GŁÓWNE METABOLICZNE EFEKTY DZIAŁANIA INSULINY

1-METABOLICZNE

• hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie

• pobudzanie wychwytu glukozy przez mięśnie i tkankę tłuszczową

• ułatwianie gromadzenia glukozy w postaci glikogenu

• hamowanie lipolizy w komórkach tłuszczowych i ketogenezy w wątrobie

• regulacja obrotu białek

• wpływ na równowagę elektrolitową

2 - INNE DZIAŁANIA

• regulacja wzrostu i rozwoju

• regulacja ekspresji pewnych genów

Rodzaje insulin - insuliny humanizowane:

- o średnio długim czasie działania: Gensulin N, Polhumin N, Humin N

- mieszanki: Mixtard 30, Gensulin M3, Humulin M3

- analogi długo działające: Glargina-Lantus, Detemir-Levemir

- mieszanki analogowe: Humalog Mix 25

Wskazania do stosowania insuliny u chorych na cukrzycę typu 2:

- poważna choroba współistniejąca np. zakazenie, zawal serca

- ciąża

- zabieg operacyjny

- ciężkie ostre niewyrównanie metaboliczne tj. cukrzycowa kwasica ketonowa lub śpiączka hiperosmolarna nieketonowa

Przebieg kliniczny cukrzycy t.1

1. predyspozycja genetyczna + czynnik środowiskowy

2. faza przedcukrzycowa - obecność ICA, IAA, GADA i innych przeciwciał

3. Ujawienie się cukrzycy przypadkowa hiperglikemia; śpiączka lub kwasica ketonowa

4. Faza częściowej remisji - zapotrzebowanie na insulinę <0,3 j/kg NIE NALEŻY Przerywac leczenia

5. cukrzyca - pełna zależność od insuliny

Stadia kliniczne dm t2:

NGT - prawidłowa tolerancja glukozy

IGT/IFG -nieprawidłowa glikemia na czczo (impaired glucose tolerance/impaired casting glucose)

Cukrzyca:

• nie wymagająca insuliny

• wymagająca insluinu do wyrównania

• wymagająca insuliny do przeżycia

Zapotrzebowanie na insulinę

• między posilkami ok 1 jed na godzine

• - po posilku - zaleznie od składu pożywienia

• 10g węglowodanów (WW)- ok. 0,7-1,5j insuliny

• 100kcal białka i tłuszczu (WBT)jw.

• Średnio na dobę 0,5 - o,7j/kg masy ciala

Wskaźnik insulina węglowodany „zasada 500”

- 500 podzielone przez całkowitą dobową dawkę insuliny

- wynik wskazuje ile gramów węglowodanow pokryje 1 jed insuliny

- ma znaczenie przy doborze przedposiłkowej dawki insuliny

- Warunek: chory posiada umiejętność oszacowania ilości węglowodanów w posiłku

Leczenie insuliną

- naturalna substytucja bezwzględnego niedoboru insuliny (typ 1) i u osób z cukrzycą wtórną

- uzupełnia względny niedobór i przelamuje komórkową insulinoodporność (typ 2)

- umożliwia poprawę zdrowia i ratuje Zycie

- dostosowanie do zmienych potrzeb życiowych

Nie powinna wywoływac działan nieporządanych (hipoglikemia)

Kiedy podac insulinę?

- jeżeli maksymalne dawki 2 lub 3 leków doustnych i brak zadowalającego wyrównania glikemii

- gdy wysokie stężenie glukozy na czczo dołącz insulinę o pośrednim czasie działania (N) przed

Metody insulinoterapii

- konwencjonalna (2 wstrzyknięcia podskórnie) stosowana w cukrzycy o stabilnym przebiegu i pacjentów utrzymujących „uregulowany” tryb życia. W mniejszym stopniu wpływa na zapobieganie poposiłkowych zwyżek glikemii

- intensywna (3-4 wstrzyknięcia podskórnie lub więcej) - insluina podawana przed każdym posiłkiem + zapewniająca podstawowy poziom glikemii między posiłkami, zmniejsza ograniczenia w stuly życia, pozwala na „liberalniejsze” stosowanie diety

- pompy insulinowe - ciągly wlew podskórny

- insulinoterapia i.v. - leczenie śpiączek cukrzycowych

Wskazania do stosowania ciągłego podskórnego wlewu z insuliny

- Złe wyrowanie cukrzycy

- HbA_1C >7%

- obecność zjawiska brzasku (>140-150 mg%)

- zmienność stężeń glukozy w poszczególnych dniach

- nieświadomość hipoglikemii

- zmienny tryb życia

- ciąża lub planowanie ciąży

- małe zapotrzebowanie na insulinę (<20j/24 godz)

Insulina-dawki

- początkowo - 0,5-1,0 j/kg m.c.

- okres dojrzewania, leki np.: sterydy, stres, okres okołoporodowy, kwasica, faza lutealna - 1,5-2,0 j/kg m.c.

