WYKŁAD 9.

Przyłączanie kolejnych fragmentów dwuwęglowych

Proces wydłużania łańcucha kwasu tłuszczowego (składania fragmentów dwuwęglowych - acetylo~S-CoA) zachodzi pod działaniem syntazy kwasów tłuszczowych (KT). Jest to enzym wielofunkcyjny. Ma strukturę dimeryczną. Każdy monomer zawiera białko przenoszące grupy acylowe (ACP) i wykazuje siedem różnych aktywności enzymatyczncyh:

• acetylotransferazy

• malonylotransferazy

• syntazy B-laktamowej

• reduktazy B-ketoacylowej

• dehydratazy B-hydroksyacylo-ACP

• reduktazy enoilowej

• tioesterazy palmitynianowej

Elongacja i desaturacja kwasów tłuszczowych

• Palmitynlan jest końcowym produktem reakcji katalizowanej przez syntazę kwasów tłuszczowych. Jego dalsze wydłużanie (elongacja) i wprowadzanie wiązań podwójnych (desaturacja) jest katalizowane przez inne enzymy, zlokalizowane w mitochondriach i w siateczce endoplazmatycznej.

• W organizmie ludzkim desaturacja kwasów tłuszczowych zachodzi w ograniczonym stopniu, dlatego "wielonienasycone" kwasy tłuszczowe muszą być dostarczane w diecie.

Synteza triacylogliceroli

• Synteza triacylogliceroli zachodzi przede wszystkim w wątrobie i w tkance tłuszczowej. Proces ten obejmuje dwa zasadnicze etapy. Pierwszym jest powstawanie glicerolo-3-fosforanu, a drugim estryfikacja glicerolu kwasami tłuszczowymi.

• Głównym źródłem glukozo-3-fosroranu, zarówno w wątrobie, jak i w tkance tłuszczowej, jest przemiana glukozy.

• W kolejnych reakcjach następuje estryfikacja glicerolo-3-fosforanu resztami kwasów tłuszczowych, pochodzącymi z 2 cząsteczek acylo~S-CoA, przy udziale acylotransferazy glicerolofosfaranowej. Powstaje kwas fosfatydowy. Jest to ester glicerolu, w którym jedna (skrajna) grupa -OH jest zestryfikowana kwasem fosforowym, a dwie pozostałe grupy -OH kwasami tłuszczowymi

• Fosfataza fosfatydynowa odłącza fosforan nieorganiczny, powstaje diacyloglicerol, który pod działaniem acylotransferazy wiąże trzecią resztę kwasu tłuszczowego - powstaje triacyloglicerol

Ciała ketonowe

• Proces B-oksydacji kwasów tłuszczowych i oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu są głównymi źródłami acetylko~S-Coa w wątrobie.

• Acetylo~S-CoA włącza się do cyklu kwasów trikarboksylowych, gdzie utlenia się do CO₂ i H₂O dostarczając znacznych ilości energii lub może być zuzyty do syntezy kwasów tłuszczowych czy steroidów.

• Jeżeli ilośc acetylo~S-CoA, powstającego w mitochondriach wątrobowych, przekroczy możliwości jego dalszego przetwarzania w tym narządzie, zostaje uruchomiony proces ketogenezy, polegający na przemianie acetylo~S-CoA w ciała ketonowe: acetooctan, B-hydroksymaślan, aceton.

• W zdrowym organizmie, w stanie sytości, ketogeneza zachodzi w niewielkim zakresie, a ciała ketonowe zużywają mięsnie szkieletowe, mięsień sercowy i kora nerki.

• W przebiegi cukrzycy i choroby głodowej następuje znaczne nasilenie ketogenezy. Ilość ciał ketonowych przewyższa możliwości ich przetwarzania w tkankach pozawątrobowych. Wzrasta ich stężenie we krwi, pojawiają się, w moczu.

• Ciała ketonowe (acetooctan, B-hydroksymaślan, aceton) - wzory! + ich synteza

Przyczyny wzmożonej ketogenezy

• Metabolizm wątrobowy cukrów jest ściśle sprzężony z metabolizmem kwasów tłuszczowych. Przemiana glukozy drogą glikolizy dostarcza pirogronianu, który w wyniku karboksylacji przechodzi w szczawiooctan. Ten ostatni staje się akceptorem reszt acetytlowych, włączającym go do cyklu kwasów trikarboksylowych. Niedobór szczawiooctanu, spowodowany brakiem glukozy (głód) lub upośledzeniem jej przetwarzania (cukrzyca) w zasadniczym stopniu utrudnia cykl Krebsa.

