Wykład 9, Immunologia(1)


Wykład 9

Choroby autoimmunizacyjne narządowo specyficzne i systemowe. Narządowo specyficzne to są takie, w których białka jakichś komórek indukują produkcję przeciwciał i przeciwciała, które w drodze mechanizmów, które znamy: cytotoksyczności zależnej od przeciwciał, albo aktywacji dopełniacza, indukcji stanu zapalnego są zdolne do niszczenia własnych tkanek. Takimi przykładami chorób narządowo specyficznych jest autoimmunizacyjna anemia hemolityczna, która indukowana jest przez białka błonowe erytrocytów, choroba Adisona, gdzie produkowane są przeciwciała przeciwko komórkom nadnerczy, choroba Gravesa - blokowane są receptory dla TSH, co powoduje zaburzenie regulacji produkcji przeciwciał tarczycy i dochodzi do niekontrolowanej produkcji hormonów tarczycy, czyli do nadczynności tarczycy. I choroba Tahimoto, w której produkowane są przeciwciała oraz indukowane są limfocyty aktywowane Th1 i limfocyty T cytotoksyczne, które infiltrują tarczycę przeciwko różnym białkom tarczycy: przeciwko hormonom tarczycy na przykład, ale przeciwko również białkom powierzchniowym tarczycy. Takim przejawem widocznym jest powiększenie tarczycy, dlatego też jest nazywana często wolem Tahimoto. I to jest niedoczynność tarczycy. Taką chorobą autoimmunizacyjną narządowo specyficzną jest cukrzyca insulinozależna, produkowane są przeciwciała i generowane limfocyty T cytotoksyczne przeciwko komórkom β wysepek Langerhansa w trzustce, produkujących insulinę. W miacenia garis (?) produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom dla acetylocholiny. I przykładem chorób autoimmunizacyjnych systemowych, w których niszczone są różne tkanki organizmu jest sklerosis multiplex, gdzie produkowane są przeciwciała przeciwko komórkom mózgowym, osłonkom mielinowym nerwów. Reumatoidalne zapalenie stawów: produkowane są przeciwciała przeciwko tkance łącznej, oraz przeciwciała przeciwko przeciwciałom IgM: produkowane są przeciwciała IgM przeciwko własnym przeciwciałom klasy IgG (tak jest oryginalnie, czyli trzebaby sprawdzić, o jakie jej naprawdę przeciwciała chodziło..). Toczeń rumieniowaty to jest taka jednostka chorobowa, w której są produkowane przeciwciała przeciwko DNA, przeciwko białkom jądrowym, erytrocytom, płytkom krwi. Tworzone są kompleksy immunologiczne w wyniku nadmiernej produkcji przeciwciał i najczęściej niszczone są nerki, bo te kompleksy immunologiczne odkładają się właśnie w nerkach i dochodzi do niewydolności nerek u osób chorych na .. Przykłady, gdzie przeciwciała mogą pełnić funkcję czynników stymulujących albo hamujących. To jest choroba Gravesa, w której produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH, hormonu produkowanego przez komórki przysadki, stymulującego produkcje hormonów tarczycy. Prawidłowa regulacja wygląda tak, że związanie TSH przez receptor indukuje syntezę hormonów tarczycy; produkcja hormonów tarczycy, jeżeli jest odpowiednio duża hamuje syntezę TSH i wyhamowywana jest synteza nadmierna hormonów tarczycy. W przypadku produkcji przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH zaburzona zostaje cała pętla regulacyjna, czyli przeciwciało pełni funkcję agonisty receptora i nie ma tego elementu regulacyjnego, czyli jest nadmierna produkcja hormonów tarczycy, co wiąże się z nadczynnością tarczycy. To teraz miacenia grabis, w której produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom dla acetylocholiny na płytce motorycznej mięśniowej. Przeciwciała blokują receptory dla acetylocholiny, acetylocholina nie może wiązać się z tymi receptorami i zahamowana jest aktywacja mięśnia. Tacy chorzy mają coraz słabsze mięśnie i przestają po pewnym czasie prawidłowo funkcjonować.

Choroby autoimmunizacyjne mają bardzo różne mechanizmy. W tych chorobach uczestniczą te same mechanizmy, które odpowiadają za te rodzaje różne nadwrażliwości, poza produkcją może przeciwciał klasy IgE. Ale dochodzi do produkcji przeciwciał klasy IgM albo klasy IgG przeciwko antygenom własnym, takie przeciwciała aktywują dopełniacz, indukują reakcję cytotoksyczności zależną od przeciwciał. Jeżeli dochodzi do aktywacji limfocytów Th1 przez białka własne, to aktywowane limfocyty Th1 produkują cytokiny, które aktywują limfocyty T cytotoksyczne i limfocyty Tc zabijają komórki, które na swojej powierzchni wykazują ekspresję białek w kompleksach z MHC.

