Cukrzycowa choroba nerek (CChN)
- co nowego?
Stanisław Czekalski
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii
i Chorób Wewnętrznych UM w Poznaniu
Cukrzycowa choroba nerek (CChN)
• ujawnia się klinicznie u 30-40% chorych
na cukrzycę
• 90% chorych na cukrzycę stanowią pacjenci
z cukrzycą typu 2
• jest najczęstszą przyczyną ESRF i rozpoczynania
terapii nerkozastępczej w USA (44%) i w Polsce
Podstawowe czynniki ryzyka CChN:
• zła kontrola metaboliczna cukrzycy
(glikemii, ciśnienia tętniczego, lipidów)
• predyspozycja genetyczna
(wielogenowa, różna w cukrzycy t. 1 i t. 2)
• długi czas trwania cukrzycy t. 2
Skan tytułu: Wang Y., Luk A.O.Y. „Predictive role......
NDT 2012, 27, 190-196.
Prospektywne badanie genetyczne w Chinach
• 1163 chorych na cukrzycę t. 2 bez CKD
• genotypowanie 77 SNPs w 54 genach kandydatach
chorób sercowo-naczyniowych i zapalenia
• obserwacja przez 8 lat CChN: eGFR < 60 ml/min/1,73m2
lub hospitalizacja z rozpoznaniem CChN
(Wang Y. et al., NDT 2012, 27, 190-196)
Niezależny i łączący się związek z ryzykiem CChN:
• 6 SNPs genów: PON1 (paraoksonaza 1), PON2, CETP
(białko transferowe estru cholesterolu) - geny związane
z metabolizmem lipidów (akumulacja w tk. nerkowej?)
- LTA (limfotoksyna - alfa, 2 SNPs) - gen kodujący
prozapalną cytokinę
- ITGA2 (integryna α2β1) - gen kodujący płytkowe
białko adhezyjne (rola prozakrzepowa?)
Związek polimorfizmu 5 genów
- podkreśla znaczenie metabolizmu lipidów,
zapalenia i hemostazy dla rozwoju CChN u
pacjentów z cukrzycą typu 2
Skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju CChN zwiększa się
z liczbą posiadanych alleli ryzyka (znaczenie predykcyjne)
(Wang Y. et al., NDT 2012, 27, 190-196)
Skan z Wang Y., Luk A.O.Y. „Predictive role......
NDT 2012, 27, 190
str. 194 - rycina 1
Skan ze strony tytułowej: Cooke J.N. et al.: Polymorphisms in....
NDT 2012, 27, 1505.
Cztery SNPs genu MYH9:
rs 4821480, rs 2032487, rs 4281481, rs 3752462 są związane
z podatnością na ESRF w cukrzycy typu 2 u Amerykanów
pochodzenia europejskiego (znaczenie predykcyjne)
(Cooke J.N. et al., NDT 2012, 27, 1505-11)
Patogeneza CChN:
hiperglikemia, insulinooporność i „środowisko cukrzycowe”
powodują:
• glomerulopatię cukrzycową
• tubulopatię cukrzycową (rola komórek cewek proksymalnych)
• zmiany (zapalenie) śródmiąższowe
Skan ze strony tytułowej: Gnudi L.”Cellular and molecular....
NDT 2012, 27, 2642-49
Skan: j.w. str. 2643 - Fig.1
Wybrane składowe patofizjologiczne glomerulopatii (1)
• Sirtuiny- Sirt-deacetelazy wielu czynników transkrypcyjnych,
m.in. PPARγ, NF-κB, które są związane z dysfunkcją naczyń
w cukrzycy (Sirt1 ulega regulacji w dół - agoniści chronią oraz
ograniczenia diety pobudzają Sirt1 i hamują CChN) - cel terapeutyczny
Wybrane składowe patofizjologiczne glomerulopatii (2)
• cel dla rapamycyny u ssaków (mammalian target of rapa...)
mTOR - jeden z funkcjonalnych kompleksów mTORC1,
reguluje wzrost komórek, proliferację, zapalenie i ulega
aktywacji w podocytach w cukrzycy (hiperglikemia)
Skan z NDT - str. tytułowa: Tang S.C.W.”The pathogenic role...”
