Postępowanie w padaczkach z napadami częściowymi Therapeutic management of partial epilepsies

Summary The aim of the paper is to present a new insight into management of partial epilepsy from the clinical point of view. Partial epilepsies are heterogeneous and can be divided into idiopathic (possible inherited predisposition), symptomatic and cryptogenic epilepsies (consequence of a known or suspected disorder). Many studies show that used antiepileptic drugs are effective in the treatment of partial and secondarily generalized seizures despite syndrome reactivity. This apparent lack of differences in the effectiveness of the drugs seems to be difficult to find, based on controlled clinical trials. It is important to form homogenic groups of patients and the choice of drug must be individualized. There is no drug of choice for all patients. Expected efficacy and possible side effects, pharmacokinetics of drugs must be considered before a decision to prescribe the drug. Recent reports suggest that some partial epileptic syndromes have a specific sensitivity to drugs, positive or negative. Based on characteristics of epileptic syndromes benign epilepsy with rolandic, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, benign familial temporal lobe epilepsy and benign familial infantile convulsions, the management of partial epilepsies is reviewed. The topographical and etiological classification could be useful for pharmacological management. Słowa kluczowe: padaczka częściowa, skuteczność kliniczna, przegląd piśmiennictwa. Keywords: partial epilepsy, clinical efficacy, literature review. Dr hab. med. Joanna Jędrzejczak Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP Kierownik Kliniki: dr hab. med. Urszula Fiszer, prof. nadzw. w CMKP Wybór odpowiedniego leku przeciwpadaczkowego zależy przede wszystkim od prawidłowej diagnozy typu napadu lub zespołu padaczkowego. Pomimo, że tylko połowa przypadków padaczek może być zaklasyfikowana do zespołu padaczkowego, to takie podejście jest zalecane z kilku przyczyn. Dokładniejsza diagnoza pozwala lekarzowi na wybór leku, który będzie najbardziej skuteczny i bezpieczny dla danego pacjenta. Pozwala to również na uniknięcie błędu stosowania leku nieskutecznego lub, co gorsze, prowokującego lub nasilającego napady padaczkowe. Ponadto znajomość typu padaczki daje wiedzę co do jej rokowania. Wiadomo jednak, że niektórzy pacjenci z podobnym obrazem kliniczno-elektroencefalograficznym inaczej reagują na to samo leczenie. Padaczki z napadami częściowymi są najczęściej spotykanym typem padaczek i często stwarzają duże problemy terapeutyczne. Praca ta jest próbą podsumowania wiedzy dotyczącej nowego spojrzenia na leczenie padaczek z napadami częściowymi z punktu widzenia klinicysty. W Międzynarodowej Klasyfikacji Padaczek i Zespołów Padaczkowych padaczki związane z umiejscowieniem (ogniskowe, częściowe) charakteryzują się napadami, których semiologia czy wyniki badań dodatkowych wskazują na ogniskowy początek napadu padaczkowego (1). Wśród padaczek częściowych wyodrębnia się trzy typy: idiopatyczne (najbardziej prawdopodobną przyczyną jest wrodzona predyspozycja), objawowe i kryptogenne (przyczyna znana lub podejrzewana). Z wielu prac wynika, że stosowane leki przeciwpadaczkowe (lpp) są równie skuteczne w napadach częściowych prostych i wtórnie uogólnionych, niezależnie od typu wrażliwości zespołu padaczkowego (2). Pozorny brak różnic w skuteczności różnych leków świadczyć może o braku możliwości ich wychwycenia na drodze kontrolowanych badań klinicznych. Należy więc dążyć do tworzenia homogennych grup chorych, a wybór leku musi być dostosowany do konkretnego pacjenta. Nie ma leku z wyboru dla wszystkich pacjentów. Spodziewana