- w cukrzycy typu 2 początkowo - 0,3-0m7 j/kg m.c.

- w cukrzycy typu 2 otyli - 1,2 j/kg m.c.

- w cukrzycy typu 2 w schemacie jednego wstrzyknięcia - do 20 j NPH (dawki większe - w dwóch wstrzyknięciach)

- UWAGA: dawka 120 j lub więcej to dawka aterogenna

Insuliny bezszczytowe

Glargina (Lantus) - zmiana glicyny na kwas asparaginowy w pozycji 21 łańcucha A i dodanie dwóch cząsteczek argininy w pozycha B31 i B32

- po iniekcji podskórnej tworzy heksametry trwalsze i bardziej zwarte niż insulina ludzka 0 wchłanianie powolniejsze i równomierne

- przy porównaniu modelu jednego wstrzyknięcia insuliny NPH z jednym wstrzyknięciem glarginy efekty metaboliczne glarginy były znamiennie lepsze

- częstość hipoglikemii nocnej przy stosowaniu glarginy była o połowę mniejsza niż przy stosowaniu insuliny NPH

Detemir - dołączenie do cząsteczki insuliny ludzkiej reszt kwasów tłuszczowych (bardziej trwałe wiązanie insuliny z albuminami osocza i równomierne jej uwalnianie w miarę zapotrzebowania)

Leczenie cukrzycy typu 1

- insulina jest lekiem ratującym życie, ale nie prowadzi do wyleczenia choroby

- głowne kierunki badań nad nowymi sposobami leczenia to:

- prewencja pierwotna - zapobieganie wystąpieniu choroby u osób z predyspozycją genetyczną poprzez modyfikacje czynników środowiskowych, m.in.: behawioralnych, socjoekonomicznych, epidemiologicznych( np. odpowiednia suplementach vit. D we wczesnym dzieciństwie)

- prewencja wtórna - zapobieganie chorobie w okresie przedcukrzycowym lub wkrótce po ujawnieniu się objawów klinicznych gdy pozostała jeszcze pula niezniszczonych komórek beta (nikotynamid, peptyd p277 białka szoku termicznego, przeciwciała anty CD3)

- alternatywne drogi podawania insuliny: m.in. wziewna (podawana przed posiłkami 3-18 jed, porównana z podawaniem podskórnym; obserwacje 3-4 letnie) insulina doustna (płynny aerozol do jamy ustnej-Oralin w fazie badań) wszczepialne pompy dootrzewnowe

- terapia genowa i wykorzystanie klonowania terapeutycznego („niezarodkowe” komórki macierzyste) - na etapie badań na zwierzętach

Insulina - przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na dany rodzaj insuliny

• Insulinoma

Insulina rodzaje:

• Insuliny występują jako preparaty insuliny:

• ludzkiej,

• wieprzowej lub

• wołowej albo

• analogi insulinowe

Działania niepożądane

• Hipoglikemia

• Miejscowe objawy uczuleniowe

• Ogólnoustrojowe objawy uczuleniowe

• Lipodystrofia

Leki hipoglikemizujące i leki przeciwhiperglikemiczne w cukrzycy typu 2:

- leki hipoglikemizujące:

- pochodne sulfonylomocznika

- repaglinid

- leki przeciwhiperglikemiczne:

- pochodne biguanidu

- pochodne tiazolidynodionu

- inhibitory alfa-glukozydazy

- glitazary

Pochodne sulfonylomocznika

I generacja:

tolbutamid (Diabetol), tolazamid, chlorpropamid

II generacja:

glibenklamid (Euclamin), glipizyd (Glibenese GITS),

gliklazyd (MR) (Diaprel MR), glikwidon (Glurenorm), glimepiryd,

III generacja:

glimepiryd (Amaryl)

Pochodne sulfonylomocznika - Działanie biomolekularne

• Blokowanie zależnego od ATP kanału potasowego umiejscowionego w błonie komórkowej komórek beta z następową depolaryzacją komórki otwarciem kanałów wapniowych i wydzieleniem insuliny do krwi.

Działanie niepożądane:

- zwiększenie masy ciała

- łagodna hipoglikemia

- ciężka hipoglikemia

Plejotropowe działanie gliklazydu

• Silne działanie antyoksydacyjne

• Korekcja zaburzonej funkcji śródbłonka

• Zahamowanie adhezji monocytów

• Wybiórcze działanie na SUR 1

• Przywraca równowagę między krzepnięciem a fibrynolizą poprzez:

• zmniejszenie agregacji pytek

• aktywację tPA

Plejotropowe działanie glimepirydu

• Ochronne działanie na mięsień sercowy

• Przeciwmiażdżycowe

• Antyoksydacyjne

• Poprawiające insulinowrażliwość

• Poprawiające zaburzenia lipdowe

• Antyagregacyjne

Pochodne metiglinidu - mechanizm działania:

• Łączy się ze strukturami ATP - zależnego kanału potasowego komórek β i zamyka ten kanał dając efekt uwolnienia z nich insuliny

Meglitydyny - właściwości:

• Szybki początek działania

• Czas działania do 3 godzin

• Leków tych nie przyjmuje się, jeżeli nie spożywa się posiłku

• Są korzystne przy hyperglikemii po posiłkowej

• Lek zarejestrowany jest tylko do stosowania łącznie z metforminą, nie zaś do monoterapii ani do stosowania zamiast pochodnych sulfonylomocznika.

