1. Cukrzycowa choroba nerek (CChN)

- co nowego?

Stanisław Czekalski

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii

i Chorób Wewnętrznych UM w Poznaniu

2. Cukrzycowa choroba nerek (CChN)

• ujawnia się klinicznie u 30-40% chorych

na cukrzycę

• 90% chorych na cukrzycę stanowią pacjenci

z cukrzycą typu 2

• jest najczęstszą przyczyną ESRF i rozpoczynania

terapii nerkozastępczej w USA (44%) i w Polsce

3. Podstawowe czynniki ryzyka CChN:

• zła kontrola metaboliczna cukrzycy

(glikemii, ciśnienia tętniczego, lipidów)

• predyspozycja genetyczna

(wielogenowa, różna w cukrzycy t. 1 i t. 2)

• długi czas trwania cukrzycy t. 2

4. Skan tytułu: Wang Y., Luk A.O.Y. „Predictive role......

NDT 2012, 27, 190-196.

5. Prospektywne badanie genetyczne w Chinach

• 1163 chorych na cukrzycę t. 2 bez CKD

• genotypowanie 77 SNPs w 54 genach kandydatach

chorób sercowo-naczyniowych i zapalenia

• obserwacja przez 8 lat CChN: eGFR < 60 ml/min/1,73m²

lub hospitalizacja z rozpoznaniem CChN

(Wang Y. et al., NDT 2012, 27, 190-196)

6. Niezależny i łączący się związek z ryzykiem CChN:

• 6 SNPs genów: PON1 (paraoksonaza 1), PON2, CETP

(białko transferowe estru cholesterolu) - geny związane

z metabolizmem lipidów (akumulacja w tk. nerkowej?)

- LTA (limfotoksyna - alfa, 2 SNPs) - gen kodujący

prozapalną cytokinę

- ITGA2 (integryna α2β1) - gen kodujący płytkowe

białko adhezyjne (rola prozakrzepowa?)

7. Związek polimorfizmu 5 genów

- podkreśla znaczenie metabolizmu lipidów,

zapalenia i hemostazy dla rozwoju CChN u

pacjentów z cukrzycą typu 2

Skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju CChN zwiększa się

z liczbą posiadanych alleli ryzyka (znaczenie predykcyjne)

(Wang Y. et al., NDT 2012, 27, 190-196)

8. Skan z Wang Y., Luk A.O.Y. „Predictive role......

NDT 2012, 27, 190

str. 194 - rycina 1

9. Skan ze strony tytułowej: Cooke J.N. et al.: Polymorphisms in....

NDT 2012, 27, 1505.

10. Cztery SNPs genu MYH9:

rs 4821480, rs 2032487, rs 4281481, rs 3752462 są związane

z podatnością na ESRF w cukrzycy typu 2 u Amerykanów

pochodzenia europejskiego (znaczenie predykcyjne)

(Cooke J.N. et al., NDT 2012, 27, 1505-11)

11. Patogeneza CChN:

hiperglikemia, insulinooporność i „środowisko cukrzycowe”

powodują:

• glomerulopatię cukrzycową

• tubulopatię cukrzycową (rola komórek cewek proksymalnych)

• zmiany (zapalenie) śródmiąższowe

12. Skan ze strony tytułowej: Gnudi L.”Cellular and molecular....

NDT 2012, 27, 2642-49

13. Skan: j.w. str. 2643 - Fig.1

14. Wybrane składowe patofizjologiczne glomerulopatii (1)

• Sirtuiny- Sirt-deacetelazy wielu czynników transkrypcyjnych,

m.in. PPARγ, NF-κB, które są związane z dysfunkcją naczyń

w cukrzycy (Sirt1 ulega regulacji w dół - agoniści chronią oraz

ograniczenia diety pobudzają Sirt1 i hamują CChN) - cel terapeutyczny

15. Wybrane składowe patofizjologiczne glomerulopatii (2)

• cel dla rapamycyny u ssaków (mammalian target of rapa...)

mTOR - jeden z funkcjonalnych kompleksów mTORC1,

reguluje wzrost komórek, proliferację, zapalenie i ulega

aktywacji w podocytach w cukrzycy (hiperglikemia)

