BIOCHEMIA - wykład IX 13.04.2011r.
Metabolizm żelaza
Utrzymywanie naszego organizmu w stanie homeostazy, dobrej kondycji fizycznej wymaga regularnego dostarczania komórkom naszego organizmu z zewnątrz różnych substancji, składników, których sami nie potrafimy wytworzyć, których nasze komórki nie potrafią syntetyzować, ale też i kwasów tłuszczowych, aminokwasów, witamin, ale i mikroelementów różnego typu, a wśród nich szczególne miejsce zajmuje żelazo.
Żelazo zajmuje szczególne miejsce w układach biologicznych, dlatego że mogą one występować zarówno w postaci jonów żelazawych, jak i żelazowych i bardzo łatwo przechodzić z jednej postaci w drugą, może być dawcą lub biorcą elektronów i występując w postaci jonów Fe2+ i Fe3+ i przechodząc z jednej formy w drugą właśnie pełni swoje znaczące funkcje biologiczne. Może być dawcą, jak i biorcą elektronów właśnie dzięki temu metal ten jest niezbędnym elementem chociażby wielu enzymów czy też cytochromów, co powoduje, że w układach biologicznych pełni wyjątkową rolę. Hemoglobina i mioglobina w swoim składzie zawierają również aktywne jony żelaza.
Żelazo odgrywa znaczącą rolę w wielu procesach życiowych, procesach biologicznych chociażby jako składnik hemoglobiny czy mioglobiny uczestniczy w dostarczaniu naszym tkankom tlenu, który później wykorzystywany jest w metabolizmie. Odgrywa rolę w kluczowych dla życia procesach biologicznych, takich jak transport tlenu, synteza DNA, pozyskiwanie energii w komórce, specjalizacja i podziały komórkowe. Bez jonów żelaza nie mógłby prawidłowo funkcjonować nasz układ nerwowy, komórki nerwowe, gdyż uczestniczą w tworzeniu osłonek mielinowych, wypustek protoplazmatycznych komórek nerwowych. Żelazo warunkuje prawidłowy wzrost i rozwój, zwiększa odporność na choroby, a jednocześnie uczestniczy
w generowaniu energii niezbędnej do przeżycia komórek.
Niedobory żelaza mogą prowadzić do bardzo poważnych powikłań chociażby anemii rożnego typu. Biorąc pod uwagę fakt mody na suplementację różnego typu składników, należy się przyjrzeć skutkom obecności żelaza w naszym organizmie.
Badania nad rolą biologiczną żelaza są intensywnie prowadzone. Z badań wynika, że poziom tego pierwiastka w naszym organizmie jest regulowany głównie przez kontrolę jego wchłaniania, natomiast słabo jest monitorowane wydalanie żelaza, właściwie nie podlega kontroli, dlatego też żelazo pokarmowe niemalże w całości tracimy, czyli w 90% jest usuwane z organizmu zanim jeszcze zostanie wchłonięte, przyswojone
i wykorzystane.
Bogatym źródłem żelaza w naszym organizmie jest hemoglobina, rozpad krwinek powoduje, że żelazo jest dostępne niemal stale, stąd trudno o niedobory żelaza. Musimy także przyjmować żelazo z pokarmem. Bardzo łatwo można doprowadzić do nadmiernego skumulowania żelaza w organizmie. O ile łatwo jest nadrobić niedobory chociażby w postaci suplementów, pastylek czy innych środków wprowadzić żelazo do organizmu, o tyle trudniej jest pozbyć się nadmiarowych ilości żelaza.
Konsekwencje nadmiernych ilości żelaza w naszym organizmie mogą być bardzo poważne. Bardzo częste transfuzje mogą być przyczyną nadmiaru żelaza w organizmie. Dieta, którą stosujemy musi być dostosowana do wieku, płci, aktywności i stosowanych używek. Witamina C nasila wchłanianie żelaza
w przewodzie pokarmowym. W dobie mody na suplementację życiodajne żelazo, niezbędne do wielu procesów biologicznych, może być niebezpieczne. Nadmiar żelaza może być jednym z poważnych czynników w patogenezie miażdżycy, choroby nowotworowej.
Dlaczego życiodajne żelazo może być niebezpieczne, toksyczne? Pierwsze badania epidemiologiczne pokazywały, że kobiety w okresie przed menopauzą nie chorują na miażdżycę. Po dokładniejszych badaniach okazało się, iż kobiety nie chorują na miażdżycę przed menopauzą, ponieważ w cyklach menstruacyjnych usuwają żelazo z organizmu, co miesiąc, w dużych ilościach. W związku z tym organizm kobiety jest chroniony przed nadmierną ilością żelaza. Po okresie menopauzalnym szanse na zachorowanie na miażdżycę się zrównują u kobiet i mężczyzn. Aby zrozumieć dlaczego nadmiarowe żelazo może być niebezpieczne, należy przyjrzeć się metabolizmowi żelaza w naszym organizmie. Skutki rozchwiania tego metabolizmu wynikają z tego, że jest on procesem skomplikowanym.
