Wykład 9
Choroby autoimmunizacyjne narządowo specyficzne i systemowe. Narządowo specyficzne to są takie, w których białka jakichś komórek indukują produkcję przeciwciał i przeciwciała, które w drodze mechanizmów, które znamy: cytotoksyczności zależnej od przeciwciał, albo aktywacji dopełniacza, indukcji stanu zapalnego są zdolne do niszczenia własnych tkanek. Takimi przykładami chorób narządowo specyficznych jest autoimmunizacyjna anemia hemolityczna, która indukowana jest przez białka błonowe erytrocytów, choroba Adisona, gdzie produkowane są przeciwciała przeciwko komórkom nadnerczy, choroba Gravesa - blokowane są receptory dla TSH, co powoduje zaburzenie regulacji produkcji przeciwciał tarczycy i dochodzi do niekontrolowanej produkcji hormonów tarczycy, czyli do nadczynności tarczycy. I choroba Tahimoto, w której produkowane są przeciwciała oraz indukowane są limfocyty aktywowane Th1 i limfocyty T cytotoksyczne, które infiltrują tarczycę przeciwko różnym białkom tarczycy: przeciwko hormonom tarczycy na przykład, ale przeciwko również białkom powierzchniowym tarczycy. Takim przejawem widocznym jest powiększenie tarczycy, dlatego też jest nazywana często wolem Tahimoto. I to jest niedoczynność tarczycy. Taką chorobą autoimmunizacyjną narządowo specyficzną jest cukrzyca insulinozależna, produkowane są przeciwciała i generowane limfocyty T cytotoksyczne przeciwko komórkom β wysepek Langerhansa w trzustce, produkujących insulinę. W miacenia garis (?) produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom dla acetylocholiny. I przykładem chorób autoimmunizacyjnych systemowych, w których niszczone są różne tkanki organizmu jest sklerosis multiplex, gdzie produkowane są przeciwciała przeciwko komórkom mózgowym, osłonkom mielinowym nerwów. Reumatoidalne zapalenie stawów: produkowane są przeciwciała przeciwko tkance łącznej, oraz przeciwciała przeciwko przeciwciałom IgM: produkowane są przeciwciała IgM przeciwko własnym przeciwciałom klasy IgG (tak jest oryginalnie, czyli trzebaby sprawdzić, o jakie jej naprawdę przeciwciała chodziło..). Toczeń rumieniowaty to jest taka jednostka chorobowa, w której są produkowane przeciwciała przeciwko DNA, przeciwko białkom jądrowym, erytrocytom, płytkom krwi. Tworzone są kompleksy immunologiczne w wyniku nadmiernej produkcji przeciwciał i najczęściej niszczone są nerki, bo te kompleksy immunologiczne odkładają się właśnie w nerkach i dochodzi do niewydolności nerek u osób chorych na .. Przykłady, gdzie przeciwciała mogą pełnić funkcję czynników stymulujących albo hamujących. To jest choroba Gravesa, w której produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH, hormonu produkowanego przez komórki przysadki, stymulującego produkcje hormonów tarczycy. Prawidłowa regulacja wygląda tak, że związanie TSH przez receptor indukuje syntezę hormonów tarczycy; produkcja hormonów tarczycy, jeżeli jest odpowiednio duża hamuje syntezę TSH i wyhamowywana jest synteza nadmierna hormonów tarczycy. W przypadku produkcji przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH zaburzona zostaje cała pętla regulacyjna, czyli przeciwciało pełni funkcję agonisty receptora i nie ma tego elementu regulacyjnego, czyli jest nadmierna produkcja hormonów tarczycy, co wiąże się z nadczynnością tarczycy. To teraz miacenia grabis, w której produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom dla acetylocholiny na płytce motorycznej mięśniowej. Przeciwciała blokują receptory dla acetylocholiny, acetylocholina nie może wiązać się z tymi receptorami i zahamowana jest aktywacja mięśnia. Tacy chorzy mają coraz słabsze mięśnie i przestają po pewnym czasie prawidłowo funkcjonować.
