LIPIDY KRWI. MIAŻDŻYCA

Tiazydy, β-blokery, retinoidy, estrogeny, alkohol → ↑ niekorzystnych frakcji lipoprotein we krwi.

Typ	Frakcja	TCh	TGA	Choroba	Leczenie
I	chylomikrony	0/↑	↑	niedobór lipazy lipoproteinowej = rodzinna hiperchylomikronemia (I A) rodzinny niedobór/mutacja ApoC II → brak aktywatora LPL (I B) chylomikronemia z powodu krążącego inhibitora LPL (I C)	dieta
II A	LDL	↑	0	rodzinna hipercholesterolemia → mutacja genu receptora LDL	żywice, statyny, niacyna
II B	LDL, VLDL	↑	↑	rodzinna złożona hiperlipoproteinemia (FCH) → mutacja genu receptora LDL i ↑ poziom ApoB wtórna złożona hiperlipoproteinemia (np. w zespole metabolicznym) niedobór lizosomalnej kwaśnej lipazy	statyny, niacyna, fibraty
III	IDL	↑	↑	rodzinna dysbetalipoproteinemia (choroba szerokiego pasma beta) → defekt syntezy ApoE II	fibraty, statyny
IV	VLDL	0	↑	rodzinna hipertriglicerydemia → ↑ produkcji i ↓ eliminacji VLDL	fibraty, niacyna, statyny
V	VLDL, chylomikrony	↑	↑	rodzinna hipertriglicerydemia → ↑ produkcji VLDL, ↓ poziom LPL	niacyna, fibraty

Lipidogram - normy

	Wariant bardziej liberalny	Wariant mniej liberalny
TC	< 200 mg/dl	< 190 mg/dl
TG	< 180 mg/dl	< 150 mg/dl
LDL	< 135 mg/dl	< 115 mg/dl
HLD	> 40 mg/dl	K > 50 mg/dl, M > 40 mg/dl
TC/HDL	< 5	< 5

Leczenie

• NIEFARMAKOLOGICZNE → dieta, styl życia

• żywice jonowymienne

• statyny

• fibraty

• kwas nikotynowy

• inne: Probukol, Ezetimib

Żywice wiążące kwasy żółciowe = żywice jonowymienne

• wiązanie kwasów żółciowych → przerywanie krążenia jelitowo-wątrobowego → ↑ wydalania kwasów żółciowych z kałem → nasilenie syntezy kwasów żółciowych z cholesterolu

• ↓ LDL, ↑ liczby receptorów LDL, nieznaczny ↑ HDL (ok. 5%)

• ↑ biosyntezy VLDL → ↑ TGA → konieczność drugiego leku w hiperlipoproteinemii typu II B i IV (fibrat/niacyna)

• nie są skuteczne w homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii (zupełny brak receptora LDL)

• wskazania: hipercholesterolemia, zwłaszcza w skojarzeniu ze statynami lub fibratami

• mogą być stosowane w czasie ciąży, laktacji i u dzieci pod warunkiem suplementacji kwasem foliowym

• p/wskazania:

• znaczna hipertriglicerydemia (> 500 mg/dl)

• rodzinna dysbetalipoproteinemia (bo są wysokie TG)

• uporczywe zaparcia, hemoroidy, wrzody trawienne

• całkowita niedrożność dróg żółciowych

• DN:

• przejściowy ↑ stężenia transaminaz i fosfatazy alkalicznej

• zaparcia, nudności, uczucie pełności, wzdęcia (łagodzenie → błonnik, leki przeczyszczające)

• ↓ wchłaniania leków anionowych (np. digoksyna, warfaryna, tiazydy, tyroksyna) → brać 1h przed / 4h po

• preparaty: kolestyramina (8-24 g), kolestipol (5-30 g), kolesevelam = kolestagel

• przed podaniem zmieszać z pokarmem/napojem, rozpoczynać leczenie od małych dawek

• mogą być kojarzone ze wszystkimi lekami hipolipemicznymi

Statyny = inhibitory reduktazy HMG-CoA

• hamowanie biosyntezy cholesterolu → ↓ puli cholesterolu w komórkach → ↑ receptorów LDL → ↓ LDL w surowicy