Organizm dorosłego człowieka zawiera nawet 4-5g żelaza, a większość ¾ (65-75%) to żelazo związane
z hemoglobiną. Rezerwy żelaza tkwią także w mioglobinie i białkach związanych z transportem
i magazynowaniem żelaza, w wyspecjalizowanych - ferrytynie (20%) i hemosyderynie. Transferyna to białko nośnikowe, które transportuje żelazo (30% wysycenia żelazem).
Pewna ilość tego pierwiastka stanowi pewnego rodzaju rezerwy w naszym organizmie, to jest właśnie żelazo mioglobinowe zawarte w białku. Hemoglobina zawiera dużą pulę żelaza, które może być odzyskiwane, gdyż czas życia krwinek jest ograniczony, po około 120 dniach życia krwinki są eliminowane z krwiobiegu. Żelazo uwolnione z takich zniszczonych krwinek może trafiać w obieg i być wykorzystane w procesach metabolicznych. Niezwiązane z hemoglobiną żelazo pokarmowe ok. 1% żelaza, pochłonięte przez komórki nabłonka jelitowego jest transportowane w postaci transferyny. Każda cząsteczka transferyny wiąże dwa jony żelaza i w normalnych warunkach jest w 30% wysycona żelazem. Z nią żelazo jest przenoszone do szpiku kostnego.
Mimo tych zapasów niezbędne jest przyjmowanie żelaza pokarmowego, należy dbać, aby nie brakowało go w naszej diecie. Żelazo zawarte jest w różnych produktach pokarmowych. Bogatym źródłem żelaza jest wątroba wieprzowa i cielęca, żółtka jaj, nasiona roślin strączkowych, mięta, maliny, pietruszka, seler, jabłka. Mniejsze ilości żelaza są w wywarze z drobiu, orzechach, warzywach, ziarnach zbóż. Nadużywanie pokarmów bogatych w żelazo jest niewskazane. Stosowanie odpowiedniej diety, prawidłowo zbilansowanej zapewnia prawidłową ilość żelaza. Natomiast stosując suplementy można doprowadzić do nadmiaru tego pierwiastka w organizmie.
Prowadzone badania pokazują, że żelazo może być bardzo toksyczne. W skrajnych przypadkach efektem toksycznego działania żelaza może być gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi, śpiączka, a nawet śmierć.
W jednej krwince jest 350 mln cząsteczek hemoglobiny, a każda zawiera żelazo.
Żelazo w warunkach fizjologicznych w większości jest uwięzione w niezmienionych białkach, czyli podlega chelatowaniu. W białkowych nośnikach jak transferryna, ferrytyna, takie jony żelaza są najczęściej nieczynnymi.
W organizmie może występować pewna pula wolnego, aktywnego żelaza, tzw. pula LIP (labile iron pool), która jest niezbędna do syntez, syntezy enzymów. Wolne żelazo może też katalizować reakcję Fentona, w której powstaje bardzo niebezpieczny rodnik hydroksylowy będący bardzo aktywnym rodnikiem i wchodzi w interakcję z różnymi składnikami komórkowymi, w tym DNA, prowadząc do uszkodzenia DNA. Mutagenny rodnik hydroksylowy oddziałuje z zasadami azotowymi i jest przyczyną powstania
8-oksoguaniny, typowego markera wolnorodnikowych uszkodzeń DNA.
Żelazo dopóki jest związane z białkami nośnikowymi jest całkowicie bezpieczne. Natomiast problem pojawia się, gdy w organizmie mamy do czynienia z nadmiarowym, wolnym żelazem, które może być czynnikiem chociażby katalizującym reakcję Fentona. Wolne rodniki czy reaktywne formy tlenu mogą uwalniać żelazo z nośników białkowych, a te nasilają produkcję wolnych rodników, które znów uwalniają żelazo z nośników białkowych. Jest to szczególnie niebezpieczne w tkance nerwowej.
Wolne żelazo może przyczyniać się do rozwoju takich chorób jak choroby neurodegeneracyjne, miażdżyca, cukrzyca, choroba Parkinsona. Żelazo jest także brane pod uwagę jako czynnik starzenia.
W zdrowych komórkach wolne żelazo znajduje się w ilościach śladowych. Problem pojawia się, gdy ilość wolnego żelaza drastycznie rośnie, a to właśnie za sprawą wytworzonych z udziałem żelaza wolnych rodników tlenowych.
U osób cierpiących na miażdżycę pula wolnego żelaza w limfocytach jest około dwukrotnie wyższa niż u osób zdrowych. Współczesna koncepcja rozwoju miażdżycy zakłada, że jednym z czynników promiażdżycowych są też uszkodzenia DNA w takich komórkach jak komórki mięśniowe ściany naczyń, komórki śródbłonka, limfocyty. Badania pokazują także, iż wysoki poziom żelaza jest skorelowany z wyższą zapadalnością na choroby układu sercowo - naczyniowego.