Choroby autoimmunizacyjne mają bardzo różne mechanizmy. W tych chorobach uczestniczą te same mechanizmy, które odpowiadają za te rodzaje różne nadwrażliwości, poza produkcją może przeciwciał klasy IgE. Ale dochodzi do produkcji przeciwciał klasy IgM albo klasy IgG przeciwko antygenom własnym, takie przeciwciała aktywują dopełniacz, indukują reakcję cytotoksyczności zależną od przeciwciał. Jeżeli dochodzi do aktywacji limfocytów Th1 przez białka własne, to aktywowane limfocyty Th1 produkują cytokiny, które aktywują limfocyty T cytotoksyczne i limfocyty Tc zabijają komórki, które na swojej powierzchni wykazują ekspresję białek w kompleksach z MHC.
Choroby autoimmunizacyjne mogą być przekazywane potomstwu, tak wygląda np. w przypadku choroby Gravesa. Czyli przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH, które są przeciwciałami klasy IgG przechodzą przez łożysko i dostają się do organizmu płodu, czyli dochodzi do nadczynności tarczycy również w organizmie dziecka. Inne rodzaje chorób, które mogą być przekazywane z matki na potomstwo: to są te, które są związane z produkcją przeciwciał klasy IgG, które mogą przechodzić przez łożysko.
Choroby autoimmunizacyjne występują przede wszystkim u kobiet, przewaga występowania chorób autoimmunizacyjnych u kobiet w wielu wypadkach jest znaczna, np. 40:1 w wypadku choroby Hashimoto. Dlaczego choroby autoimmunizacyjne występują przede wszystkim u kobiet, u samic? Znane są przejawy dymorfizmu płciowego w odpowiedzi immunologicznej.
U samic jest większe stężenie przeciwciał klasy IgM i IgG w surowicy.
Odpowiedź humoralna na antygeny egzogenne jest silniejsza u samic. Limfocyty B są aktywniejsze.
Odpowiedź komórkowa również jest aktywniejsza u samic.
U samic jest większy odsetek, proporcjonalnie, w obwodowych narządach limfatycznych występuje więcej limfocytów CD4 ( limfocytów helperowych), a więc tych limfocytów, które wspomagają aktywność limfocytów Tc i aktywność limfocytów B, czyli produkcję przeciwciał.
Również odporność wrodzona jest silniejsza u samic.
Teraz z czego wynika ten dymorfizm płciowy układu odpornościowego? Z różnic w stężeniu hormonów pomiędzy osobnikami różnych płci. Hormonami, które są hormonami aktywującymi, zwiększającymi aktywność układu odpornościowego to są estrogeny, tymulina, prolaktyna i hormon wzrostu. Jeżeli porównamy stężenie tych hormonów pomiędzy samicami i samcami, to okaże się, że estrogenów siłą rzeczy jest więcej u samic, więcej jest prolaktyny, hormon wzrostu uwalniany jest w sposób ciągły, nie pulsacyjny tak jak u samców i jest duże stężenie tymuliny, jest to hormon produkowany przez komórki stromalne tarczycy, niezbędny do prawidłowego różnicowania limfocytów T. Czyli jest aktywniejsza produkcja limfocytów Th u samic.
W jaki sposób generalnie może dochodzić do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych?
W wyniku uwalniania antygenów, które są tak zwanymi antygenami niedozwolonymi. Bardzo długo wydawało się, że istnieją narządy immunologicznie uprzywilejowane. Wydawało się, że takim narządem immunologicznie uprzywilejowanym, przeciwko któremu nie dochodzi do reaktywności komórek układu odpornościowego jest np. oko. Częściowo być może tak jest, dlatego, że komórki gałki ocznej są anatomicznie oddzielone od komórek układu odpornościowego. Poza tym jeszcze okazało się, że to wcale nie jest taki narząd immunologicznie uprzywilejowany, tylko w oku znajduje się dużo limfocytów T regulatorowych (Treg), czyli limfocytów, które hamują aktywność komórek układu odpornościowego - innych limfocytów T: helperowych i cytotoksycznych. Natomiast jeżeli pomimo tej obecności tych komórek regulatorowych, które hamują aktywność tych limfocytów efektorowych; to jest tak, że oko jest jakby odizolowane, tak samo mózg: jest bariera mózg-krew, która anatomicznie nie jest tak łatwa do przejścia dla komórek układu odpornościowego, które mogą przechodzić drogą układu krwionośnego do innych tkanek i tak się normalnie dzieje. Czyli jest utrudniony dostęp komórek odpornościowych do niektórych narządów. Ale jeżeli dojdzie na przykład do jakiegoś mechanicznego uszkodzenia gałki ocznej, to białka uwalniane w wyniku takiego mechanicznego uszkodzenia krążą w płynach tkankowych, przedostają się do obwodowych narządów limfatycznych - do węzłów chłonnych najbliżej umiejscowionych oczom, dochodzi do normalnej aktywacji limfocytów T i do rozwoju reakcji immunologicznej przeciwko tym białkom uwolnionym z gałki ocznej. Czyli jeżeli dochodzi do uwolnienia takich antygenów, z którymi zwykle nie kontaktują się komórki układu odpornościowego, to może dojść do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej.
