Wykład 13

Zawiesiny (Suspensiones)

Układy wielofazowe - dyspersje o wielkości cząstek powyżej 0,1 µm (?)

- ciało stałe w cieczy (zawiesina

- ciecz w cieczy (emulsja)

- gaz w cieczy (piana)

- ciało stałe w cieczy lub gazie (aerozol)

- ciało stałe w ciele stałym (tzw. rozproszenia fizyczne

Zawiesiny:

• Postać leku, w której fazą rozproszoną jest ciało stałe, natomiast fazą rozpraszającą jest ciecz

• Substancja rozproszona - trudno rozpuszczalna lub praktycznie nierozpuszczalna w cieczy będącej fazą rozpraszającą

Faza zewnętrzna:

• Woda

• Olej

• Glicerol

• Etanol

• Mieszaniny etanolu i wody

Wielkość cząstek

• Do 30 µm - w zawiesinach do podania pozajelitowego (podskórnie)

• Do 90 µm - w zawiesinach dermatologicznych

Trwałość jest ograniczona i zależy od

• Różnicy gęstości fazy rozproszonej i rozpraszającej

• Wielkości cząstek

• Lepkości fazy rozpraszającej (większa lepkość oznacza wolniejszą sedymentację)

1. Cząstki fazy rozproszonej, w zależności od gęstości faz mogą opadać na dno lub przemieszczać się na powierzchnię

2. Układ dąży do zmniejszenia energii powierzchniowej poprzez łączenie się cząstek fazy rozproszonej dzięki siłom kohezji (van der Vaalsa) podczas zderzeń

• Zaburzenie równomiernego rozproszenia jednej fazy w drugiej

• Rozdział faz

Szybkość sedymentacji określa prawo Stokesa

V_s= 2r²g(d_s-d_c)/9η

V_s - szybkość sedymentacji

r - promień cząstki rozproszonej

g - przyspieszenie grawitacyjne

d_s - gęstość fazy rozproszonej

d_c - gęstość fazy rozpraszającej

η - lepkość dynamiczna fazy rozpraszającej

Wartość energii powierzchniowej

W = δS

W - energia powierzchniowa

δ - napięcie międzyfazowe*

S - powierzchnia kontaktu faz

*dodatek tenzydów zmniejsza napięcie

Stabilizacja

1. Tenzydy - zapobiegają zlepianiu się cząstek np. koloidy liofilowe rozpuszczalne w fazie rozpraszającej tworzą otoczkę na granicy faz i zwiększają lepkość fazy rozpraszającej

2. Substancje organiczne silnie rozdrobnione np. krzemionka (Aerosil) - tworzy otoczkę wokół cząstek rozproszonych i hamuje łączenie się w aglomerat

3. Siły elektrostatycznego odpychania się rozproszonych cząstek, równe lub większe niż siły przyciągania

Źródła ładunku elektrycznego na rozproszonych cząstkach

• Dysocjacja powierzchniowych grup jonotwórczych

• Adsorpcja jonów z roztworu

• Adsorpcja jonowych tenzydów

Rozproszone cząstki obdarzone ładunkiem, który tworzy podwójną warstwę

Potencjał na granicy zetknięcia się warstwy adsorpcyjnej i dyfuzyjnej to potencjał elektrokinetyczny - potencjał zeta

Wartość tę można zmierzyć metodą elektroforezy lub elektroosmozy

W zakresie -100 do +100 mV

Miernik trwałości układów dyspersyjnych

Potencjał zeta można zmieniać pod wpływem elektrolitów

• Im wyższa wartość jonów tym większe zmiany potem

• Jony o znaku przeciwnym niż znak potencjału zmniejszają go

• Możliwe jest nawet odwrócenie znaku potencjału zeta

Cele sporządzania zawiesin

• Uzyskanie płynnej formy dla substancji leczniczych, których nie można przygotować w postaci roztworu

• Łatwiejsze dozowanie i połykanie zawiesin niż substancji stałych (dzieci, osoby starsze)
  dysfagia - problemy z połykaniem (pokrywanie polimerem tabletki)

• Zwiększona trwałość tych substancji, które szybciej ulegałyby rozkładowe w roztworze niż w zawiesinie

• Uzyskanie przedłużonego działania leku w wyniku powolnego rozpuszczania substancji leczniczej

• Zamaskowanie przykrego smaku substancji leczniczej (dodatek odpowiednich substancji pomocniczych); tworzy się pochodne nierozpuszczalne, które w postaci zawiesiny mają przyjemniejszy smak np. chloramfenikol (rozpuszczalny) w palmitynian chloramfenikolu (nierozpuszczalny)

• Możliwość podania pediatrycznym pacjentom dawek leku odpowiednich do masy ciała

Przedłużone działanie:

• Dla substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie, z wyjątkiem substancji bardzo silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym (ryzyko otrzymania zawiesiny o niejednorodnym rozproszeniu)

• Leki do wstrzykiwań

• Penicylina benzatynowa

• Zasada oksytetracykliny

• Eter palmitynowy chloramfenikolu

• Protaminowo-cynkowe kompleksy insuliny

Czynniki wpływające na trwałość:

