Wykład 13
Zawiesiny (Suspensiones)
Układy wielofazowe - dyspersje o wielkości cząstek powyżej 0,1 µm (?)
- ciało stałe w cieczy (zawiesina
- ciecz w cieczy (emulsja)
- gaz w cieczy (piana)
- ciało stałe w cieczy lub gazie (aerozol)
- ciało stałe w ciele stałym (tzw. rozproszenia fizyczne
Zawiesiny:
Postać leku, w której fazą rozproszoną jest ciało stałe, natomiast fazą rozpraszającą jest ciecz
Substancja rozproszona - trudno rozpuszczalna lub praktycznie nierozpuszczalna w cieczy będącej fazą rozpraszającą
Faza zewnętrzna:
Woda
Olej
Glicerol
Etanol
Mieszaniny etanolu i wody
Wielkość cząstek
Do 30 µm - w zawiesinach do podania pozajelitowego (podskórnie)
Do 90 µm - w zawiesinach dermatologicznych
Trwałość jest ograniczona i zależy od
Różnicy gęstości fazy rozproszonej i rozpraszającej
Wielkości cząstek
Lepkości fazy rozpraszającej (większa lepkość oznacza wolniejszą sedymentację)
Cząstki fazy rozproszonej, w zależności od gęstości faz mogą opadać na dno lub przemieszczać się na powierzchnię
Układ dąży do zmniejszenia energii powierzchniowej poprzez łączenie się cząstek fazy rozproszonej dzięki siłom kohezji (van der Vaalsa) podczas zderzeń
Zaburzenie równomiernego rozproszenia jednej fazy w drugiej
Rozdział faz
Szybkość sedymentacji określa prawo Stokesa
Vs= 2r2g(ds-dc)/9η
Vs - szybkość sedymentacji
r - promień cząstki rozproszonej
g - przyspieszenie grawitacyjne
ds - gęstość fazy rozproszonej
dc - gęstość fazy rozpraszającej
η - lepkość dynamiczna fazy rozpraszającej
Wartość energii powierzchniowej
W = δS
W - energia powierzchniowa
δ - napięcie międzyfazowe*
S - powierzchnia kontaktu faz
*dodatek tenzydów zmniejsza napięcie
Stabilizacja
Tenzydy - zapobiegają zlepianiu się cząstek np. koloidy liofilowe rozpuszczalne w fazie rozpraszającej tworzą otoczkę na granicy faz i zwiększają lepkość fazy rozpraszającej
Substancje organiczne silnie rozdrobnione np. krzemionka (Aerosil) - tworzy otoczkę wokół cząstek rozproszonych i hamuje łączenie się w aglomerat
Siły elektrostatycznego odpychania się rozproszonych cząstek, równe lub większe niż siły przyciągania
Źródła ładunku elektrycznego na rozproszonych cząstkach
Dysocjacja powierzchniowych grup jonotwórczych
Adsorpcja jonów z roztworu
Adsorpcja jonowych tenzydów
Rozproszone cząstki obdarzone ładunkiem, który tworzy podwójną warstwę
Potencjał na granicy zetknięcia się warstwy adsorpcyjnej i dyfuzyjnej to potencjał elektrokinetyczny - potencjał zeta
Wartość tę można zmierzyć metodą elektroforezy lub elektroosmozy
W zakresie -100 do +100 mV
Miernik trwałości układów dyspersyjnych
Potencjał zeta można zmieniać pod wpływem elektrolitów
Im wyższa wartość jonów tym większe zmiany potem
Jony o znaku przeciwnym niż znak potencjału zmniejszają go
Możliwe jest nawet odwrócenie znaku potencjału zeta
Cele sporządzania zawiesin
Uzyskanie płynnej formy dla substancji leczniczych, których nie można przygotować w postaci roztworu
Łatwiejsze dozowanie i połykanie zawiesin niż substancji stałych (dzieci, osoby starsze)
dysfagia - problemy z połykaniem (pokrywanie polimerem tabletki)
Zwiększona trwałość tych substancji, które szybciej ulegałyby rozkładowe w roztworze niż w zawiesinie
Uzyskanie przedłużonego działania leku w wyniku powolnego rozpuszczania substancji leczniczej
Zamaskowanie przykrego smaku substancji leczniczej (dodatek odpowiednich substancji pomocniczych); tworzy się pochodne nierozpuszczalne, które w postaci zawiesiny mają przyjemniejszy smak np. chloramfenikol (rozpuszczalny) w palmitynian chloramfenikolu (nierozpuszczalny)
Możliwość podania pediatrycznym pacjentom dawek leku odpowiednich do masy ciała
Przedłużone działanie:
Dla substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie, z wyjątkiem substancji bardzo silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym (ryzyko otrzymania zawiesiny o niejednorodnym rozproszeniu)
Leki do wstrzykiwań
Penicylina benzatynowa
Zasada oksytetracykliny
Eter palmitynowy chloramfenikolu
Protaminowo-cynkowe kompleksy insuliny