Meglitydyny - preparaty

• Nateglinid ( Starlix)

• Repaglinid ( Novo Norm)

Pochodne biguanidu - Działanie biomolekularne

Związki te zmieniają powierzchowny potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej w wielu komórkach

Pochodne biguanidu - mechanizm działania

• Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie

• Zwiększenie glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych

• Zmniejszenie nadmiernego wydzielania insuliny w diabetogennej otyłości

• Hamowanie lipogenezy i pobudzenie lipolizy w adypocytach

• Aktywacja fibrynolizy

• Hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy i innych heksoz, aminokwasów, witamin, kwasów żółciowych, żelaza

Działania niepożądane:

- dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (żołądkowo-jelitowe, zaparcia, metaliczny smak, brak łaknienia, nudności)

- niedokrwistość (niedobór B12 i kwasu foliowego)

- kwasica mleczanowi (nasilenie glikolizy beztlenowej)

Metformina - wskazania:

- lek pierwszego rzutu u pacjentów z otyłością

- korzystnie wpływa na lipidy

- nasila fibrynolizę

Przeciwwskazania do stosowania metforminy:

- niewdolność nerek

- niewydolność serca

- choroba niedokrwienna serca

- choroba naczyń obwodowych

- uszkodzenie wątroby

- alkoholizm

- przewlekła choroba płuc

- badania radiologiczne z zastosowaniem kontrastu

Akarboza - Mechanizm działania:

• Inhibitor alfa - glukozydazy co powoduje zmniejszenie i zwolnienie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego przez hamowanie trawienia disacharydaz.

Akarboza - wskazania:

• Wspomaganie leczenia dietetycznego

• W monoterapii

• Terapii skojarzonej łącznie z lekami zwiększającymi sekrecję insuliny i leczeniu insuliną w cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością i hipertriglicerydemią

Przeciwwskazania do akarbozy:

- ciąża i laktacja

- zapalna choroba jelita grubego

- owrzodzenie okrężnicy

- niedrożność jelit

- niewydolność wątroby

- cieżka niewydolność nerek

- zabieg operacyjny w obrębie jamy brzusznej w wywiadzie

Akarboza - Objawy niepożądane:

- żołądkowo-jelitowe: wzdęcia brzucha, biegunka

Akarboza preparat: Glucobay

Tiazolidenodiony - mechanizm działania:

Pobudzają receptory zlokalizowane na powierzchni jądra komórkowego, co powoduje zwiększenie stężenia enzymów korzystnie regulujących przemianę glukozy i lipidów.

Tiazolidynodiony - wskazania

Monoterapia

1. U osób z zachowanym wydzielaniem insuliny

Terapia skojarzona

1. w połączeniu z metforminą

2. w połączeniu z pochodnymi sulfonylomacznika lub metiglinidem

3. w połączeniu z insuliną

Tiazolidynodiony - preparaty: Rosiglitazon - nazwa międzynarodowa; AVANDIA

Wartości docelowe w leczeniu cukrzycy:

Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej:
-HbA1c (standard DCCT)	Od ≤ 6,1% do ≤6,5%*
- Glikemia na czczo w osoczu żylnym	≤ 110 mg/dl (≤6,1mmol/l)
-Glikemia na czczo podczas samokontroli	70-90 mg/dl (3,9-5,0 mmol/l)
- Glikenmia po posiłku podczas samokontroli	70-135 mg/dl (3,9-7,5 mmol/l)
Kryteria wyrównania gospodarki lipidowej:
- Stężenie cholesterolu całkowitego	< 175 mg/dl (<4,5 mmol/l)
-stężenie cholesterolu frakcji LDL	< 100 mg/dl (<2,6 mmol/l)
- Stężenie cholesterolu frakcji LDL przy chorobie niedokrwiennej serca	< 70 mg/dl ( <1,9 mmol/l)
- Stężenie cholesterolu frakcji HDL
U mężczyzn	> 40 mg/dl ( 1,0 mmol/l)
U kobiet	> 50 mg/dl (> 1,27 mmol/l)
- Stężenie cholesterolu nie-HDL	<130 mg/dl ( < 3,4 mmol/l)
-Stężenie triglicerydów	< 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l)
Kryteria normalizacji ciśnienia tętniczego:
- Ciśnienie skurczowe	< 130 mm Hg
Ciśnienie rozkurczowe (ciśnienia > 115/75 mm Hg łączą się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym)	< 80 mm Hg
* Cel ≤ 6,1% u chorych bez ryzyka hipoglikemii wymagających osiągnięcia normoglikemii

---