Powstały osad powinien ulegać szybkiej dyspersji pod wpływem krótkiego wstrząsania

Wg FP VI - 15 sekund wstrząsania - jednolite rozproszenie utrzymujące się przez co najmniej 2 minuty

1. Rozdrobnienie
   Szybkość sedymentacji zależy od stopnia rozdrobnienia fazy stałej i wzrasta wraz ze zwiększeniem się rozmiarów cząstek (cząstki powyżej 10 µm zawsze opadają na dno); trwałe zawiesiny, bez dodatku substancji stabilizującej, można uzyskać wykorzystując substancje stałe zmikronizowana, o wielkości poniżej 5 µm (dla cząstek poniżej 2-3 µm nie obowiązuje prawo Stokesa, ruchy Browna stabilizują układ); mała wielkość cząstki zapewnia szybsze rozpuszczanie i szybsze osiągnięcie stężenia terapeutycznego leku w miejscu działania

2. Lepkość
   większa lepkość substancji rozpraszającej (zewnętrznej) to mniejsza szybkość sedymentacji cząstek fazy stałej
   Faza rozpraszająca - woda lub roztwór wodny z dodatkiem wielkocząsteczkowych substancji hydrofilowych tzw. koloidów o dużej lepkości (kleików)
   - guma arabska
   - tragakanta
   - alginiany
   - rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy
   - polimery syntetyczne
   lub koloidów liofobowych
   - bentonit
   - krzemionka
   
   Zawiesiny w których fazą zewnętrzną jest olej stabilizowane są monostearynianem glinu

Substancje zwiększające lepkość

• Polisacharydy naturalne
  guma arabska (akacjowa), agar, karagen, guma agar, alginian sodu, skrobia, tragakanta, guma ksantanowa,

• Pochodne celulozy
  karmelowa sodowa, hydroksyetyloceluloza, hypromeloza, metyloceluloza, żelatyna

• Polimery syntetyczne
  kwas poliakrylowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon

• Substancje nieorganiczne
  krzemian magnezowo-aluminiowy, bentonit, koloidalna krzemionka

Cząstki koloidów ochronnych

• Tworzą otoczkę na powierzchni cząstek fazy rozproszonej i w ten sposób zapobiegają łączeniu się ich w większe zespoły

• Zwiększają lepkość fazy rozpraszającej i spowolniają sedymentację

Lepkość zawiesiny nie może być zbyt duża - utrudnione dozowanie leku i ponowna dyspersja po sedymentacji

Żele tiksotropowe

• Duża lepkość fazy rozpraszającej

• Podczas wstrząsania fazy zewnętrznej o właściwościach tiksotropowych przechodzi z żelu w zol, co ułatwia pobranie odpowiedniej ilości

• Po odstawieniu preparat powraca do żelu stabilnego

• Bentonit, karbomer, alginiany

3. Ładunek elektryczny
   rozproszone cząstki obdarzone są ładunkiem elektrycznym, co prowadzi do odpychania cząstek, hamuje agregację powodowaną przez siły wzajemnego przyciągania; im bardziej potencjał zeta różni się od 0 mV zmniejsza się zdolność cząstek do łączenia się agregaty; zmiany potencjału zeta można dokonać dodając elektrolity lub tenzydy jonogenne
   

4. Zwilżalność
   otoczenie się przez cząstki ciała stałego otoczką solwatacyjną powstałą na skutek adsorpcji cząstek cieczy przez ciało stałe; cząstki łatwo ulegające zwilżaniu nazywane są liofilowymi, za to te trudno zwilżalne - liofobowymi; cząstki liofobowe szybko łączą się ze sobą i sedymentują; związki o powierzchniach hydrofilowych (zwilżane wodą, etanolem, glicerolem); związki nieorganiczne zawierające atomy tlenu w cząsteczce (tlenek cynku, dwutlenek tytanu, węglan wapnia, siarczan baru)
   związki o powierzchniach hydrofobowych (siarka, sulfonamid, antybiotyki, hormony)
   Zmianę zwilżalności powierzchni cząsteczki można dokonać przez dodanie tenzydy amfifilowego (liczba HLB 7-10), który obniża napięcie powierzchniowe - ważne w przypadku zawiesin mających substancje adsorbujące na swojej powierzchni powietrze i wpływające na powierzchnię cieczy (flotacja); dodatek tenzydy zwilża powierzchnie i utrwala zaadsorbowane powietrze z cząstek
   talku
   kw. salicylowego
   stearynian magnezu
   sulfonamidów
   zarodników widłaka
   Substancje zwilżające: aniononowo czynne siarczany alkilowe, polisorbaty, glicerol oraz etanol
   

5. Deflokulacja (peptyzacja)
   polega na zapobieganiu łączenia się cząstek zawiesiny w większe agregaty (flokuły) poprzez zwiększenie potencjału zeta (jednoimienne cząstki nie ulegają agregacji) co mam miejsce podczas dodawania elektrolitów: szczawianów, fosforanów, cytrynianów