• Zahamowanie szlaku pentozofosforanowego (cukrzyca, głód) obniża wytwarzanie NADPH+H+, a to uniemożliwia wykorzystanie acetylo~S-CoA do syntezy kwasów tłuszczowych i steroidów.

• W przebiegu choroby głodowej i cukrzycy, główne kierunki przemian acetylo~S-CoA zostają zahamowane, a znaczna część tego metabolitu przekształca się w ciała ketonowe.

• Dodatkowym czynnikiem wzmagającym ketogenezę w przebiegu cukrzycy i choroby głodowej jest niski poziom insuliny. Hormon ten hamuje syntezę kluczowego enzymu ketogenezy - syntazy B-hydroksy-B-metyloglutarylo~S-CoA, jak również hamuje lipazę hormonowrażliwą — w cukrzycy nadmierna lipoliza i B-oksydacja - wzrost acetylo~S-CoA.

Synteza ciał ketonowych

• Ketogeneza zachodzi w mitochondriach wątroby. W pierwszym etapie dwie cząsteczki acetylo~S-CoA reagują ze sobą pod działaniem tiolazy. Powstaje acetoacetylo~S-CoA, do którego przyłącza sie, trzecia reszta octanowa z acetyto~S-CoA. Reakcję katalizuje syntaza B-hydroksy-B-metyloglutarylo~S-CoA. Powstaje B-hydroksy-B-metyloglutarylo~S-CoA, który pod wpływem liazy B-hydroksy-B-metyloglutarylo~S-CoA rozpada się na acetooctan i acetylo~S-CoA.

• Acetooctan może przekształcać słe. w dwu kierunkach. W odwracalnej reakcji zachodzącej przy udziale dehydrogenazy B- hydroksymaślanowej przechodzi w B-hydroksymaślan albo ulega samoistnej dekarboksylacji z wytworzeniem acetonu, który nie podlega dalszej biotransformacji.

Wykorzystanie ciał ketonowych

• Ciała ketonowe są nieprzydatne w wątrobie, przenikają do krwi. Aceton jesy wydalany, głownie droga nerkową. Acetooctan i B-hydroksymaślan sa wychwytywane przez mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy, korę nerki i w niewielkim stopniu przez tkanę mózgową, gdzie są zużywane jako substraty energetyczne.

• W przebiegu choroby głodowej lub cukrzycy zawartość ciał ketonowych w organizmie przekracza możliwości ich zuzytkowania przez wyżej wymienione tkanki. Zwiększta się ich stężenie we krwi (ketonemia), pojawiają się one w moczu (ketonuria), a aceton także w powietrzu wydechowym.

• Kwasy acetooctowy i B-hydroksymasłowy powodują kwasicę metaboliczną

• Pomiar ketonemii i ketonurii ma znaczenie diagnostyczne.

Fosfolipidy

• Są etsrami glicerolu lub sfingozyny z kwasem fosforowymi i kwasami tłuszczowymi.

• Fosfolipidy należą do podstawowych elementów składowych różnych błon biologicznych.

• Fosfolipidy wchodzą w skład żółci (spełniają rolę detergentów biologicznych), zwiększają rozpuszczalność cholesterolu, zakotwiczają białka w błonach biologicznych, uczestniczą w budowie lipoprotein osoczowych.

• Dzielą się na glicerofosolipidy i sfingolipidy

Glicerofosfolipidy

• Zawierają glicerol, stanowią główną klasę fosfolipidów. Powtarzalnym elementem strukturalnym wszystkich fosfolipidów tej klasy jest kwas fosfatydowy.

Przykłady:

• Surfaktant wyściela wnętrza pęcherzyków płucnych, zapobiega zapadaniu się ścian pęcherzyków.

• Fosfatydyloinozytol - zakotwicza białka w błonach biologicznych.

• Kardiolipina składnik wewnętrznej błony mitochondrialnej i błon bakteryjnych

• Plazmalogeny występują w osłonkach mielinowych nerwów. Jednym z plazmalogenów jest czynnik aktywujący płytki krwi (PAF)

Sfingolipidy

• Zawierają zamiast glicerolu 18 węglowy aminoalkohol - sfingozynę lub dihydroksysfingozynę. Kwas tłuszczowy wiążę się z grupą aminową sfingozyny lub dihydroksysfingozyny wiązaniem amidowym, tworząc ceramid, który może być prekursorem zarówno sfingomielin jak i glikolipidów zwanych cerebrozydami.

• Sfingomielina jest jednym z głównych składnikówlipidowych tkanki nerwowej, wsytępuje w osłonkach mielinowych włókien nerwowych.

