregują z cechą w badanej rodzinie

• Dwa loci są sprzężone, jeśli leżą na tym samym chromosomie i wspólnie segregują

• Im bliżej marker genetyczny leży przypuszczalnej mutacji tym większe prawdopodobieństwo, że nie zostaną one rozdzielone w czasie rekombinacji

• Będą one wtedy dziedziczone wspólnie - sprzężenie

• Sprzężenie odnosi się do loci w chromosomach

• Markery nie są zaangażowane w etiologię choroby

• Są „znacznikiem genetycznym” regionu w chromosomie związanego z predyspozycją do choroby.

Promising candidate genes for schizophrenia that are currently under investigation (most of them also studied in bipolar affective disorder with encouraging results):

• COMT - Catechol-O-methyl transferase

• DTNBP1 - Dysbindin

• NRG1 - Neuregulin 1

• RGS4 - Regulator of G-protein signalling 4

• GRM3 - Metabotropic glutamate receptor-3 (mGluR3)

• DISC1 - Disrupted-in-schizophrenia 1

• G72/G30

• DAAO - D-amino acid oxidase

• PPP3CC - calcineurin (gamma catalytic subunit)

• CHRNA7 - α7 nicotinic receptor gene

• PRODH2 - Proline dehydrogenase

• Akt1 - protein kinase B

Choroby złożone

• Wieloczynnikowe. Na etiologię choroby mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe

• astma

• choroby nowotworowe

• nadciśnienie

• schizofrenia

• Trudności w badaniach → wiele czynników

• Nie wykazują typowego dziedziczenia mendlowskiego

• Brak wyraźnego związku pomiędzy genotypem i fenotypem

• Trudności w znalezieniu markera genetycznego segregującego ze złożoną cechą

• Dlaczego?

Dziedziczenie predyspozycji - choroby złożone

• Dziedziczone są „specyficzne” geny, związane z podatnością do zachorowania, które jednak nie muszą ujawnić się.

• Dziedziczenie nie mendlowskie (choroba nie jest związana z jednym genem)

Problemy w badaniach genetycznych w psychiatrii

• Szerokie spektrum objawów

• Zwykle brak jest potwierdzenia diagnozy poprzez testy laboratoryjne lub badanie fizyczne

• Nieznany jest model dziedziczenia choroby

• Heterogenność - inne geny związane z chorobą w różnych populacjach i rodzinach

• Prawdopodobna obecność fenokopii t.j. form choroby, które nie są spowodowane czynnikami genetycznymi, a głównie środowiskowymi

• Penetracja genu - odsetek osobników, u których obserwujemy efekt działania danego genu

• Epistatyczne - czyli łączne działanie wielu genów - w konsekwencji jedne geny mogą maskować wpływ innych

(geny protekcyjne)

(5) Gene - Environment Interaction

• gene action may be masked when important predisposing environmental factors are lacking (individual's response to environmental insults is moderated by his or her genetic makeup) - complication for both association and linkage studies

• Caspi et al. 2002 - A functional polymorphism in the gene encoding the neurotransmitter-metabolizing enzyme monoamine oxidase A (MAOA) was found to moderate the effect of maltreatment. Maltreated children with a genotype conferring high levels of MAOA expression were less likely to develop antisocial problems.

• Caspi et al. 2003 - subjects exposed to stressful life events in the prior five years are more likely to exhibit depressive symptoms and suicidality if they have one or two copies of the short allele of the serotonin transporter promoter polymorphism

Endofenotypy:

• neurofizjologiczne (zaburzenia ruchów gałek ocznych, potencjały wywołane P50)

• neuropsychologiczne (np. funkcje poznawcze)

Relationship between Serotonin Transporter (SERT or 5-HTT) polymorphism and antidepressant response:

• Diallelic promoter polymorphism (l and s alleles)

• Subjects with long variant (ll) showed twice the basal transcriptional activity

• In Caucasians, long variant is associated with better and faster response to SSRI's such as paroxetine and fluvoxamine

Co w przyszłości?

• Wysycone mapy genetyczne dla badań sprzężeń

• bazy danych SNP

• farmakogenomika

• endofenotypy

• genomika funkcjonalna

• proteomika

• nowe techniki biologii molekularnej
  (mikromacierze DNA, gene pooling)

• ukierunkowane leczenie

• wiedza na temat mechanizmu choroby

---