Poza tym może być również tak, że do chorób autoimmunizacyjnych dochodzi w skutek powtarzających się infekcji różnymi mikroorganizmami w wyniku podobieństwa antygenów tych mikroorganizmów i białek własnych. Czyli wówczas produkowane przeciwciała albo indukowane limfocyty Tc mogą kierować swoją aktywność przeciwko białkom podobnym, nie patogenów, tylko białkom własnym.
I wreszcie nieprawidłowa ekspresja białek MHC. Jest tak, że na wszystkich komórkach jądrzastych organizmu występują na powierzchni białka MHC klasy I. Jest to związane z możliwością obrony przed infekcjami wirusowymi, czyli atakiem komórek zarażonych wirusami przez limfocyty Tc. Natomiast MHC klasy II występują tylko na komórkach prezentujących antygen, nie występują na innych komórkach organizmu. Jeżeli dochodzi do jakichś zaburzeń w syntezie białek MHC klasy II i zaczynają być one produkowane przez komórki, na których zwykle nie występują, np. przez komórki wątrobowe, to wówczas dochodzi do aktywacji limfocytów Th na nietypowych komórkach prezentujących antygen w wyniku nabycia przez nie zdolności do syntezy białek MHC klasy II, np. na hepatocytach. Czyli aktywacji ulegają limfocyty Th1, które produkują cytokiny aktywujące limfocyty Tc i limfocyty Tc zabijają hepatocyty w wyniku prezentacji białek własnych w kompleksach z MHC klasy I. Ale pierwotnie doszło najpierw do aktywacji limfocytów Th1, co jest etapem niezbędnym, żeby zaindukować aktywność cytotoksyczną w limfocytach Tc. Czyli nieprawidłowa ekspresja białek MHC klasy II.
Choroby autoimmunizacyjne można indukować u zwierząt laboratoryjnych i są takie modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych, bo trudno jest badać i sposoby terapii i mechanizmy związane z rozwojem takich chorób u ludzi. Istnieją szczepy zwierząt, w których spontanicznie rozwijają się niektóre choroby autoimmunizacyjne. Np. u myszy szczepu NOD dochodzi do rozwoju cukrzycy insulinozależnej spontanicznie, począwszy od któregoś tam miesiąca życia myszy. Taka mysz kończy ileś tam miesięcy i zaczyna ona przejawiać objawy kliniczne charakterystyczne dla choroby autoimmunizacyjnej o przebiegu podobnym do tej jaka występuje u ludzi. U myszy szczepu NZB występuje spontanicznie w określonym okresie życia autoimmunizacyjna anemia hemolityczna. I wreszcie są znane eksperymentalne metody indukcji chorób autoimmunizacyjnych takich jak sklerosis multiplex albo reumatoidalne zapalenie stawów w wyniku podania myszy, nastrzyknięcia myszy białkami osłonki mielinowej albo proteoglikanami Mycobacterium tuberculosis . Chorobę autoimmunizacyjną, w której dochodzi do aktywacji limfocytów Th1 można przenieść z jednego osobnika na drugi za pomocą limfocytów T. Czyli albo można przenieść chorobę autoimmunizacyjną wtedy, kiedy jest ona związana z produkcją przeciwciał przeciwko jakimś białkom własnym, tak jak było już: z matki na płód przez przeciwciała. Jeżeli choroba autoimmunizacyjna związana jest z indukcją aktywności cytotoksycznej, to można ją przenieść za pomocą aktywowanych limfocytów Th1, które będą w organizmie biorcy tych komórek aktywowały limfocyty Tc, albo za pomocą samych limfocytów Tc. Czyli za pomocą limfocytów T.
