Wykład 16

Doodbytnicze i dopochwowe postacie leku

Czopki - (wg FP VI) stała postać leku przeznaczona do wprowadzenia do jam ciała w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego; Substancja lecznicza może być równomiernie rozproszona, rozpuszczona lub zemulgowana w odpowiednim podłożu.

Rodzaje:

• doodbytnicze

• dopochwowe

• pręciki (wymóg jałowości)

Odbytnica (rectum)

• część jelita grubego

• kończy się kanałem odbytu (anus)

• szerokość: 3-6 cm, długość: 12-15cm

• bardzo dobrze ukrwiona, parzyste żyły odbytnicze środkowe i dolne (do żyły głównej do krążenia ogólnego) oraz żyła odbytnicza górna (do żyły wrotnej)

• ciecz w odbytnicy ok. 1-3 ml (rozpuszczanie czopków nie trwa długo); pH 7,6-8,0, małe właściwości buforujące

• błona śluzowa - gładka, pozbawiona kosmków - niewielka powierzchnia wchłaniania

• nabłonek odbytniczy - bariera lipofilowa; śluz - bariera hydrofilowa - przenikają substancje lipofilowe, niezdysocjowane o małej masie cząsteczkowej

Zalety podawania przez odbyt leków o działaniu ogólnym

• ułatwione podawanie w pediatrii

• możliwe podanie w przypadku wymiotów, u nieprzytomnych chorych

• podanie leków drażniących żołądek

• szybkie wchłanianie

• brak wpływu pokarmu

• zmniejszenie efektu pierwszego przejścia

Leki o działaniu ogólnym

• p/bólowe i p/gorączkowe (paracetamol, metamizol sodu, ASA, propyfenazon)

• p/zapalne i p/reumatyczne (diklofenak sodowy, naproxen, ibuprofen, indometacyna, piroksykam)

• uspokajające (diazepam, fenobarbital)

• p/wymiotne (metoklopramid, ondansetron)

• p/astmatyczne (aminofilina, teofilina, diprofilina)

• spazmolityczne (papaweryna, drotaweryna, alkalody pokrzyku)

Działanie miejscowe

• przeczyszczające (bisakodyl, stearynian sodu, glicerol, stężone roztwory sorbitolu, mydło )

• p/hemoroidom (tanina, garbniki, zasadowe sole bizmutu, tlenek cynku, rezorcinol, balsam peruwiański)

• p/bakteryjne (benzokaina, lidokaina)

• p/zapalne (mesalazyna, sulfazalyna)

Podłoża czopkowe:

1. lipofilowe

• olej kakaowy (FP VI)

• półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych (FP VI)

• oleje utwardzone

• syntetyczne estry

• hydrofilowe

• makrogole (glikole polioksyetylenowe)

• masy żelatynowo-glicerolowe

• Czopki o działaniu dezynfekującym - podłoża hydrofilowe (lepsze działanie miejscowe)

• Wzmożone wydzielanie błon śluzowych - podłoża lipofilowe (bo hydrofilowe zwiększają wydzielanie śluzu)

Wymagania czopkowych podłóż:

• stała konsystencja w temperaturze pokojowej

• powinny topić się w temperaturze ciała lub rozpuszczać w wydzielinie odbytnicy

• odpowiednia twardość w warunkach przechowywania (różne strefy klimatyczne)

• możliwość formowania przez wylewanie lub wytłaczanie

• trwałość chemiczna 2-3 lata

• wskazane właściwości emulgujące (ważne by wprowadzić roztwór, ale i po aplikacji - łatwiej miesza się ze śluzem, lepsze wchłanianie)

• odpowiednia lepkość w stanie stopionym

• nie może działać drażniąco ani uczulać

• nie mogą wywierać własnego działania farmakologicznego

Oleum Cacao - olej kakaowy, masło kakaowe, Butyrum Cacao, ang. Cacao butter

• z nasion kakaowca - Theobroma cacao

• mieszanina trójglicerydów: oleopalmitynian, oleostearynian, oleopalmitynostearynian

• stała konsystencja w temperaturze pokojowej, temperatura topnienia 30-35°C

• mała rozpiętość między temperaturą topnienia a temperaturą krzepnięcia - łatwo ulega zestaleniu

• dobrze tolerowane przez organizm

• podłoże do czopków, gałek, pręcików

• odmiany polimorficzne α, β, β', γ

• formy α, β', γ - temperatura topniea ok. 20°C

• β - najbardziej stabilna

• przyspieszenie zastygania masy - „zaszczepienie” masy - dodanie rozdrobnionego oleju kakaowego (β)