skuteczność, przewidywane objawy niepożądane, farmakokinetyka muszą być dokładnie wzięte pod uwagę przed decyzją o zastosowaniu leku. Zwłaszcza, że wyniki prospektywnych badań na 1102 pacjentach z napadami częściowymi jasno wykazały, że tylko 23 do 26 % pacjentów z napadami częściowymi złożonymi było wolnych od napadów po rocznym leczeniu lekami standardowymi. W przypadku pacjentów z napadami tylko wtórnie uogólnionymi toniczno-klonicznymi liczby te odpowiednio wynosiły 48 do 55%, a w przypadku napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem - 25 do 32% (3). Podobnie w badaniach Kwana i Brodiego (4) prawie 50% pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką było w ciągu roku wolnych od napadów po zastosowaniu pierwszego leku. Pacjenci z padaczką objawową i kryptogenną częściej zmieniali lek ze względu na objawy nietolerancji niż z padaczką idiopatyczną. Ostatnie badania sugerują, że niektóre zespoły padaczek częściowych mają specyficzną wrażliwość na lpp, znane są pozytywne lub negatywne efekty leku. Na podstawie zespołów padaczkowych takich jak: łagodna padaczka rolandyczna, autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego, łagodna rodzinna skroniowa padaczka i łagodne noworodkowe drgawki zostanie omówione postępowanie w padaczkach z napadami częściowymi. Padaczki idiopatyczne związane z ogniskiem Najczęstszą idiopatyczną padaczką związaną z ogniskiem jest łagodna padaczka rolandyczna (benign epilepsy with rolandic or centrootemporal spikes BECTS), stanowiąca 15-25% padaczek dziecięcych. Początek zachorowania pojawia się między 2 a 13 r. życia ze szczytem przypadającym na 5-10 rok życia. Występuje częściej u chłopców. W przeważającej większości przypadków napady padaczkowe zdarzają się w czasie snu. Typowy napad polega na drętwieniu i/lub drgawkach mięśni połowy twarzy, języka, gardła i krtani. Nie występuje zaburzenie świadomości. Dziecko sprawia wrażenie jakby się krztusiło, z buzi wycieka ślina, nie może mówić. Ponapadowe osłabienie zajętej kończyny może być widoczne u niektórych dzieci. Czas trwania padaczek jest różny, najpóźniej ustępuje po 16 r. życia. Większość przypadków nie wymaga nawet leczenia farmakologicznego, szczególnie że 50% dzieci ma tylko napady pojedyncze. Zmiany w zapisie EEG mają duże znaczenie diagnostyczne. Obserwuje się ogniskowe dwu- lub trójfazowe fale ostre, występujące w centralnej i środkowo-skroniowej okolicy. Nie ma żadnej korelacji pomiędzy zmianami w zapisie EEG, a występowaniem napadów czy ich częstotliwością. Z reguły zmiany w zapisie EEG są bardziej demonstratywne niż częstotliwość napadów. Badania genetyczne wskazują, że zmiany w zapisie EEG są kontrolowane przez autosomalny dominujący gen z zależną od wieku penetracją. W niektórych przypadkach poza znaną elektrokliniczną charakterystyką zespołu obserwuje się u dzieci inne zaburzenia funkcji neurologicznych i neuropsychologicznych takich, jak: nietypowe napady nieświadomości, negatywne mioklonie, zaburzenia funkcji poznawczych, z /lub towarzyszącymi w zapisie EEG zmianami napadowymi podczas snu. Ponieważ niektóre lpp mogą pogarszać padaczki częściowe przez wywoływanie uogólnionych wyładowań i wzrostu częstotliwości napadów (5), pogorszenie związane z lpp wydaje się mieć związek z rozwojem ciągłej czynności zespołu iglicy z falą wolną (continuous spike-wave discharges during sleep CSWS). Karbamazepina (CBZ) wydaje się być niekiedy czynnikiem pogarszającym. Poprawę stanu obserwowano po odstawieniu leku. Ze względu na to, że u większości dzieci występuje tylko 2-5 napadów, stosowanie lpp w tego typu padaczce nie do końca wydaje się być uzasadnione. W niektórych przypadkach, kiedy pojawiają się problemy kliniczne i elektroencefalograficzne, odstawienie