• Antygeny grupowe krwi A,B, H (0) należą do sfingolipidów

Cholesterol

• Jest składnikiem błon komórkowych, prekursorem kwasów żółciowych oraz hormonów steroidowych.

• Jest najobficiej syntetyzowany w wątrobie. Wszystkie atomy węgla zawarte w cholesterolu pochodzą z acetylo-CoA. Istnieją mechanizmy regulujące zawartość cholesterolu, zaburzenie których skutkuje na ogół zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu, co sprzyja miażdżycy. Synteza na początku jest zbieżna z syntezą ciał ketonowych. Najważniejszym enzymem w syntezie cholesterolu jest reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-S-CoA (reduktaza HMG~S-CoA).

• Synteza cholesterolu podlega samoregulacji. Produkt końcowy tego porcesu - cholesterol - hamuje syntezę reduktazy HMG~S-CoA na etapie transkrypcji genu.

• Reduktaza HMG~S-CoA pozostaje pod kontrolą homronów.

• Glukagon pobudza proces fosforylacji tego enzymu (inaktywuje) - spowalnia syntezę cholesterolu

• Insulina wywiera efekt odwrotny - pobudza defosforylację (aktywuje) - wzmaga syntezę cholesterolu.

• Istnieje możliwośc farmakologicznego oddziaływania na syntezę cholesterolu. leki - statyny - hamując wspomniany enzym obniżają poziom cholesterolu.

• Cholesterol nie jest metabolizowany w organizmie, wydalany jest z żółcią.

• Cholesterol - wzór!

Kwasy żółciowe

• Powstają w wątrobie na drodze wieloetapowego przekształcania cholersterolu, zawierają 24 atomy węgla. Najobficiej występuje kwas cholowy i deoksycholowy, w mniejszej ilości - litocholowy i chenodeoksycholowy. przed opuszczeniem wątroby kwasy żółciowe są wiązane z glicyną lub z tauryną. Powstają kwasy: glikocholowy, glikochenodeoksycholowy, taurocholowy i taurochenodeoksycholowy.

• Pełnią funkcję emulgatorów - zwiększają stopień dyspersji tłuszczów

Lipoproteiny osocza

• Transport lipidów we krwi, jest możliwy dzięki kompleksom z białkami osoczowymi.

• Wnętrze kompleksu lipoproteinowego stanowi hydrofobowy rdzeń, złożony z triacylogliceroli i estrów cholesterolu. Rdzeń otoczony jest hydrofilną powłoką zbudowaną z lipidów posiadających grupy polarne (fosfolipidy, wolny cholesterol) oraz białek zwanych apoproteinami (zapewniają rozpuszczalność).

• Podczas ultra wirowania osocza lipoproteiny rozdzielają się na cztery frakcje o różnej gęstości. Są to:

1. chylomikrony - CM

2. lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości - VLDL (very low density lipoproteins)

3. lipoproteiny o niskiej gęstości - LDL (fow density lipoproteins)

4. lipoproteiny o wysokiej gęstości - HDL (high density lipoproteins)

• CM są lipoproteinami o najniższej gęstości i największej średnicy. Powstają w ścianie jelita cienkiego, są nośnikami lipidów pochodzenia pokarmowego. Przenoszą głównie triacyloglicerole i cholesterol do tkanek obwodowych.

• VLDL są produkowane przez wątrobę. Przenoszą lipidy z wątroby do tkanek peryferyjnych. VLDL wydzielane do krwi wymieniają apoproteiny i lipidy, przekształcając się w LDL.

• LDL są głównym transporterem cholesterolu z wątroby do innych narządów. Zawierają większość cholesterolu osoczowego. LDL odkładają wolny cholesterol na powierzchni błon komórkowych, co ułatwia wchłanianie cholesterolu do wnętrza komórki.

• HDL są syntetyzowane w wątrobie oraz w ścianie jelita. HDL są aktywnymi „zbieraczami" wolnego cholesterolu, zarówno z powierzchni błon komórkowych i z innych krążących lipoprotein. Przypisuje się im rolę czynnika oczyszczającego osocze z cholesterolu.

Zaburzenia przemiany lipidów

Prawidłowe stężenie triacylogliceroli w surowicy waha się w szerokich granicach, od 10 do 190 mg/dl, a cholesterolu 150 - 220 mg/dl. Jeżeli stężenie triacylogliceroli lub cholesterolu przekroczy górną granicę normy, powstaje stan określany jako hiperlipidemia. Z uwagi na fakt, że większość składników lipidowych osocza występuje w postaci kompleksów lipoproteinowych, stan taki nosi także nazwę hiperlipoproteinemii.

---