• podatne na jełczenie

• brak zjawiska kontrakcji (formy smaruje się parafiną)

• brak właściwości emulgujących

• niska liczba wodna

• nie nadaje się do przemysłowej produkcji czopków

• dodawane do otoczek tabletki, preparatów kosmetycznych, maści

Półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych (Adeps neutralis):

• mieszanina glicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych: laury nowy, mirystynowe, palmitynowy

• otrzymywanie

• hydroliza glicerydów oleju kokosowego lub palmowego

• oddzielenie kwasów o krótkich łańcuchach (drażnią błonę śluzową odbytnicy)

• uwodornienie wiązania nienasyconego

• estryfikacja z glicerolem

• uzyskuje się mieszaninę TriG, DiG i MonoG (G-glicerydy)

Zalety:

• trwalsze chemicznie

• nie jełczeją

• właściwości emulgujące

• możliwość doboru odpowiedniej temperatury topnienia

• kontrakcje (spada objętość po zastygnięciu)

• łatwo uwalnia substancję leczniczą

• łatwo krzepnie

Wady

• bardziej kruche i łamliwe

Nazwy handlowe

• Adeps solidus

• Massa Estarinum

• Witepsol

• Novata

• Massupol

• Suppocire

Adeps solidus (Witepsol):

• oficynalny w Ph. Eur. 4^th

• mono-, di- i tri glicerydy C₁₀-C₁₈

• nie tworzy odmian polimorficznych

• podczas stapiania temperatura do 60°C

Podłoża syntetyczne:

• syntetyczne estry np. ftalany cetylowy

• Lasupol - ester kwasu foliowego i alkoholu cetylowego

• stopione krzepnie szybko, łatwo oddziela się od formy (gdy ogrzane powyżej 70°C

• kruche

• szybka deformacja w trakcie upałów

Makrogole (PEG, polioksyetylenoglikole):

• mieszanina produktów kondensacji tlenku etylenu z wodą

• polimery stałe (M.cz. 4000-6000) lub ich mieszaniny z polimerami o konsystencji półstałej (M.cz. 1000-1500) czy płynnej (M.cz. 200-600)

• wyższa temperatura topnienia niż podłoża lipofilne (54-60°C)

• mogą być podgrzane do 100°C

• trwałe

• dobre rozpuszczalniki dla wielu substancji leczniczych

• zalecane do czopków dopochwowych

• silne właściwości higroskopijne (odciągają wodę z błon śluzowych, bolesność, utrudnianie wchłaniania substancji)

• liczne niezgodności (aminofenazon, ASA, penicyliny, fenobarbital, balsam peruwiański, chinina, rezorcinol)

Masy żelatynowo-glicerolowe:

• stałe żele o składzie wg FP VI

• żelatyna 15 %

• woda 15 %

• glicerol 85% 70 %

• rozpuszczają się w jamach ciała

• do sporządzania globulek dopochwowych i pręcików docewkowych

• po aplikacji działają przeczyszczająco (właściwości osmotyczne glicerolu)

• nie stosuje się do leków o działaniu ogólnym

• niezgodności z metenaminą, kwasem salicylowym, garbnikami

• zawierają wodę - konieczny środek konserwujący (kwas sorbowy lub jego sole

• rozpuszczalne w wodzie (wydzielinach jam ciała)

• wady:

• obecność glicerolu działa odwadniająco, drażniąco na jelito grube (pobudza perystaltykę jelit, działanie osmotyczne)

• czopki wg FP VI nie zawierają żelatyny

• żelatyna - dobre podłoże do rozwoju bakterii, konieczny konserwant

• niezgodności z niektórymi substancjami - tanina i inne garbniki, metenamina, wodzian chloralu, sole glinu i wapnia

Inne podłoża hydrofilowe:

• galaretki z agarem

• żel stearynianu sodu i glicerolu

Metody otrzymywania czopków:

1. metoda wylewania - najlepsza gdy formy stanowią jednocześnie opakowania

2. metoda wytłaczania - dla podłóż lipofilowych
   

• standaryzacja form dla określonego podłoża

• współczynnik wyparcia

Współczynnik wyparcia:

Ilość podłoża w gramach odpowiadającego objętością 1g danej substancji leczniczej.

M = F - (fxs)

M - potrzebna całkowita ilość podłoża

F - pojemność formy w gramach dla wszystkich czopków

f - współczynnik wyparcia

s - ilość przepisanej substancji leczniczej w gramach dla wszystkich czopków

np.