Raz jeszcze narządy immunologicznie uprzywilejowane. Tak naprawdę narządów immunologicznie uprzywilejowanych nie ma, one po prostu charakteryzują się takimi cechami, do których napływ komórek układu odpornościowego jest utrudniony ze względu na strukturę tych narządów, albo dlatego, że znajdują się w tych narządach limfocyty T o aktywności supresyjnej. O tym było przy okazji uszkodzenia oka.
Przypomnienie: sygnały, które aktywują limfocyty T, to są te, które pochodzą od kompleksu MHC-antygen przez TCR i od tego kompleksu białka kostymulacyjnego. Jakie są mechanizmy, które odpowiadają za tolerancje na antygeny własne?
Ta tolerancja centralna, związana z eliminowanie limfocytów T autoreaktywnych w grasicy, to o tym już było. Czyli w grasicy jest tak, że tymocyty w czasie rozwoju, te tymocyty, które charakteryzują się zbyt dużym powinowactwem TCR-u do kompleksów MHC-własne peptydy ulegają apoptozie. Inne natomiast pozostają. Średnie powinowactwo TCR-u do kompleksów MHC-białko własne skutkuje różnicowaniem w grasicy limfocytów T supresyjnych (Treg), tych o aktywności hamującej limfocyty efektorowe Th1.
Natomiast na obwodzie mechanizmami, które indukują tolerancję obwodową; bo ten mechanizm eliminacji tymocytów autoreaktywnych w grasicy nie jest doskonały: część autoreaktywnych limfocytów T wydostaje się z grasicy do obwodowych narządów limfatycznych. I tam za zapobieganie rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych odpowiadają mechanizmy indukujące tolerancję białek własnych inne niż w grasicy. Czyli jeżeli dochodzi do interakcji limfocyta T z kompleksem MHC i białko własne na jakiejkolwiek komórce organizmu takiej, to dochodzi do aktywacji, czyli jest rozwój choroby autoimmunizacyjnej. Czyli to jest prawidłowa aktywacja. Za tolerancję odpowiada takie zjawisko, które dostało nazwę ignorancji immunologicznej. A tak naprawdę dotyczy to miedzy innymi przykładu tego oka: istnieje bariera tkankowa, która uniemożliwia kontakt limfocytów T z komórkami danego narządu czy danej tkanki. Czyli wtedy nie dochodzi do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej, ta tolerancja na własne antygeny związana jest po prostu z brakiem kontaktu i w ogóle nie rozpoznawaniem własnych antygenów.
Następnie jest takie zjawisko, które się nazywa delecją klonalną. To jest tak: jeżeli jest limfocyt T autoreaktywny, który rozpoznaje kompleks MHC-własny peptyd, ulega aktywacji. Aktywowany limfocyt T w przypadku każdej aktywacji limfocyta T helperowego, czy limfocyta T cytotoksycznego przez antygeny konwencjonalne, wcale nie antygeny własne dochodzi do syntezy na aktywowanym limfocycie T białka TAF (chyba Fas). Ligand dla tego białka, TAF-L (Fas-L), występuje na wszystkich komórkach organizmu. W wyniku takiej interakcji TAF-L i TAF (Fas-L i Fas) indukowana jest apoptoza w aktywowanych limfocytach i tak się dzieje w przypadku aktywacji limfocytów T na antygeny konwencjonalne, co skutkuje wyhamowaniem aktywności limfocytów T, czyli wyciszeniem reakcji odpornościowej. Wtedy kiedy jest to reakcja na kompleksy MHC z własnymi peptydami to również taki limfocyt T autoreaktywny ulega aktywacji, jeżeli jest aktywowany, to syntetyzuje białko FAS, jeżeli syntetyzuje to białko, to w wyniku interakcji z ligandem dla tego białka na komórce organizmu dochodzi do apoptozy tego autoreaktywnego limfocyta T helperowego. Czyli delecja takich autoreaktywnych limfocytów T na obwodzie hamuje rozwój chorób autoimunizacyjnych. Jest ... które się nazywa amerton (?) na komórkach prezentujących antygen znajduje się białko B7, dla którego receptorem jest białko CD28. interakcja CD28 i B7 prowadzi do aktywacji limfocyta T. Komórki te nieprofesjonalne, które nie są komórkami profesjonalnie prezentującymi antygen, czyli komórki, które nie są makrofagami, limfocytami B, komórkami dendrytycznymi, czyli komórki budujące nasze narządy są komórkami, które nie wykazują ekspresji białek B7. Skoro tak to nawet jeżeli jest limfocyt T autoreaktywny, to on nie ulega aktywacji, bo nawet jeżeli jego TCR rozpoznaje kompleks MHC-własny peptyd, to nie ma tego drugiego sygnału żeby został zaktywowany. Czyli pozostaje w stanie anergii (?) mimo rozpoznania kompleksu MHC-własny peptyd.