Choroby autoimmunizacyjne mogą być przekazywane potomstwu, tak wygląda np. w przypadku choroby Gravesa. Czyli przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH, które są przeciwciałami klasy IgG przechodzą przez łożysko i dostają się do organizmu płodu, czyli dochodzi do nadczynności tarczycy również w organizmie dziecka. Inne rodzaje chorób, które mogą być przekazywane z matki na potomstwo: to są te, które są związane z produkcją przeciwciał klasy IgG, które mogą przechodzić przez łożysko.

Choroby autoimmunizacyjne występują przede wszystkim u kobiet, przewaga występowania chorób autoimmunizacyjnych u kobiet w wielu wypadkach jest znaczna, np. 40:1 w wypadku choroby Hashimoto. Dlaczego choroby autoimmunizacyjne występują przede wszystkim u kobiet, u samic? Znane są przejawy dymorfizmu płciowego w odpowiedzi immunologicznej.

Teraz z czego wynika ten dymorfizm płciowy układu odpornościowego? Z różnic w stężeniu hormonów pomiędzy osobnikami różnych płci. Hormonami, które są hormonami aktywującymi, zwiększającymi aktywność układu odpornościowego to są estrogeny, tymulina, prolaktyna i hormon wzrostu. Jeżeli porównamy stężenie tych hormonów pomiędzy samicami i samcami, to okaże się, że estrogenów siłą rzeczy jest więcej u samic, więcej jest prolaktyny, hormon wzrostu uwalniany jest w sposób ciągły, nie pulsacyjny tak jak u samców i jest duże stężenie tymuliny, jest to hormon produkowany przez komórki stromalne tarczycy, niezbędny do prawidłowego różnicowania limfocytów T. Czyli jest aktywniejsza produkcja limfocytów Th u samic.

W jaki sposób generalnie może dochodzić do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych?

Choroby autoimmunizacyjne można indukować u zwierząt laboratoryjnych i są takie modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych, bo trudno jest badać i sposoby terapii i mechanizmy związane z rozwojem takich chorób u ludzi. Istnieją szczepy zwierząt, w których spontanicznie rozwijają się niektóre choroby autoimmunizacyjne. Np. u myszy szczepu NOD dochodzi do rozwoju cukrzycy insulinozależnej spontanicznie, począwszy od któregoś tam miesiąca życia myszy. Taka mysz kończy ileś tam miesięcy i zaczyna ona przejawiać objawy kliniczne charakterystyczne dla choroby autoimmunizacyjnej o przebiegu podobnym do tej jaka występuje u ludzi. U myszy szczepu NZB występuje spontanicznie w określonym okresie życia autoimmunizacyjna anemia hemolityczna. I wreszcie są znane eksperymentalne metody indukcji chorób autoimmunizacyjnych takich jak sklerosis multiplex albo reumatoidalne zapalenie stawów w wyniku podania myszy, nastrzyknięcia myszy białkami osłonki mielinowej albo proteoglikanami Mycobacterium tuberculosis . Chorobę autoimmunizacyjną, w której dochodzi do aktywacji limfocytów Th1 można przenieść z jednego osobnika na drugi za pomocą limfocytów T. Czyli albo można przenieść chorobę autoimmunizacyjną wtedy, kiedy jest ona związana z produkcją przeciwciał przeciwko jakimś białkom własnym, tak jak było już: z matki na płód przez przeciwciała. Jeżeli choroba autoimmunizacyjna związana jest z indukcją aktywności cytotoksycznej, to można ją przenieść za pomocą aktywowanych limfocytów Th1, które będą w organizmie biorcy tych komórek aktywowały limfocyty Tc, albo za pomocą samych limfocytów Tc. Czyli za pomocą limfocytów T.

Raz jeszcze narządy immunologicznie uprzywilejowane. Tak naprawdę narządów immunologicznie uprzywilejowanych nie ma, one po prostu charakteryzują się takimi cechami, do których napływ komórek układu odpornościowego jest utrudniony ze względu na strukturę tych narządów, albo dlatego, że znajdują się w tych narządach limfocyty T o aktywności supresyjnej. O tym było przy okazji uszkodzenia oka.

Przypomnienie: sygnały, które aktywują limfocyty T, to są te, które pochodzą od kompleksu MHC-antygen przez TCR i od tego kompleksu białka kostymulacyjnego. Jakie są mechanizmy, które odpowiadają za tolerancje na antygeny własne?