Paracetamolum 0,72

Phenobarbitalum 0,84

Theophyllinum 0,60

Metoda wylewania:

• czopki i globulki ze wszystkimi rodzajami podłoży

• prawidłowy kształt, korzystny wygląd zewnętrzny

• czopki homogenne

• ograniczenie zanieczyszczeń mikrobiologicznych

• trwałe chemicznie - brak pęcherzy powietrza, szczelne opakowanie

• formy metalowe

• formy z tworzyw sztucznych stanowią od razu opakowanie

• wewnętrzną powierzchnię form metalowych smarujemy parafiną

• substancję stała, bardzo miałko sproszkowaną w moździerzu, przesiewamy przez sito 0,08

• na łaźni wodnej topimy podłoże

• olej kakaowy 34°C - barwa mleczno kremowa

• Witepsol - do 60°C

• PEG - do 100°C

• mieszając wprowadzić substancję stałą

• wylać do form po pręciku szklanym z nadmiarem (masa czopkowa podczas zastygania kurczy się)

• wstawić do lodówki
  

• metoda podwójnego wylewania - nie wymaga standaryzacji form

• możliwośc zastosowania miksera recepturowego

• używane utensylia po dokładnym umyciu wodą z detergentem należy przetrzeć etanolem 70° ( w 70° występuje etanol i woda, zaś w 90° tylko etanol - lepiej wnika do komórki bakteryjnej i nie dochodzi do opsonizacji bakterii, nie tworzą się przetrwalniki)

Metoda wytłaczania

• sprasowane mieszaniny substancji leczniczej i rozdrobnionego podłoża

• mechaniczne tłoczenie pod ciśnieniem przez wąskie otwory 1,5 mm do form

• pod wpływem wysokiego ciśnienia masa czopkowa ulega powierzchownemu nadtopieniu i uplastycznieniu

• unikać stosowania wysokiej temperatury

• zawartość substancji leczniczej nawet do 45%

• wady:

• nie do wszystkich podłoży

• w czopkach mogą być pęcherze powietrza

• zalety

• brak możliwości sedymentacji substancji leczniczej

• unikanie wpływu wysokiej temperatury

Rp.

Aminophenazoni 0,30

Adeps solidus q.s.

M.f.supp.

D.t.dos No III (tres)

f (aminophenazoni) = 0,7

pojemność formy = 2,03g

kontrakcja: 5 czopków (n = 3+2=5) gdyż

n ≤ 10 ⇒ n+2

n > 10 ⇒ n+1

aminofenazon = 5 x 0,3g = 1,5g

1g - 0,7g podłoża

1,5g - x x=1,05g

ilość podłoża = (5 x 2,03g) x 1,05g = 9,10g

Rp.

Zinci oxydi 0,8

Cacao olei q.s.

M.f.supp.

D.t.dos. No III

f (ZnO) = 0,15

masa czopka z czopkarki - 1g

ZnO = 5 x 0,8 = 4,0g

1g ZnO - 0,15g podłoża

4,0g ZnO - x x = 0,6g

masło kakaowe = (5 x 1) - 0,6 = 4,4g

Metody badania czopków:

• badanie jednolitości masy

• zawartość substancji leczniczej

• badanie jednolitości zawartości substancji leczniczej

• określenie czasu rozpadu

• badanie czasu całkowitej deformacji lub rozpuszczania

• czystość mikrobiologiczna

• twardość

• dostępność farmakologiczna

• czopki

• globulki (Pimafucin - natamycyna, Vagical, Propolis)

• roztwory, emulsje i zawiesiny do wlewek, mikrowlewek doodbytniczych (Enema, Rectanol, Rectiolax)

• proszki, tabletki do sporządzania roztworów, zawiesin dopochwowych (Tantum Rosa)

• maści, kremy, żele

• tabletki dopochwowe (Luteina, Gynalgin)

• kapsułki (doodbytnicze, dopochwowe)

• czopki podzielne

• Suppo-Kaps (kapsułka zamknięta w czopku)

• piany

• tampony

• gąbki

Domaciczne i dopochwowe postacie leku o przedłużonym działaniu:

• pierścienie, krążki

• wkładki wewnątrzmaciczne (kształt litery T)

• system terapeutyczny

• tworzywa sztuczne, metal

• jony miedzi - działanie antykoncepcyjne (5lat)

• progesteron, estriol

• ryzyko urazu mechanicznego

• utrzymanie stałego stężenia we krwi

• brak efektu I przejścia

---