Poza tym jest taki proces nazwany negatywną regulacją. Nawet jeżeli na komórkach organizmu dochodzi w wyniku jakichś tam zaburzeń produkcji białka do syntezy białka B7, to aktywowany limfocyt T helperowy produkuje inny ligand dla białka B7 niż białko CD28, to jest białko CTLA4, które syntetyzowane jest przez aktywowany limfocyt Th w odpowiedzi na konwencjonalne antygeny i jest to również mechanizm, który wyhamowywuje, czyli utrzymuje prawidłowy poziom aktywności limfocytów T. Przez białko CTLA4 przekazywany jest sygnał hamujący odpowiedź. Jeżeli autoreaktywny limfocyt helperowy ulega aktywacji na kompleksie MHC-własny peptyd, to aktywowany zaczyna syntetyzować białko CTLA4, białko CTLA4 jeżeli nawet znajduje swój ligand na komórce własnej organizmu, która prezentuje ten kompleks własny peptyd, to limfocyt autoreaktywny nie ulega aktywacji. W ogóle CTLA4 przekazuje sygnał hamujący aktywację.
I wreszcie jest mechanizm aktywnej supresji przy udziale limfocytów T regulatorowych, limfocytów o aktywności supresyjnej, które hamują aktywację limfocytów T autoreaktywnych. Aktywność tych limfocytów Treg zaczyna być wykorzystywana w praktyce klinicznej, bo sporo to są limfocyty, których naturalną funkcją biologiczną, jeżeli są to limfocyty tak zwane naturalne limfocyty T regulatorowe, które różnicują, powstają w szpiku razem z limfocytami Th, Tc w drodze normalnego procesu rozwojowego różnych populacji limfocytów T. Naturalne limfocyty Treg hamują aktywność autoreaktywnych limfocytów T w obwodowych narządach limfatycznych, na obwodzie. Poza tym, w wyniku aktywacji konwencjonalnych limfocytów T helperowych w wypadku aktywacji niektórymi antygenami dochodzi do indukcji aktywności supresyjnej w normalnych limfocytach T helperowych i te limfocyty T helperowe zamiast wspomagać np. aktywność cytotoksyczną limfocytów Tc, to hamują tę aktywność. Czyli limfocyty T supresyjne, próbuje się indukować ich aktywność, albo namnażać je in vitro a potem żeby podawać je pacjentom w chorobach autoimmunizacyjnych, w hamowaniu odpowiedzi na przeszczep, w alergiach i przy chronicznych infekcjach.