NDT 2012, 27, 3049-56
Skan j.w. NDT str. 3053, Fig.1
Wybrane składowe patofizjologiczne tubulopatii
• TLRs (toll-like receptors): TLR2 i TLR4; ich ekspresja
ulega zwiększeniu w cukrzycy m.in. w PTEC i aktywuje
mediatory prozapalne np. IL-6, MCP-1
• KKS-kallikrein-kinin system; hiperglikemia stymuluje ekspresję
kalikreiny (KLK1) w cewkach, aktywuje bradykininy (BK)
i nasilenie procesów prozapalnych i prowłóknieniowych
- blokada receptorów BK (B2R) przez bloker icatibant może być
celem terapeutycznym (wątpliwości)
Skan: str. tytułowa: Lopes-Virella M.F....”High levels…
NDT 2012, 27, 1416-1423
Białka zmodyfikowane przez AGE (np. AGE-LDL)
• pojawiają się w krążeniu i mezangium oraz ścianach włośniczek
kłębuszków
• są immunogenne i tworzą kompleksy immunologiczne (IC)
• zawierają oksydowane LDL jako produkty stresu oksydacyjnego
(lipooksydacji) m.in. w kłębuszkach i tam powstają IC uczestniczące
w rozwoju CChN w c. t. 1.
(Lopes-Virella M.F. et al., NDT 2012, 27, 1416)
Wyższe stężenia oxLDL I AGE-LDL:
• w krążących kompleksach immunologicznych
u chorych na cukrzycę t. 1
- występuje przy wyższych poziomach HbA1c
- są związane ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się
nasilonej albuminurii
(Lopes-Virella M.F. et al., NDT 2012, 27, 1416)
Analizy epidemiologiczne:
• mimo znaczącego wzrostu stosowania leków
obniżających glikemię (i inhibitorów RAAs)
od 1988 do 2008 roku zwiększyła się częstość
występowania („prevalence”) CChN u osób z
cukrzycą w USA
• nowe przypadki (incidence) ESRD w CChN
zmniejszyły się o 3,9% w 1996-2000 w USA,
lecz w Europie zwiększyły się o 2,4%/rok od
2000 do 2006 roku
(de Boer I.H. et al., JAMA 2011, 305(24), 2532-39,
Burrows N.R. et al., Diab. Care 2010, 33, 73-77,
Kramer A. et al., NDT 2009, 24, 3557-66)
Skan str. tytułowa: Coca S.G….”Role of Intensive....
Arch. Intern. Med. 2012, 172(No 10), 761-769
Intensywna kontrola glikemii (HbA1c < 7%)
• zmniejsza ryzyko mikroalbuminurii i makroalbuminurii
w cukrzycy t. 2, ale brak dowodów, że:
• istotnie zmniejsza ryzyko podwojenia Scr, ESRD i zgonu
z powodu chorób nerek
(ma znaczenie w c. t. 1 i we wczesnym okresie c. t. 2)
(Coca S.G. et al., Arch. Intern. Med. 2012, 172(10), 761-9
Skan str. tytułowa: Sasso F.C…”High cardiovascular risk…”
NDT 2012, 27, 2269-2274
Skan: NDT 2012, 27 str. 2273 - Fig.1
Kliniczne rozpoznanie CChN w cukrzycy t. 2:
• umożliwia identyfikację osób z wysokim
ryzykiem sercowo-naczyniowym (C-V)
• zwiększona albuminuria ma istotne znaczenie
prognostyczne chorobowości i śmiertelności CV,
zwłaszcza, gdy GFR jest prawidłowe lub prawie
prawidłowe
(Sasso F.C. et al. NDT 2012, 27, 2269-74
Skan: tytuł z Evans M. et al...”Irbesartan.....