leku może przynieść większe korzyści niż zwiększanie jego dawki (6). Należy pamiętać, że padaczka rolandyczna stanowi szerokie spektrum zespołów padaczkowych z różnym rokowaniem od łagodnego do bardzo poważnego w swoich konsekwencjach. Z drugiej strony, w przypadkach z zaburzeniami poznawczymi, pomimo niewystępowania napadów, niektórzy autorzy postulują wdrożenie leczenia (7). Padaczki autosomalne dominujące związane z lokalizacją Z kolei trzy stosunkowo nowe zespoły: autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy ADNFL), łagodna rodzinna skroniowa padaczka (benign familial temporal lobe epilepsy) występujące u dorosłych i łagodne noworodkowe drgawki (benign familia infantile convulsions) różnią się od klasycznych zespołów idiopatycznych związanych z lokalizacją w kilku aspektach. Różnice te to: inny wiek rozpoczęcia, nie obserwuje się zmian międzynapadowych w EEG, obecny jest autosomalny sposób dziedziczenia i stwierdzana jest dobra farmakologiczna odpowiedź na karbamazepinę. Autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego charakteryzuje się różnym wiekiem zachorowania, autosomalnym dominującym dziedziczeniem i klinicznie przejawia się seriami krótkich nocnych napadów czołowych. Charakterystyczne jest ubóstwo zmian w zapisie międzynapadowym EEG, negatywne wyniki badań neurobrazujących i dobra odpowiedź na CBZ. Analizy sprzężeń genetycznych umożliwiły oznaczenie lokalizacji pierwszego genu dla ADNFL w regionie chromosomalnym 20q13.3 (8). Następnie znaleziono w tym regionie dwie mutacje genu kodującego podjednostkę α-4 neuronalnego receptora nikotynowego dla acetylocholiny (9). Autosomalna dominująca rodzinna padaczka płata skroniowego charakteryzuje się różnym wiekiem zachorowania. Napady opisywane są jako krótkie częściowe złożone. Zapisy EEG są prawidłowe bądź zawierają niespecyficzne nieprawidłowości. Napady są dobrze kontrolowane karbamazepiną i fenytoiną (10). Ottman i wsp. (11) wykazał lokalizację genu w obrębie chromosomu 10q. Łagodne drgawki noworodków są rzadkim autosomalnym dominującym idiopatycznym rodzajem padaczki częściowej. Napady częściowe występują w seriach. Międzynapadowa czynność EEG jest zazwyczaj prawidłowa. Rozwój psychiczno-poznawczy jest w większości przypadków dobry. U niektórych pacjentów obserwuje się w dzieciństwie napadową choreoatetozę. Niskie dawki CBZ dobrze kontrolują napady dyskinetyczne. Ostatnio zidentyfikowano dwie rodziny genów odpowiedzialnych za ten zespół. Głównym jest gen kodujący napięciowozależny kanał potasowy, zlokalizowany na chromosomie 20q (12,13). Wydaje się prawdopodobne, że kanały jonowe odgrywają ważną rolę w etiologii padaczek idiopatycznych. Zrozumienie szczegółowego genetycznego podłoża padaczki pozwoli nie tylko na bardziej dokładna diagnozę, ale przyczyni się do bardziej specyficznego leczenia. Kryptogenne i objawowe padaczki Międzynarodowa Klasyfikacja Padaczek i Zespołów Padaczkowych wyodrębnia topograficzny podział na padaczki płata czołowego, skroniowego, ciemieniowego i potylicznego. Jednakże, opierając się przede wszystkim na badaniach wideo-EEG, napady rzadko są ograniczone do jednego płata. Kliniczny obraz może być wynikiem szerzenia się wyładowań na inne odległe struktury. Jeśli skuteczność danego leku byłaby związana z topografią padaczkorodnej okolicy, lokalizacyjna klasyfikacja napadów częściowych mogłaby mieć zastosowanie w farmakologicznym postępowaniu. Niestety nie dysponujemy takimi danymi. Ostatnie badania sugerują, że w kryptogennych i objawowych padaczkach lokalizacja strefy padaczkorodnej nie jest głównym czynnikiem wpływającym na rokowanie (14). Aczkolwiek w badaniach Bazila i wsp. (15) wykazano, że niektóre subpopulacje pacjentów mogą charakteryzować się