• ↓ LDL (20-40%), ↓ TGA (10-20%), ↑ HDL (5-15%), ↑ ekspresji receptorów LDL

• łącznie z żywicami → ↓ TC nawet o 50%

• simwastatyna, lowastatyna (proleki), prawastatyna, mewastatyna - naturalne

• atorwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna - syntetyczne

• wchłanianie z pp 30-50%, siła działania podobna, krótki T1/2, ale długotrwałe blokowanie enzymu

• zwykle podawane p.o. z posiłkiem 1/dobę wieczorem (nasilona biosynteza cholesterolu w nocy)

• działanie plejotropowe:

• wpływ na ścianę naczyniową → normalizacja czynności śródbłonka (rozkurcz naczyń zależny od NO)

• działanie antyoksydacyjne (hamowanie utleniania LDL do nadtlenków lipidów, ↓ tworzenia ROS)

• stabilizacja blaszki miażdżycowej

• działanie przeciwzakrzepowe i profibrynolityczne, hamowanie agregacji płytek

• wpływ przeciwzapalny i immunomodulujący

• działanie antyproliferacyjne i antymigracyjne

• działanie przeciwosteoporyczne (simwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna)

• działanie ochronne przed zmianami otępiennymi (lowastatyna, prawastatyna)

• wskazania:

• rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna (↓ receptorów LDL o ok. 50%)

• mieszana hiperlipidemia z przeważającym ↑ TCh, zwłaszcza: po zawale serca, zabiegach na naczyniach wieńcowych, w cukrzycy typu 1, zespole nerczycowym

• silnie udokumentowane korzystne działanie w profilaktyce i leczeniu miażdżycy

• u wszystkich chorych na ChNS przy braku p/wskazań → dążenie do LDL < 96 mg/dl, TC < 175 mg/dl

• p/wskazania:

• kojarzenie z fibratami i niacyną → ↑ ryzyka miopatii (najbezpieczniejsza: fluwastatyna?)

• kojarzenie z substratami CYP3A4 (np. erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem, ritonawirem, cyklosporyną, nefazodonem)

• ciężkie infekcje, zabiegi operacyjne

• ciąża, laktacja

• wiek < 20 lat

• czynna lub przewlekła choroba wątroby

• przetrwały ↑ aminotransferaz o niejasnej etiologii

• miopatia, ↑ CK

• DN:

• przejściowe zaburzenia z pp

• duże dawki → uszkodzenie wątroby (konieczne monitorowanie transaminaz przed rozpoczęciem leczenia, po 1-3 miesiącach, co pół roku przez następny rok, potem wg wskazań; ↑ 3x → wskazanie do przerwania leczenia)

• ↑ aktywności CK w mięśniach (1%) → miopatia (konieczne monitorowanie przed rozpoczęciem leczenia, po 6-12 tygodniach i przy każdej wizycie kontrolnej; 5x ↑ CK lub objawy mięśniowe → przerwanie leczenia)

• nasilenie działania leków p/zakrzepowych pochodnych kumaryny

Pochodne kwasu fibrynowego = fibraty

• preparaty: benzafibrat, cyprofibrat, etofibrat, fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil

• działanie:

• ↓ lipoprotein bogatych w TG (fenofibrat → o 40-60%) i cholesterol

• ↓ LDL o 20% w typie II A i 5-6% w typie II B (fenofibrat); w typie IV możliwy wzrost (benzafibrat)

• ↓ aktywności reduktazy HMG-CoA (niewielki) → ↑ liczby receptorów LDL

• ↑ wytwarzania Apo A I i A II → ↑ HDL o 10-20%

• ↓ wytwarzania w wątrobie Apo B (gemfibrozil)

• aktywacja LPL → ↓ VLDL (ale możliwy ↑ LDL, podobnie jak w hipertriglicerydemii → dodać żywice)

• ↓ wytwarzania fibrynogenu (benzafibrat) i nasilenie fibrynolizy

• poprawa tolerancji glukozy

• skojarzenia:

• z żywicami → zapobieganie ↑ litogenności żółci, ↑ działanie hipolipemiczne

• ze statynami → ↑ ryzyko miopatii

• z niacyną → nasilenie DN niacyny, ↑ ryzyko miopatii

• wskazania: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia mieszana, hiperlipidemia z towarzyszącą cukrzycą (różny wpływ na frakcję LDL zależnie od typu hiperlipidemii)

• p/wskazania:

• dzieci < 10 lat, ciąża, laktacja

• uszkodzenie wątroby lub nerek, kamica żółciowa

• hipoalbuminemia

• DN:

• zaburzenia z pp: bóle brzucha, nudności, biegunka

• zmiany skórne, wypadanie włosów

• bezsenność, zaburzenia potencji

• ↑ aktywności CK → zapalenie mięśni (zwłaszcza przy niewydolności nerek i/lub łącznym podawaniu statyn)

• ↑ mocznika i transaminaz; ↑ litogenności żółci (klofibrat > gemfibrozil)

• duże powinowactwo do albumin → wypieranie z połączeń leków (warfaryna), kwasu moczowego

Kwas nikotynowy = niacyna

• działanie hipolipemiczne w dawkach znacznie wyższych niż witaminowe

• ↓ lipolizy, napływu FFA do wątroby, estryfikacji cholesterolu, aktywności reduktazy HMG-CoA (możliwy), biosyntezy VLDL i LDL, poziomu TG

• ↓ lipolitycznego działania katecholamin, GKS-ów i GH

• rozszerzenie naczyń krwionośnych

• p/wskazania:

• cukrzyca, jaskra

• niewydolność nerek, dna moczanowa

• choroba wrzodowa, uszkodzenie wątroby

• świeży zawał serca, niewydolność serca, niestabilna ChNS

• ciąża, laktacja

• DN u 50% chorych:

• zaczerwienienie skóry twarzy, uczucie gorąca

• skórne odczyny alergiczne

• zaburzenia z pp, zaostrzenie choroby wrzodowej

• zaburzenia tolerancji glukozy, ↓ działania leków p/cukrzycowych

• ↓ wydalania kwasu moczowego → zaostrzenie dny

Amid kwasu nikotynowego - nie ma wpływu na lipidy krwi.

Kwas nikotynowy, winian nikotynylu - skuteczny we wszystkich rodzajach hiperlipidemii w monoterapii i skojarzeniach.

Nikofuranoza - działa rozszerzająco na naczynia krwionośne, w większych dawkach hipolipemizująco.

Acipimoks - syntetyczny analog kwasu nikotynowego, działa korzystnie na tolerancję glukozy, powoduje mniej DN ze strony skóry i pp; rozpoczynać podawanie od małych dawek.

Inne leki

Probukol

• lipofilna pochodna merkaptolu, dobrze wchłania się z pp, długi T1/2 = ok. 20 dni

• działanie:

• ↓ biosyntezy cholesterolu

• ↑ katabolizmu LDL niezależnie od toru receptorowego

• ↓ oksydacyjnej modyfikacji LDL → ↓ powstawania komórek piankowatych

• DN: wydłużenie odstępu QT, zaburzenia z pp, bóle głowy, bezsenność

Ezetimib

• blokowanie wchłaniania cholesterolu w rąbku szczoteczkowym → ↓ wątrobowej puli cholesterolu → ↑ receptorów LDL → ↓ LDL w surowicy

• wchłanianie: koniugacja z glukuronidem; brak wyraźnego wpływu pokarmu na proces wchłaniania

• wiązanie z białkami: 90%, T1/2 ok. 22h, kilka szczytów w profilu stężeń - krążenie jelitowo-wątrobowe

• wydalanie - głównie z kałem (78%) i moczem (11%)

• skojarzenie ze statynami → dodatkowo:

• ↓ LDL o 15-20%

• ↓ TG o 10%

• ↑ HDL o 2-3%

• ograniczenia

• niewydolność nerek i umiarkowana wątroby → redukcja dawki

• zaawansowana niewydolność wątroby → lek p/wskazany

• monitorowanie aminotransferaz i ew. CK przy skojarzeniu ze statynami

Nienasycone kwasy tłuszczowe

• estry kwasu linolowego, linolenowego, olejowego; fosfolipidy → ↓ TCh → hiperlipoproteinemia typu II A

• kwasy ω-3 (ryby) i ω-6 (rośliny) → ↓ TGA

Pirydynol - antagonizuje działanie bradykininy i innych kinin, osłabia agregację płytek, nie wpływa bezpośrednio na gospodarkę lipidową; obecnie raczej niestosowany.