Czynniki wpływające na trwałość:
Powstały osad powinien ulegać szybkiej dyspersji pod wpływem krótkiego wstrząsania
Wg FP VI - 15 sekund wstrząsania - jednolite rozproszenie utrzymujące się przez co najmniej 2 minuty
Rozdrobnienie
Szybkość sedymentacji zależy od stopnia rozdrobnienia fazy stałej i wzrasta wraz ze zwiększeniem się rozmiarów cząstek (cząstki powyżej 10 µm zawsze opadają na dno); trwałe zawiesiny, bez dodatku substancji stabilizującej, można uzyskać wykorzystując substancje stałe zmikronizowana, o wielkości poniżej 5 µm (dla cząstek poniżej 2-3 µm nie obowiązuje prawo Stokesa, ruchy Browna stabilizują układ); mała wielkość cząstki zapewnia szybsze rozpuszczanie i szybsze osiągnięcie stężenia terapeutycznego leku w miejscu działania
Lepkość
większa lepkość substancji rozpraszającej (zewnętrznej) to mniejsza szybkość sedymentacji cząstek fazy stałej
Faza rozpraszająca - woda lub roztwór wodny z dodatkiem wielkocząsteczkowych substancji hydrofilowych tzw. koloidów o dużej lepkości (kleików)
- guma arabska
- tragakanta
- alginiany
- rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy
- polimery syntetyczne
lub koloidów liofobowych
- bentonit
- krzemionka
Zawiesiny w których fazą zewnętrzną jest olej stabilizowane są monostearynianem glinu
Substancje zwiększające lepkość
Polisacharydy naturalne
guma arabska (akacjowa), agar, karagen, guma agar, alginian sodu, skrobia, tragakanta, guma ksantanowa,
Pochodne celulozy
karmelowa sodowa, hydroksyetyloceluloza, hypromeloza, metyloceluloza, żelatyna
Polimery syntetyczne
kwas poliakrylowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon
Substancje nieorganiczne
krzemian magnezowo-aluminiowy, bentonit, koloidalna krzemionka
Cząstki koloidów ochronnych
Tworzą otoczkę na powierzchni cząstek fazy rozproszonej i w ten sposób zapobiegają łączeniu się ich w większe zespoły
Zwiększają lepkość fazy rozpraszającej i spowolniają sedymentację
Lepkość zawiesiny nie może być zbyt duża - utrudnione dozowanie leku i ponowna dyspersja po sedymentacji
Żele tiksotropowe
Duża lepkość fazy rozpraszającej
Podczas wstrząsania fazy zewnętrznej o właściwościach tiksotropowych przechodzi z żelu w zol, co ułatwia pobranie odpowiedniej ilości
Po odstawieniu preparat powraca do żelu stabilnego
Bentonit, karbomer, alginiany
Ładunek elektryczny
rozproszone cząstki obdarzone są ładunkiem elektrycznym, co prowadzi do odpychania cząstek, hamuje agregację powodowaną przez siły wzajemnego przyciągania; im bardziej potencjał zeta różni się od 0 mV zmniejsza się zdolność cząstek do łączenia się agregaty; zmiany potencjału zeta można dokonać dodając elektrolity lub tenzydy jonogenne
Zwilżalność
otoczenie się przez cząstki ciała stałego otoczką solwatacyjną powstałą na skutek adsorpcji cząstek cieczy przez ciało stałe; cząstki łatwo ulegające zwilżaniu nazywane są liofilowymi, za to te trudno zwilżalne - liofobowymi; cząstki liofobowe szybko łączą się ze sobą i sedymentują; związki o powierzchniach hydrofilowych (zwilżane wodą, etanolem, glicerolem); związki nieorganiczne zawierające atomy tlenu w cząsteczce (tlenek cynku, dwutlenek tytanu, węglan wapnia, siarczan baru)
związki o powierzchniach hydrofobowych (siarka, sulfonamid, antybiotyki, hormony)
Zmianę zwilżalności powierzchni cząsteczki można dokonać przez dodanie tenzydy amfifilowego (liczba HLB 7-10), który obniża napięcie powierzchniowe - ważne w przypadku zawiesin mających substancje adsorbujące na swojej powierzchni powietrze i wpływające na powierzchnię cieczy (flotacja); dodatek tenzydy zwilża powierzchnie i utrwala zaadsorbowane powietrze z cząstek
talku
kw. salicylowego
stearynian magnezu
sulfonamidów
zarodników widłaka
Substancje zwilżające: aniononowo czynne siarczany alkilowe, polisorbaty, glicerol oraz etanol
Deflokulacja (peptyzacja)
polega na zapobieganiu łączenia się cząstek zawiesiny w większe agregaty (flokuły) poprzez zwiększenie potencjału zeta (jednoimienne cząstki nie ulegają agregacji) co mam miejsce podczas dodawania elektrolitów: szczawianów, fosforanów, cytrynianów