lepszą odpowiedzią na dany lek. W grupie pacjentów z napadami skroniowymi, stosując lewetyracetam, uzyskano lepszą kontrolę napadów niż w grupie chorych z napadami czołowymi. Badania te wymagają dalszego potwierdzenia na dużych populacjach, jednak dobrze ilustrują kierunek poszukiwań i są próbą tworzenia zasad czy kryteriów wyboru leku. Wydaje się więc, że klasyfikacja etiologiczna mogłaby być bardziej przydatna. Dobrym przykładem są guzy dysembrioplastyczne, które przez niektórych autorów traktowane są jako zespół padaczkowy, w którym napady są lekooporne. Tak więc wczesna lesionektomia mogłaby by być postępowaniem z wyboru. Nieprawidłowości morfologiczne, takie jak stwardnienie hipokampa, traktowane jest jako główny czynnik rokowniczy. Kliniczne objawy, takie jak wiek, płeć, strona uszkodzenia, poprzednia kliniczna historia, czas trwania choroby, częstość napadów i IQ nie korelują z rokowaniem. Dobre rezultaty u chorych ze stwardnieniem hipokampa osiągnięto u pacjentów, u których stwierdzono wczesny wiek zachorowania, małą liczbę podawanych lpp zastosowano wczesne leczenie chirurgiczne (16). Takie wyniki wyraźnie podkreślają konieczność szybkiej diagnozy przyczyn padaczki i wskazują na coraz większą rolę wczesnego leczenia neurochirurgicznego. W przypadku kryptogennych padaczek, w których nie jest jasna i stwierdzona wyraźna korelacja anatomokliniczna, postępowanie jest najtrudniejsze. W tych przypadkach początkowe postępowanie powinno być bezspornie farmakologiczne. Oczywiste jest, że na wybór leku ma wpływ znacznie więcej czynników niż tylko dane z prób klinicznych, dotyczące skuteczności leku, szczególnie, że żadne kontrolowane badania nie wykazały zdecydowanie, która terapia jest najlepsza w leczeniu padaczek (17). O wyborze leku decyduje więc charakterystyka pacjenta, jego oczekiwania, wiek, aktywność życiowa oraz współistnienie innych chorób. Kolejnym czynnikiem jest charakterystyka farmakologiczna leku, mechanizm działania, skuteczność, tolerancja, zastosowanie praktyczne i wreszcie koszt. Nie można oczywiście pominąć faktu, że oporność napadów może zależeć od diagnostycznych czy terapeutycznych błędów lub być wynikiem przyjmowania leku niezgodnie z zaleceniami lekarskimi. Leczenie padaczek nadal jest bardziej sztuką niż nauką, gdyż kliniczna praktyka oparta jest bardziej na przyzwyczajeniach i klinicznych ocenach niż na randomizowanych kontrolowanych klinicznych badaniach. Skuteczność leczenia zależy od postaci klinicznej padaczki, częstości i ciężkości napadów, rozległości współistniejących uszkodzeń mózgu, wieku chorego i czasu trwania padaczki. Ale też dla osiągnięcia sukcesu terapeutycznego trzeba przyjąć pewne reguły postępowania. Generalną zasadą powinno być rozpoczęcie leczenia od jednego leku (monoterapia) oraz od podawania go w małych, stopniowo zwiększanych dawkach. Celem jest osiągnięcie kontroli częstości napadów przy stosowaniu jak najmniejszej dawki leku. Wybór leku przeciwpadaczkowego dla określonej postaci napadów padaczkowych nie jest łatwy. Nie ma bowiem dobrych badań porównawczych w stosowaniu określonych leków w różnych postaciach klinicznych napadów. Tak więc często porównanie toksyczności leków jest głównym czynnikiem wpływającym na wybór leku pierwszego rzutu. Powinno się więc unikać stosowania leków sedatywnych typu fenobarbital, prymidon czy benzodwuazepiny. Fenytoina powinna być stosowana bardzo ostrożnie ze względu na jej specyficzny nieliniowy metabolizm i częste objawy toksyczne. Dlatego też konieczne jest monitorowanie jej stężenia we krwi pacjenta, co jest metodą kosztowną i niestety nie zawsze możliwą. Jest więc zrozumiałe, że w większości przypadków napadów częściowych lekarz wybiera pomiędzy karbamazepiną, okskarbazepiną