Hipoteza higieny. Było o alergiach, jako o przykładzie nadwrażliwości typu I i o chorobach autoimmunizacyjnych. W ciągu ostatnich 30 lat w populacji ludzi obserwuje się bardzo duży wzrost zachorowalności na alergie i na choroby autoimmunizacyjne. W przypadku indukcji alergii były podejrzenia, że za ten nadmierny rozwój alergii odpowiada zanieczyszczenie środowiska, czyli czynniki środowiskowe albo indukują alergie albo wspomagają rozwój alergii na alergeny te typowe. Więc to wydawało się, że jakoś tłumaczy to zwiększenie zachorowalność na alergie, te czynniki środowiskowe. Obserwuje się również zwiększenie zachorowalności na choroby autoimmunizacyjne. Ta hipoteza higieny zakłada, że jeżeli organizm ssaków nie jest eksponowany na patogenne bakterie, na mikroorganizmy patogenne to następuje w tym organizmie przesunięcie równowagi w układzie odpornościowym w takim kierunku, który faworyzuje rozwój alergii. Skąd w ogóle sformułowano taka hipotezę? Brytyjski lekarz razem ze swoim zespołem przeprowadził takie badania epidemiologiczne i wykazał, że alergie występują rzadko w krajach rozwijających się, czyli tam, gdzie tak naprawdę jest duży stopień zanieczyszczeń. To by się kłóciło z tą teorią mówiącą o tym, że alergie mogą być indukowane albo wspomagany może być ich rozwój przez zanieczyszczenia środowiska. Czyli, że alergie występują rzadko w krajach o niskim poziomie cywilizacji, w rodzinach wieloosobowych i o niskim poziomie higieny. Natomiast często występują alergie w krajach rozwiniętych, w rodzinach mało liczebnych i w rodzinach w których jest wysoki standard życia, czyli higiena jest utrzymywana na wysokim poziomie i wskutek częstszego przyjmowania antybiotyków, które niszczą również mikroorganizmy i w wyniku powszechnie stosowanych szczepień, które powodują zmniejszenie zachorowalności na choroby infekcyjne. I robiono takie badania, bo zastanawiano się nad rozwojem alergii, czy to zależy bardziej od genów czy od środowiska. No i oczywiście są takie choroby alergiczne, których związek z określonym haplotypem został udowodniony. Ale na przykład robiono takie badania w czasach kiedy było jeszcze NRD i RFN: to były takie badania niepoprawne politycznie. Bo się okazało, że w NRD była mniejsza zachorowalność na alergie, w RFN była większa zachorowalność na alergie. Wniosek był taki, że może właśnie rozpocząć jakieś badania genetyczne, bo może jest to jakieś uwarunkowanie genetyczne, że na terenie NRD jest większa liczebnie populacja ludzi, u której łatwość indukcji alergii jest związana z ekspresją jakiegoś genu. Ta hipoteza padła, bo się okazało, że po połączeniu dwóch państw niemieckich zmniejszyła się zachorowalność na alergie w Niemczech zachodnich, a zwiększyła się zapadalność na alergie na terenach byłego NRD. To było związane tak naprawdę z upływem lat, z podniesieniem poziomu cywilizacji i uprzemysłowienia takiego, które chroniłoby środowisko. Czyli tak naprawdę pojawił się ten element środowiskowy. Skoro ten element środowiskowy, to teraz porównano zapadalność na alergie w krajach skandynawskich, gdzie poziom cywilizacji jest wysoki z terenami o wysokim poziomie zanieczyszczenia w Polsce. Okazało się, że na terenach bardzo zanieczyszczonych w Polsce jest mniejsza niż w tych cywilizowanych krajach skandynawskich. Stąd wobec tego sformułowana została ta hipoteza, że jeśli żyjemy w środowisku nadmiernie sterylnym, to łatwiej zaczynamy chorować na alergie. Z czego to wynika? W normalnej odpowiedzi na antygen tą komórką centralna jest ten limfocyt T helperowy, który w odpowiedzi na antygeny, na mikroorganizmy ulega aktywacji. Ta aktywacja związana jest z różnicowaniem limfocyta na limfocyty Th1 albo na limfocyty Th2. limfocyty Th2 to są takie limfocyty, które produkują cytokiny indukujące przede wszystkim syntezę przeciwciał klasy IgE. Natomiast limfocyty Th1 takie cytokiny, które indukują produkcje przeciwciał IgG albo IgM i aktywność limfocytów Tc. Można jeszcze powiedzieć, że ten pierwszy typ odpowiedzi jest typem alergicznym a ten drugi typem odpowiedzi niealergicznym. Czyli u osobników, u których aktywniejsza jest ta pierwsza gałąź odpowiedzi immunologicznej, łatwiej indukowane są alergie. Trzeba pamiętać tylko, że ten rodzaj odpowiedzi gdzie bardziej aktywne są limfocyty Th2 są w infekcjach pasożytniczych. A na przykład w krajach afrykańskich, gdzie jest bardzo duża zachorowalność na choroby pasożytnicze w ogóle nie występują alergie. Czyli jak się zakazimy robalami to nie będziemy chorować na alergie - jest w tym pewna myśl.