Hipoteza higieny. Było o alergiach, jako o przykładzie nadwrażliwości typu I i o chorobach autoimmunizacyjnych. W ciągu ostatnich 30 lat w populacji ludzi obserwuje się bardzo duży wzrost zachorowalności na alergie i na choroby autoimmunizacyjne. W przypadku indukcji alergii były podejrzenia, że za ten nadmierny rozwój alergii odpowiada zanieczyszczenie środowiska, czyli czynniki środowiskowe albo indukują alergie albo wspomagają rozwój alergii na alergeny te typowe. Więc to wydawało się, że jakoś tłumaczy to zwiększenie zachorowalność na alergie, te czynniki środowiskowe. Obserwuje się również zwiększenie zachorowalności na choroby autoimmunizacyjne. Ta hipoteza higieny zakłada, że jeżeli organizm ssaków nie jest eksponowany na patogenne bakterie, na mikroorganizmy patogenne to następuje w tym organizmie przesunięcie równowagi w układzie odpornościowym w takim kierunku, który faworyzuje rozwój alergii. Skąd w ogóle sformułowano taka hipotezę? Brytyjski lekarz razem ze swoim zespołem przeprowadził takie badania epidemiologiczne i wykazał, że alergie występują rzadko w krajach rozwijających się, czyli tam, gdzie tak naprawdę jest duży stopień zanieczyszczeń. To by się kłóciło z tą teorią mówiącą o tym, że alergie mogą być indukowane albo wspomagany może być ich rozwój przez zanieczyszczenia środowiska. Czyli, że alergie występują rzadko w krajach o niskim poziomie cywilizacji, w rodzinach wieloosobowych i o niskim poziomie higieny. Natomiast często występują alergie w krajach rozwiniętych, w rodzinach mało liczebnych i w rodzinach w których jest wysoki standard życia, czyli higiena jest utrzymywana na wysokim poziomie i wskutek częstszego przyjmowania antybiotyków, które niszczą również mikroorganizmy i w wyniku powszechnie stosowanych szczepień, które powodują zmniejszenie zachorowalności na choroby infekcyjne. I robiono takie badania, bo zastanawiano się nad rozwojem alergii, czy to zależy bardziej od genów czy od środowiska. No i oczywiście są takie choroby alergiczne, których związek z określonym haplotypem został udowodniony. Ale na przykład robiono takie badania w czasach kiedy było jeszcze NRD i RFN: to były takie badania niepoprawne politycznie. Bo się okazało, że w NRD była mniejsza zachorowalność na alergie, w RFN była większa zachorowalność na alergie. Wniosek był taki, że może właśnie rozpocząć jakieś badania genetyczne, bo może jest to jakieś uwarunkowanie genetyczne, że na terenie NRD jest większa liczebnie populacja ludzi, u której łatwość indukcji alergii jest związana z ekspresją jakiegoś genu. Ta hipoteza padła, bo się okazało, że po połączeniu dwóch państw niemieckich zmniejszyła się zachorowalność na alergie w Niemczech zachodnich, a zwiększyła się zapadalność na alergie na terenach byłego NRD. To było związane tak naprawdę z upływem lat, z podniesieniem poziomu cywilizacji i uprzemysłowienia takiego, które chroniłoby środowisko. Czyli tak naprawdę pojawił się ten element środowiskowy. Skoro ten element środowiskowy, to teraz porównano zapadalność na alergie w krajach skandynawskich, gdzie poziom cywilizacji jest wysoki z terenami o wysokim poziomie zanieczyszczenia w Polsce. Okazało się, że na terenach bardzo zanieczyszczonych w Polsce jest mniejsza niż w tych cywilizowanych krajach skandynawskich. Stąd wobec tego sformułowana została ta hipoteza, że jeśli żyjemy w środowisku nadmiernie sterylnym, to łatwiej zaczynamy chorować na alergie. Z czego to wynika? W normalnej odpowiedzi na antygen tą komórką centralna jest ten limfocyt T helperowy, który w odpowiedzi na antygeny, na mikroorganizmy ulega aktywacji. Ta aktywacja związana jest z różnicowaniem limfocyta na limfocyty Th1 albo na limfocyty Th2. limfocyty Th2 to są takie limfocyty, które produkują cytokiny indukujące przede wszystkim syntezę przeciwciał klasy IgE. Natomiast limfocyty Th1 takie cytokiny, które indukują produkcje przeciwciał IgG albo IgM i aktywność limfocytów Tc. Można jeszcze powiedzieć, że ten pierwszy typ odpowiedzi jest typem alergicznym a ten drugi typem odpowiedzi niealergicznym. Czyli u osobników, u których aktywniejsza jest ta pierwsza gałąź odpowiedzi immunologicznej, łatwiej indukowane są alergie. Trzeba pamiętać tylko, że ten rodzaj odpowiedzi gdzie bardziej aktywne są limfocyty Th2 są w infekcjach pasożytniczych. A na przykład w krajach afrykańskich, gdzie jest bardzo duża zachorowalność na choroby pasożytnicze w ogóle nie występują alergie. Czyli jak się zakazimy robalami to nie będziemy chorować na alergie - jest w tym pewna myśl.



Wyszukiwarka