16. Skan z NDT - str. tytułowa: Tang S.C.W.”The pathogenic role...”

NDT 2012, 27, 3049-56

17. Skan j.w. NDT str. 3053, Fig.1

18. Wybrane składowe patofizjologiczne tubulopatii

• TLRs (toll-like receptors): TLR2 i TLR4; ich ekspresja

ulega zwiększeniu w cukrzycy m.in. w PTEC i aktywuje

mediatory prozapalne np. IL-6, MCP-1

• KKS-kallikrein-kinin system; hiperglikemia stymuluje ekspresję

kalikreiny (KLK1) w cewkach, aktywuje bradykininy (BK)

i nasilenie procesów prozapalnych i prowłóknieniowych

- blokada receptorów BK (B2R) przez bloker icatibant może być

celem terapeutycznym (wątpliwości)

19. Skan: str. tytułowa: Lopes-Virella M.F....”High levels…

NDT 2012, 27, 1416-1423

20. Białka zmodyfikowane przez AGE (np. AGE-LDL)

• pojawiają się w krążeniu i mezangium oraz ścianach włośniczek

kłębuszków

• są immunogenne i tworzą kompleksy immunologiczne (IC)

• zawierają oksydowane LDL jako produkty stresu oksydacyjnego

(lipooksydacji) m.in. w kłębuszkach i tam powstają IC uczestniczące

w rozwoju CChN w c. t. 1.

(Lopes-Virella M.F. et al., NDT 2012, 27, 1416)

21. Wyższe stężenia oxLDL I AGE-LDL:

• w krążących kompleksach immunologicznych

u chorych na cukrzycę t. 1

- występuje przy wyższych poziomach HbA_1c

- są związane ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się

nasilonej albuminurii

(Lopes-Virella M.F. et al., NDT 2012, 27, 1416)

22. Analizy epidemiologiczne:

• mimo znaczącego wzrostu stosowania leków

obniżających glikemię (i inhibitorów RAAs)

od 1988 do 2008 roku zwiększyła się częstość

występowania („prevalence”) CChN u osób z

cukrzycą w USA

• nowe przypadki (incidence) ESRD w CChN

zmniejszyły się o 3,9% w 1996-2000 w USA,

lecz w Europie zwiększyły się o 2,4%/rok od

2000 do 2006 roku

(de Boer I.H. et al., JAMA 2011, 305(24), 2532-39,

Burrows N.R. et al., Diab. Care 2010, 33, 73-77,

Kramer A. et al., NDT 2009, 24, 3557-66)

23. Skan str. tytułowa: Coca S.G….”Role of Intensive....

Arch. Intern. Med. 2012, 172(No 10), 761-769

24. Intensywna kontrola glikemii (HbA_1c < 7%)

• zmniejsza ryzyko mikroalbuminurii i makroalbuminurii

w cukrzycy t. 2, ale brak dowodów, że:

• istotnie zmniejsza ryzyko podwojenia Scr, ESRD i zgonu

z powodu chorób nerek

(ma znaczenie w c. t. 1 i we wczesnym okresie c. t. 2)

(Coca S.G. et al., Arch. Intern. Med. 2012, 172(10), 761-9

25. Skan str. tytułowa: Sasso F.C…”High cardiovascular risk…”

NDT 2012, 27, 2269-2274

26. Skan: NDT 2012, 27 str. 2273 - Fig.1

27. Kliniczne rozpoznanie CChN w cukrzycy t. 2:

• umożliwia identyfikację osób z wysokim

ryzykiem sercowo-naczyniowym (C-V)

• zwiększona albuminuria ma istotne znaczenie

prognostyczne chorobowości i śmiertelności CV,

zwłaszcza, gdy GFR jest prawidłowe lub prawie

prawidłowe

(Sasso F.C. et al. NDT 2012, 27, 2269-74

28. Skan: tytuł z Evans M. et al...”Irbesartan.....

NDT 2012, 27, 2255-63

29. Skan: j.w.: NDT 2012, 27, str. 2257 - Fig. 1

30. Irbesartan (75-300 mg), target BP ≤ 135/≤ 85 mmHg

• w CChN (Uprot > 900 mg/24h) stadia 1-5, istotnie

zwalnia spadek eGFR (-2,34 ml/min/1,73m²/rok)

w porównaniu z amlodypiną lub placebo (hamowanie

progresji do ESRD o 33%)