Wysokie stężenia wolnego żelaza spotyka się u osób cierpiących na hemochromatozę. Hemochromatoza typu I jest genetycznie uwarunkowana, spowodowana mutacją genu HFE. Chorują mężczyźni. Choroba ujawnia się około 40 roku życia. Chorzy cierpią na bardzo poważne schorzenia, które są konsekwencją przeładowania tkanek żelazem: marskość wątroby, cukrzyca, choroby serca, naczyń, stawów. Mutacja w genie HFE dotyczy genów, które kodują białko transbłonowe wiażące IL-2, a taki kompleks wiąże receptor transferyny. Cały kompleks reguluje wchłanianie żelaza, więc taka mutacja upośledza regulację wchłaniania żelaza. Dochodzi do przeładowania tkanek, żelazo kumuluje się w ilościach trzykrotnie wyższych niż powinno. Gen HFE jest zlokalizowany na chromosomie 6. Choroba prowadzi do poważnych schorzeń,
a nawet śmierci.
Żelazo wydalane jest z organizmu kilkoma drogami: z kałem, z moczem, z krwią menstruacyjną.
Z pokarmów przyswajamy dziennie 0,5-2 mg żelaza. Jeżeli zapas w organizmie jest niewielki to większość jest wchłaniania w dwunastnicy i jelicie cienkim. Skuteczność wchłaniania może być zwiększona przez substancje zawarte w pokarmach, np. kwas askorbinowy, czyli wit. C może nasilać wchłanianie.
Deficyt żelaza może być spowodowany niedoborem żywieniowym, utratą krwi, fizjologicznie u kobiet w ciąży. U osób cierpiących na hemochromatozę absorpcja żelaza z pożywienia jest nawet trzykrotnie wyższa.
U chorych na hemochromatozę flewotomia pozwala na utrzymanie w pewnym stopniu kontroli nad postępującą chorobą, łagodzenie skutków. Flewotomia to upust krwi pacjenta. Obecnie istnieje pijawkowa, łagodniejsza niż upusty krwi. Pozwala to redukować ilość żelaza we krwi. U kobiet zachodzi naturalna flewotomia co miesiąc, czyli upusty krwi i pozbywanie się nadmiaru żelaza z organizmu.
Żelazo jest związane z patogenezą miażdżycy. Aktywna postać żelaza przyspiesza utlenianie frakcji LDL, która transportuje cholesterol. Utleniona frakcja LDL zamienia się w ox-LDL (oksydowana, utleniona postać LDL). Ox-LDL modyfikowane chemicznie nie są rozpoznawane przez receptory błonowe naszych komórek, w związku z tym ox-LDL nie jest wchłaniane do tkanek. Jest natomiast rozpoznawane przez tzw. receptory zmiatające (scavenger receptors) makrofagów. Makrofagi obładowane ox-LDL zamieniają się
w komórki piankowate (foun cells), które przylegają do ściany naczynia i powodują rozwój płytki miażdżycowej. W rozwoju płytki miażdżycowej bierze udział czynnik komórkowy: makrofagi, które zamieniają się w komórki piankowate, limfocyty z uszkodzonym DNA, komórki śródbłonka ze zmutowanym DNA, komórki mięśniówki z uszkodzonym DNA, które bardzo szybko proliferują, co przyczyniać się może do rozwoju płytki miażdżycowej.
Ilość żelaza rośnie w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, Parkinsona).
W mózgu obecna jest duża ilość żelaza, które, katalizując reakcję Fentona, może być przyczyną nadprodukcji wolnych rodników. Choroba Parkinsona prawdopodobnie związana jest ze wzrostem ilości żelaza
w substancji nigra - w istocie czarnej śródmózgowia, a głównym źródłem żelaza w tym przypadku byłaby ferrytyna, z której żelazo jest uwalniane. Witamina C nasila uwalnianie żelaza z nośników białkowych. Pobudzone komórki glejowe wytwarzają większe ilości tlenku azotu. Z kolei rodnik ten może przyczyniać się do tworzenia rodnika hydroksylowego i może jednocześnie uwalniać żelazo z ferrytyny.
Jak wykazały badania ryzyko zgonu z powodu chorób serca w różnych krajach Europy jest ściśle związane
z ilością mutacji DNA limfocytów. Podobnie jest w przypadku chorób neurodegeneracyjnych.
Bardzo łatwo można rozregulować gospodarkę żelazową, wystarczą niedobory w diecie, różne stany chorobowe, patologiczne wiążące się z nieprawidłową gospodarką żelaza. Niedobory żelaza jest łatwiej uzupełnić, np. przez suplementację, iniekcję czy kroplówki. W przypadku nadmiarowego żelaza stosuje się chelatowanie, wiązanie żelaza z białkiem określanym jako desperoksamina i tworzy się wówczas pomarańczowy kompleks żelaza i desperoksaminy, który wydalany jest z moczem. Jest to metoda skuteczna, ale skomplikowana. Metabolizm żelaza jest bardzo precyzyjnie regulowany, każda zmiana ilości żelaza ma poważne konsekwencje.