Zbity osad

Struktura osadu

• Osad powinien ulegać ponownej dyspersji pod wpływem wytrząsania

• Osad „zbity” powstaje w zawiesinach o:

• zbyt dużej gęstości fazy rozproszonej i rozpraszającej

• małe lepkości ośrodka rozpraszającego

• braku zdolności cząsteczek rozproszonych do agregacji (zbyt wysoki potencjał zeta, istnienie otoczko solwatacyjnej wokół cząsteczek rozproszonych)

• na strukturę osadu wpływa kształtowanie tworzących osad cząsteczek (najtrudniejsze do dyspergowania osady powstają w wyniku łączenia się cząsteczek w kształt igieł)

Zapobieganie

• dodatek elektrolitu o przeciwnym ładunku (niższy potencjał zeta)
  optymalny potencjał od +25 do - 15 mV

• kontrolowana flokulacja - dodanie związków wielkocząsteczkowych, takich jak: alginiany, sody, poliakryloamidy, karmelowa sodowa, hydrolizowana skrobia
  wydłużona cząsteczka polimeru flokulującego ulega na powierzchni kilku cząstek (?) plus tworzy mostki
  przed zastosowaniem środków flokulujących dodaje się elektrolitu obniżającego potencjał zeta co pozwala na połączenie przez polimery wielu cząstek

Dodatek substancji zwiększającej lepkość fazy ciągłej zapobiega łatwiejszej sedymentacji tego typu zawiesin; osad tworzy się wolniej i ma mniejszą objętość. Cząstki są różnej wielkości - większe opadają szybciej

Sedymentacja zachodzi szybciej jednocześnie do wszystkich cząstek (bez względu na ich wielkość), powstały osad ma większą objętość, łatwiej go ponownie zdyspergować. Dochodzi do całkowitego sklarowania fazy nad osadem

Sporządzanie zawiesin

1. w moździerzu (receptura)

2. w młynach kulowych (przemysł)

1. odpowiednio sproszkowane lub zmiksowane substancje lecznicze i pomocnicze nierozpuszczalne w fazie rozpraszającej -> ucieranie, mieszanie

2. niewielka ilość fazy rozpraszającej (uzyskanie pasty)

3. dodanie pozostałej ilości fazy rozpraszającej (zawiesina)

4. homogenizacja - homogenizatory dyszowe, ultradźwięki, młyny kulowe

3. in situ - wytrącanie osadu z roztworu (reakcje chemiczne, zmiana pH, temperatury czy rozpuszczalników

Przechowywanie

• niska temperatura sprzyja powstawaniu agregatów

• podwyższona temperatura umożliwia rozpuszczanie małych cząstek, a następnie krystalizowanie na cząstkach dużych - zwiększenie rozmiarów cząstek zawiesiny

Zawiesiny zawierające w swoi składzie substancje pomocnicze:

• środki bakteriostatyczne: estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, alkohol benzylowy

• środki poprawiające smak, zapach, barwę, teksturę

Środki konserwujące dopuszczające do stosowania w doustnych preparatach dla dzieci:

• kwas benzoesowy

• butylohydroksyanizol

• butylohydroksytoluen

• butyloparaben (?)

• EDTA

• metyloparaben/metyloparaben sodu

• sorbat potasowy

• propyloparaen/propyloparaben sodu

• kwas sorbowy

• benzoesan sodu

Badanie trwałości

• objętość sedymentacji

• pomiar ilości wstrząśnięć dzięki którym przywracane jest równomierne rozproszenie

• badanie reologiczne

• pomiar potencjału zeta metodą elektroforetyczną

• pomiar wielkości cząstek

Przykłady leków

1. zawiesiny doustne

1. antybiotyki

2. sulfonamidy (Biseptol+sulfametoksazol+trimetoprim

3. paracetamol (+glikol propylenowy, etanol - współrozpuszczalniki - roztwór)

4. środki zobojętniające kwas solny (Gelatum alumni phosphatis - zawiesina fosforanu glinu, choć po łacinie nosi nazwę żelu)

5. zawiesiny suche - tzw. syropy suche (proszek lub granulat)

6. amoksycylina

7. amoksycylina + kwas klawunalowy (Amoksiklav, Augmentin)

8. cefuroksym (Zinnat - granulat, saszetki)

9. Klarytromycyna, Azytromycyna

2. zawiesiny dermatologiczne - na skórę

1. pudry płynne

2. szampony (siarczek selenu)

3. zawiesiny do oczu

1. kortykosteroidy

2. antybiotyki

3. leki p/wirusowe

4. indometacyna

5. Discortineff (neomycinum+gramicidum+fluorocortison acetal)

4. zawiesina do wstrzykiwań

1. kortykosteroidy

2. insulina

5. zawiesiny w aerozolach

6. zawiesiny mikrocząsteczek (mikrosfer, mikrokapsułek, liposonów)

7. szczepionki - inaktywowane organizmy lub ich części nierozpuszczalne

8. zawiesiny substancji stałych w środowisku półstałym lub stałym (maści, czopki typu zawiesin)

Drogi podania

1. a

2. b

3. c

4. d

5. nigdy donaczyniowo, dordzeniowo, dosercowo

---