Estrogeny, hormony tarczycy (D-tyroksyna) - mogą ↓ TCh, ale nie stosuje się ich ze względu na podstawowe działanie hormonalne i DN (estrogeny → zatory naczyniowe).

↑ TGA → fibraty → niacyna

→ niacyna → fibraty, oleje rybne

↑ TCh → żywice → statyny

→ fibraty → żywice

→ statyny → niacyna, żywice

→ niacyna → probukol, żywice

→ probukol

↑ TGA i TCh → fibraty → żywice

→ niacyna → żywice

→ statyny → żywice, fibraty i niacyna

OTYŁOŚĆ

↓ łaknienia:

• substancje nasilające przekaźnictwo katecholaminergiczne i serotoninergiczne (nie zawsze) - niestosowane ze względu na DN i szybki rozwój tolerancji (fenfluramina, amfetamina)

• leptyna - wydzielana w adipocytach, działa przez swoiste receptory w OUN informując o stopniu zmagazynowania tłuszczu w tkankach; hamuje działanie NPY i oreksyn, pobudza α-MSH i CART; w leczeniu są badane analogi (LY 355101)

• CRH, α-MSH

• CART - transkrypcja ↑ pod wpływem środków psychostymulujących (amfetamina, kokaina) i ↑ cAMP

• CCK, bombezyna, grelina

• glukagon, GLP-1 - ↓ termogenezę popokarmową przez działanie na receptory w podwzgórzu

↑ łaknienia:

• NPY - moduluje działanie NA, z którą często występuje wspólnie w neuronach

• pre-, pro- i oreksyny A i B - powstają w podwzgórzu

• MCH

• endokannabinoidy, opioidy

• AGRP

• polipeptyd trzustkowy, insulina

• galanina, grelina

Pokarmy tłuszczowe:

• niższa termogeneza poposiłkowa niż po węglowodanach

• brak odruchowego hamowania spożycia pokarmu w wyniku rozciągania ścian żołądka

• osoby szczupłe po spożyciu dużej ilości tłuszczu ograniczają na jakiś czas pokarmy wysokoenergetyczne; osoby otyłe nie

Grupy leków

• leki zmniejszające łaknienie, działające ośrodkowo → rzadko stosowane ze względu na DN (silne pobudzenie układu współczulnego i przekaźnictwa 5-HT) i ryzyko uzależnienia (pochodne amfetaminy)

• o działaniu adrenergicznym: fentermina, fendimetrazyna, fenylpropanolamina, met-/dekstro-/amfetamina, dietylopropion, mazindol

• DN: ↑ RR i HR, bóle zamostkowe, suchość śluzówek, zaparcia, nadmierne pocenie, zaburzenia widzenia

• o działaniu serotoninergicznym: fenfluramina, deksfenfluramina, fluoksetyna

• o działaniu mieszanym: sibutramina

• peptydy regulujące łaknienie: leptyna, NPY i analogi

• leki nasilające termogenezę → rzadko stosowane

• adrenergiczne: efedryna

• selektywni agoniści receptora β₃: RO 40-2148, BRL 26830A i inne → badania kliniczne (w cukrzycy typu 2 z otyłością stwierdzono zmutowany receptor β₃, stąd pomysł na punkt uchwytu; niestety, są liczne DN)

• leki wpływające na trawienie

• leki przeczyszczające → niestosowane, w nadmiarze powodowały zaburzenia elektrolitowe i podrażnienie

• substancje wypełniające → niestosowane, powodowały wzdęcia, zaparcia

• inhibitory lipaz: orlistat (tetrahydrolipostatyna)