NDT 2012, 27, 2255-63
Skan: j.w.: NDT 2012, 27, str. 2257 - Fig. 1
Irbesartan (75-300 mg), target BP ≤ 135/≤ 85 mmHg
• w CChN (Uprot > 900 mg/24h) stadia 1-5, istotnie
zwalnia spadek eGFR (-2,34 ml/min/1,73m2/rok)
w porównaniu z amlodypiną lub placebo (hamowanie
progresji do ESRD o 33%)
• zmniejszenie eGFR było wolniejsze przy dłuższym
leczeniu Irbesartanem i tylko częściowo tłumaczone
przez obniżenie BP i białkomoczu
Skan: tytuł z: Lian M., „Long-term mineralocorticoid”
NDT 2012, 27, 906-912
Eplerenon w modelu CChN w c. t. 1:
• zmniejszał objętość kłębuszków
• ekspresję TGF β1
• ekspresję kolagenu IV,
co dokumentuje działanie renoprotekcyjne
(ale nie zmieniał infiltracji kłębuszków
przez makrofagi)
(Lian M., et al. NDT 2012, 27, 906-12)
Skan: tytuł z: Plum L.A…..Vitamin D”
Archives of Biochemistry and Biophysics 2012, 523, 87-94
Witamina D i CChN w cukrzycy t.2
• paricalcitol 2 μg/d przez 4 mies. Istotnie
zmniejszał UAER (ale 36% osób wymagało
redukcji dawki, gdyż supresja PTH)
(de Zeeuw D. et al., Lancet 2010, 376, 1543-51)
• cholecalciferol 40000 IU/ w ov m. w zależności
od stopnia niedoboru wit. D przez 4 miesiące,
zwiększał 25(OH)D i 1,25(OH)2D3, które korelowały
ze spadkiem UAER i TGF β1
(Kim M.J. et al., Kidney Int. 2011, 80, 851-60)
• uzasadnione dalsze badania
(Plum L.A., Zella J.B., Arch. Bioch. Bioph. 2012, 523, 87)
Skan: tytuł: Hagiwara S.....”What Are New....”
Curr. Hypertens Rep. 2012, 14, 100-110
Skan j.w. - Fig. 1 str. 101
Nowe kierunki renoprotekcji w CChN (1)
• Inhibitory powstawania AGE (Pyridoxamina, Tiamina i benfotiamina)
• „łamacze” wiązań krzyżowych AGE (Alagebrium = ALT-711; TRC 4186)
• Agoniści receptora AGE (SRAGE?)
• leki celujące w stres oksydacyjny i zapalenie
(metylan Bardoxolonu aktywuje drogę Keap-Nrf 2, stymulując geny
cytoprotekcyjne - istotna poprawa eGFR ale kurcze mięśni; Ebselen;
Apocynina - inhibitor oksydazy NADPH. PUFA; Pentoksyfilina - inhibitor
fosfodiesterazy - konieczne dalsze badania)
Nowe kierunki renoprotekcji w CChN (1)
• Inhibitory PKC (Ryboxistauryna, LY 333531)
• Inhibitory czynników wzrostu (np. TGF β inh.; Pirfenidon); inhibitory
CTGF (antiCTGF - antibody = FG3019 - spadek albuminurii; inhibitory
PDGF (przeciwciała CR002 - poprawa morfologiczna); inhibitory VEGF (?);
inhibitory ROCK (Rho-assoc. kinases) (?), antagoniści receptorów Endoteliny
Atrasentran (obiecujacy); odnerwienie nerek - 2 HT - efektywne
Co nowego dla praktyki w CChN (1)
• niedostateczna kontrola glikemii, BP i lipidów jest
głównym determinantem CChN
• wczesne, utrzymywane, intensywne leczenie hiperglikemii
skutkuje długoterminowym hamowaniem progresji CChN w c. t. 1 i t. 2
(„pamięć metaboliczna”)
(Gnudi L., NDT 2012, 27, 2642-49)
Co nowego dla praktyki w CChN (2)
• kontrola BP hamuje progresję CChN i zmniejsza albuminurię
w c. t.1 i t.2; lecz musi być stała
• brak dowodów na skuteczność inhibitorów RAAS przy normotensji
i przed wystąpieniem albuminurii, lecz są one skuteczne w c. t.2
z HT w hamowaniu rozwoju MAU
• nowe kierunki leczenia wymagają weryfikacji - indywidualizacja?
(Gnudi L., NDT 2012, 27, 2642-49)