oraz kwasem walproinowym i jego solami (18). Nowe leki przeciwpadaczkowe Pojawienie się na rynku farmaceutycznym serii kilkunastu nowych leków przeciwpadaczkowych (wigabatryna, lamotrygina, felbamat, topiramat, gabapentyna, tiagabina i lewetyracetam) stworzyło dla epileptologów w ostatnich latach wspaniałe pole do działania terapeutycznego. Obecnie nowy lek jest dodawany na ogół do leku podstawowego, w celu stworzenia bardziej racjonalnej terapii. Nowe leki są wyzwaniem dla lekarzy i nadzieją dla chorych z padaczką lekooporną. Uważa się, że nowe leki cechuje większa swoistość mechanizmu działania, bardziej racjonalny wzór chemiczny i słabsze objawy niepożądane. Nowa generacja leków przeciwpadaczkowych oparta jest na biochemicznej koncepcji zaburzonej równowagi między neurotransmiterami pobudzającymi (kwas glutaminowy) i hamującymi (GABA) w miejscu padaczkorodnym (19). Pomimo prób tworzenia różnego rodzaju algorytmów leczenia padaczki, obecnie nie jest określona kolejności stosowania czy też dodawania leków przeciwpadaczkowych. Stąd konieczność stworzenia konkretnych wskazań dla stosowania danego leku. Potrzebne są badania nowych leków w monoterapii w nowo zdiagnozowanej padaczce u dzieci i dorosłych oraz porównujące nowe lpp pomiędzy sobą i z preparatami starszej generacji. Piśmiennictwo: Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989, 30: 389-399. Chadwick D.: Standard approach to antiepileptic drug treatment in the United Kingdom. Epilepsia 1994, 35 (suppl 4): 3-10. Mattson R.H. i wsp.: A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. The Department of Veterans Affairs epilepsy cooperative study no.264 group. N.Engl. J. Med. 1992, 327: 765-771. Kwan P., Brodie M.: Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001, 42: 1255-1260. Genton P., Menimin J.: Aggravation of seizures by antiepileptic drugs: what to do in clinical practice. Epilepsia 1998, 39: 26-29. Prats J. i wsp.: Antiepileptic drugs and atypical evolution of idiopathic partial epilepsy. Pediatr. Neurol. 1998, 18: 402-406. Herranz J.L.: Broad clinical prognostic spektrum of Rolandic epilepsy: agrement, disagreement and open questions. Rev. neurol. 2002, 35(1): 79-81. Phillips H.A i wsp.: Localization of a gene for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy to chromosome 20q 13.2. Nature Genet. 1995, 10: 117-118. Steinlein O. i wsp.: Refinement of the localization of the gene for neuronal nicotine acetylocholine receptor a 4 subunit (CHRNA4) to human chromosome 20q 13.2-13.3. Genomics 1994, 22: 493-495. Mochi M.i wsp.: Genetic heterogenicity in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Ital. J. Neurol. Sci. 1997, 18: 183. Ottman R.i wsp.: Loacalization of a gene for partial epilepsy to chromosome 10q. Nature Genet. 1995,10: 56-60. Biervert C. i wsp.: A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998, 279: 403-406. Singh N.A. i wsp.: A novel potassium channel gene. KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborn. Nature Genet. 1998, 18: 25-29. Semah F. i wsp.: Is the underlying causa of epilepsy a major prognostic factor recurrence? Neurology 1998, 5: 1256-1262. Bazil C.W. i wsp.: Levetiracetam may be more effective for late-onset partial epilepsy. Arch. Neurol. 2002, 12:1905-1908. Kumlien E. i wsp.: Treatment outcome In patients with mesial temporal sclerosis. Seizure, 2002, 7: 413-417. Ramsay RE., DeToledo J.:Tonic-clonic seizures: a systematic review of antiepileptic drug efficacy and safety. Clin. Ther. 1997, 19: 433-436. Jędrzejczak J. Zwoliński P. (red) Leczenie farmakologiczne w padaczce, PZWL, Warszawa 1996: 26-29. Jędrzejczak J, Zwoliński P.: Nowe leki przeciwpadaczkowe. Fundacja Epileptologii 2000. Autor: Joanna Jędrzejczak

---