• substytuty tłuszczu: olestra, salatrim, kaprenin, poligliceroestry, chitosan

Mazindol

• lek o budowie trójpierścieniowej, hamuje wychwyt zwrotny NA; dobrze wchłania się z pp, wydalany przez nerki

• DN → pobudzenie układu współczulnego: ↑ BP, tachykardia, bóle zamostkowe, suchość śluzówek, zaparcia, ↑ pocenie, zaburzenia widzenia

Fenylpropanolamina - podobna w budowie do efedryny; DN: bezsenność, nadmierne pobudzenie, ↑ BP, zawroty i bóle głowy. Podobnie działa fentermina (próbowano ją podawać z fenfluraminą, aby znieść działanie nasenne tej ostatniej).

Sibutramina

• działanie podobnie do TLPD → hamowanie wychwytu zwrotnego 5-HT i NA

• bardzo słabe działanie psychotropowe

• ↓ ośrodka głodu → receptory 5-HT_2A, 5-HT_2C, β₁

• ↑ termogenezy poposiłkowej i wydatku energetycznego → receptor β₃

• wpływ na orientację smakową → preferencja białek nad węglowodanami → względnie mniej tryptofanu (prekursora 5-HT) dostaje się do OUN (sprzężenie zwrotne (-))

• łatwo wchłania się z pp, metabolizowana w wątrobie (CYP3A4), metabolity wydalane z moczem, T1/2 = 15 h

• DN: ↑ RR i HR, zaparcia, zaburzenia snu

• p/wskazania: NT, pheo, niewydolność nerek i wątroby, zaburzenia rytmu serca, ChNS, zaburzenia elektrolitowe (↓ Mg²⁺, K⁺)

• nie kojarzyć z innymi lekami hamującymi ośrodkowo łaknienie i lekami p/depresyjnymi

• leki hamujące CYP3A4 (ketokonazol, erytromycyna, sok grejpfrutowy) → nasilenie działania sibutraminy

• lek wycofany → ↑ ryzyka wystąpienia zawału serca i udaru mózgu

(Deks)fenfluramina

• nasila uwalnianie i hamuje wychwyt zwrotny 5-HT

• zmienia preferencje pokarmowe, hamuje ośrodek głodu, wpływa na metabolizm i termogenezę

• DN: biegunki, zaparcia, nudności, wymioty, działania ośrodkowe (zaburzenia snu, koszmary senne), ryzyko uszkodzenia zastawek serca

Fluoksetyna - lek p/depresyjny hamujący selektywnie wychwyt zwrotny 5-HT; stosowany w bulimii.

Tetrahydrolipostatyna = orlistat

• pochodna lipostatyny (wytwarzanej przez Streptomyces toxytricini), bardzo słabo wchłania się z pp

• hamuje lipazę żołądkową i trzustkową → ok. 30% spożytych tłuszczów nie ulega strawieniu i zostaje wydalone z kałem

• ↓ TC, LDL (ok. 10%), insulinooporności, masy ciała

• DN: wzdęcia, steatorrhoea, niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

• niepotwierdzony ↑ ryzyka raka piersi i kamicy pęcherzykowej/nerkowej

• p/wskazania: zespół złego wchłaniania, cholestaza

• przy leczeniu konieczne zachowanie odpowiedniej diety

Olestra

• poliester sacharozy; stosowany w przygotowywaniu posiłków substytut tłuszczu

• ↓ wchłaniania tłuszczów, ↓ TC i LDL

• DN: jak orlistat

• inne: salatrim, kaprenin, poligliceroestry

Chitosan

• wiąże tłuszcze, nieznacznie ↓ aktywność lipazy i amylazy oraz stężenie TCh we krwi

• DN: zaparcia, wiązanie leków w pp (ryzyko interakcji)

• nieznaczny wpływ na masę ciała, niepotwierdzona skuteczność

Rimonabant

• antagonista receptora kanabinoidowego CB1

• wskazania: otyłość (z dietą), otyłość + cukrzyca, otyłość + dyslipidemia

• DN: myśli samobójcze, depresja, stany lękowe (ok. 7%)

• bardzo krótka kariera na rynku!!! - 2 lata

6