• zmniejszenie eGFR było wolniejsze przy dłuższym

leczeniu Irbesartanem i tylko częściowo tłumaczone

przez obniżenie BP i białkomoczu

31. Skan: tytuł z: Lian M., „Long-term mineralocorticoid”

NDT 2012, 27, 906-912

32. Eplerenon w modelu CChN w c. t. 1:

• zmniejszał objętość kłębuszków

• ekspresję TGF β1

• ekspresję kolagenu IV,

co dokumentuje działanie renoprotekcyjne

(ale nie zmieniał infiltracji kłębuszków

przez makrofagi)

(Lian M., et al. NDT 2012, 27, 906-12)

33. Skan: tytuł z: Plum L.A…..Vitamin D”

Archives of Biochemistry and Biophysics 2012, 523, 87-94

34. Witamina D i CChN w cukrzycy t.2

• paricalcitol 2 μg/d przez 4 mies. Istotnie

zmniejszał UAER (ale 36% osób wymagało

redukcji dawki, gdyż supresja PTH)

(de Zeeuw D. et al., Lancet 2010, 376, 1543-51)

• cholecalciferol 40000 IU/ w ov m. w zależności

od stopnia niedoboru wit. D przez 4 miesiące,

zwiększał 25(OH)D i 1,25(OH)₂D₃, które korelowały

ze spadkiem UAER i TGF β1

(Kim M.J. et al., Kidney Int. 2011, 80, 851-60)

• uzasadnione dalsze badania

(Plum L.A., Zella J.B., Arch. Bioch. Bioph. 2012, 523, 87)

35. Skan: tytuł: Hagiwara S.....”What Are New....”

Curr. Hypertens Rep. 2012, 14, 100-110

36. Skan j.w. - Fig. 1 str. 101

37. Nowe kierunki renoprotekcji w CChN (1)

• Inhibitory powstawania AGE (Pyridoxamina, Tiamina i benfotiamina)

• „łamacze” wiązań krzyżowych AGE (Alagebrium = ALT-711; TRC 4186)

• Agoniści receptora AGE (SRAGE?)

• leki celujące w stres oksydacyjny i zapalenie

(metylan Bardoxolonu aktywuje drogę Keap-Nrf 2, stymulując geny

cytoprotekcyjne - istotna poprawa eGFR ale kurcze mięśni; Ebselen;

Apocynina - inhibitor oksydazy NADPH. PUFA; Pentoksyfilina - inhibitor

fosfodiesterazy - konieczne dalsze badania)

38. Nowe kierunki renoprotekcji w CChN (1)

• Inhibitory PKC (Ryboxistauryna, LY 333531)

• Inhibitory czynników wzrostu (np. TGF β inh.; Pirfenidon); inhibitory

CTGF (antiCTGF - antibody = FG3019 - spadek albuminurii; inhibitory

PDGF (przeciwciała CR002 - poprawa morfologiczna); inhibitory VEGF (?);

inhibitory ROCK (Rho-assoc. kinases) (?), antagoniści receptorów Endoteliny

Atrasentran (obiecujacy); odnerwienie nerek - 2 HT - efektywne

39. Co nowego dla praktyki w CChN (1)

• niedostateczna kontrola glikemii, BP i lipidów jest

głównym determinantem CChN

• wczesne, utrzymywane, intensywne leczenie hiperglikemii

skutkuje długoterminowym hamowaniem progresji CChN w c. t. 1 i t. 2

(„pamięć metaboliczna”)

(Gnudi L., NDT 2012, 27, 2642-49)

40. Co nowego dla praktyki w CChN (2)

• kontrola BP hamuje progresję CChN i zmniejsza albuminurię

w c. t.1 i t.2; lecz musi być stała

• brak dowodów na skuteczność inhibitorów RAAS przy normotensji

i przed wystąpieniem albuminurii, lecz są one skuteczne w c. t.2

z HT w hamowaniu rozwoju MAU

• nowe kierunki leczenia wymagają weryfikacji - indywidualizacja?

(Gnudi L., NDT 2012, 27, 2642-49)

---