Zbity osad
Struktura osadu
Osad powinien ulegać ponownej dyspersji pod wpływem wytrząsania
Osad „zbity” powstaje w zawiesinach o:
zbyt dużej gęstości fazy rozproszonej i rozpraszającej
małe lepkości ośrodka rozpraszającego
braku zdolności cząsteczek rozproszonych do agregacji (zbyt wysoki potencjał zeta, istnienie otoczko solwatacyjnej wokół cząsteczek rozproszonych)
na strukturę osadu wpływa kształtowanie tworzących osad cząsteczek (najtrudniejsze do dyspergowania osady powstają w wyniku łączenia się cząsteczek w kształt igieł)
Zapobieganie
dodatek elektrolitu o przeciwnym ładunku (niższy potencjał zeta)
optymalny potencjał od +25 do - 15 mV
kontrolowana flokulacja - dodanie związków wielkocząsteczkowych, takich jak: alginiany, sody, poliakryloamidy, karmelowa sodowa, hydrolizowana skrobia
wydłużona cząsteczka polimeru flokulującego ulega na powierzchni kilku cząstek (?) plus tworzy mostki
przed zastosowaniem środków flokulujących dodaje się elektrolitu obniżającego potencjał zeta co pozwala na połączenie przez polimery wielu cząstek
Dodatek substancji zwiększającej lepkość fazy ciągłej zapobiega łatwiejszej sedymentacji tego typu zawiesin; osad tworzy się wolniej i ma mniejszą objętość. Cząstki są różnej wielkości - większe opadają szybciej
Sedymentacja zachodzi szybciej jednocześnie do wszystkich cząstek (bez względu na ich wielkość), powstały osad ma większą objętość, łatwiej go ponownie zdyspergować. Dochodzi do całkowitego sklarowania fazy nad osadem
Sporządzanie zawiesin
w moździerzu (receptura)
w młynach kulowych (przemysł)
odpowiednio sproszkowane lub zmiksowane substancje lecznicze i pomocnicze nierozpuszczalne w fazie rozpraszającej -> ucieranie, mieszanie
niewielka ilość fazy rozpraszającej (uzyskanie pasty)
dodanie pozostałej ilości fazy rozpraszającej (zawiesina)
homogenizacja - homogenizatory dyszowe, ultradźwięki, młyny kulowe
in situ - wytrącanie osadu z roztworu (reakcje chemiczne, zmiana pH, temperatury czy rozpuszczalników
Przechowywanie
niska temperatura sprzyja powstawaniu agregatów
podwyższona temperatura umożliwia rozpuszczanie małych cząstek, a następnie krystalizowanie na cząstkach dużych - zwiększenie rozmiarów cząstek zawiesiny
Zawiesiny zawierające w swoi składzie substancje pomocnicze:
środki bakteriostatyczne: estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, alkohol benzylowy
środki poprawiające smak, zapach, barwę, teksturę
Środki konserwujące dopuszczające do stosowania w doustnych preparatach dla dzieci:
kwas benzoesowy
butylohydroksyanizol
butylohydroksytoluen
butyloparaben (?)
EDTA
metyloparaben/metyloparaben sodu
sorbat potasowy
propyloparaen/propyloparaben sodu
kwas sorbowy
benzoesan sodu
Badanie trwałości
objętość sedymentacji
pomiar ilości wstrząśnięć dzięki którym przywracane jest równomierne rozproszenie
badanie reologiczne
pomiar potencjału zeta metodą elektroforetyczną
pomiar wielkości cząstek
Przykłady leków
zawiesiny doustne
antybiotyki
sulfonamidy (Biseptol+sulfametoksazol+trimetoprim
paracetamol (+glikol propylenowy, etanol - współrozpuszczalniki - roztwór)
środki zobojętniające kwas solny (Gelatum alumni phosphatis - zawiesina fosforanu glinu, choć po łacinie nosi nazwę żelu)
zawiesiny suche - tzw. syropy suche (proszek lub granulat)
amoksycylina
amoksycylina + kwas klawunalowy (Amoksiklav, Augmentin)
cefuroksym (Zinnat - granulat, saszetki)
Klarytromycyna, Azytromycyna
zawiesiny dermatologiczne - na skórę
pudry płynne
szampony (siarczek selenu)
zawiesiny do oczu
kortykosteroidy
antybiotyki
leki p/wirusowe
indometacyna
Discortineff (neomycinum+gramicidum+fluorocortison acetal)
zawiesina do wstrzykiwań
kortykosteroidy
insulina
zawiesiny w aerozolach
zawiesiny mikrocząsteczek (mikrosfer, mikrokapsułek, liposonów)
szczepionki - inaktywowane organizmy lub ich części nierozpuszczalne
zawiesiny substancji stałych w środowisku półstałym lub stałym (maści, czopki typu zawiesin)
Drogi podania
a
b
c
d
nigdy donaczyniowo, dordzeniowo, dosercowo