Interakcje leków

Interakcja (interferencja) leków - jest to wzajemne oddziaływanie leków na siebie, tzn. wpływ jednego leku na wynik działania drugiego, jednocześnie stosowanego leku.

Wyróżnia się 3 rodzaje interakcji:

• farmaceutyczną

• farmakokinetyczną

• farmakodynamiczną

1. Interakcje farmaceutyczne

Na interakcje farmaceutyczne składają się chemiczne i fizykochemiczne niezgodności recepturowe, czyli wzajemne reagowanie leków ze sobą przed jeszcze przed ich zastosowaniem u pacjenta.

Zagadnienia te jednak nie są domeną farmakologii lecz należą do kompetencji farmacji stosowanej.

2. Interakcje farmakokinetyczne

Interakcją farmakokinetyczną nazwano wpływ jednego leku na losy drugiego leku w organizmie, a zatem na:

• wchłanianie

• wiązanie z białkami

• transport przez błony biologiczne i rozdział w organizmie

• biotransformację

• wydalanie

Interakcje w zakresie wchłaniania - jeden lek może zmieniać wchłanianie drugiego w wyniku różnych mechanizmów. Podczas jednoczesnego wchłaniania z przewodu pokarmowego 2 lub kilku leków może wystąpić:

• adsorpcja jednego leku na powierzchni drugiego - np. na węglu leczniczym, na glince kaolinowej czy innych lekach o właściwościach wiążących

• tworzenie się nie wchłaniających się (lub trudno wchłaniających się) kompleksów, np. tetracykliny z jonami magnezu, wapnia

• zmiany napięcia powierzchniowego - leki zmniejszające napięcie powierzchniowe np. saponiny, tenzydy, wzmagają wchłanianie jelitowe innych, jednocześnie podanych leków

• zmiany pH treści pokarmowej - leki neutralizujące kwas solny zmniejszają wchłanianie słabych kwasów z żołądka, mogą natomiast zwiększyć wchłanianie słabych zasad (z żołądka); leki zakwaszające treść jelitową mogą zmniejszać wchłanianie leków zasadowych, leki neutralizujące natomiast wzmagają wchłanianie leków kwaśnych z jelit

• konkurencja o przenośniki - leki wchłaniające się wskutek transportu czynnego, np. glukoza, mogą hamować wchłanianie się leków o podobnej budowie chemicznej (wynikać to może z tego, że obydwa leki korzystają z tego samego systemu przenośników)

• inne mechanizmy - wiele środków przeczyszczających wskutek wzmagania perystaltyki jelitowej, przyspiesza transport (w obrębie przewodu pokarmowego) równocześnie zastosowanych (per os) leków, co może prowadzić do zmniejszenia się stopnia ich wchłaniania

Po podaniu podskórnym czy domięśniowym 2 lub kilku leków jednocześnie również może dojść do wpływu jednego leku na wchłanianie drugiego. Dotyczy to leków zwężających naczynia, np. adrenaliny - w tym wypadku wskutek powodowania przez nią skurczu naczyń, wychwyt (wchłanianie się) drugiego leku do układu naczyniowego będzie zmniejszony - i leków rozszerzających naczynia - w tym wypadku z kolei dojdzie do zwiększenia się stopnia wchłaniania, drugiego, równocześnie zastosowanego leku.

Interakcje w zakresie wiązania z białkami.

Leki mogą wpływać na właściwości sorpcyjne (wiążące, absorbujące) białek krwi i tkanek. Wiązanie leków przez białka krwi może być zmienione przez leki dwoma sposobami, a mianowicie przez:

• „wypieranie” - tzn. przez konkurencję o miejsca wiązania z białkami. Polega to na tym, że określony lek jest wypierany z jego połączeń z białkami (albuminami) przez inny równocześnie stosowany lek, który posiada większe powinowactwo (wiązalność) do białek krwi, w porównaniu do leku „wypieranego”. Przykładem jest wypieranie digoksyny z jej połączeń z białkami krwi przez chinidynę. Następstwem tego jest więc zwiększenie stężenia wolnej frakcji digoksyny więc w efekcie dochodzi do nasilenia jej co grozi poważnymi zaburzeniami rytmu serca.

• zmianę właściwości sorpcyjnych (wiążących → albumin) białek krwi - dotyczy to głównie leków zmieniających pH krwi. Jej zakwaszenie może zwiększyć stopień wiązania leków o charakterze słabych kwasów i odwrotnie - alkalizacja zwiększa wiązanie leków zasadowych.

Interakcje w zakresie transportu błonowego

Wiele leków może w istotnym stopniu zmieniać transport innych leków przez błony biologiczne, wpływając na:

• dyfuzję prostą - poprzez zmianę pH lub zmianę przepuszczalności błon

• transport czynny - przez aktywację lub hamowanie transportu

Interakcje w zakresie biotransformacji

Leki mogą wpływać na aktywność enzymów mikrosomalnych, biorących udział w metabolizmie leków w dwojaki sposób:

• mogą hamować procesy biotransformacji leków - leki, które wywierają taki wpływ nazywamy inhibitorami enzymatycznymi. Wiele leków ma zdolność do hamowania aktywności enzymów mikrosomalnych (cytochrom P-450 !) wątroby co może powodować zmniejszenie biotransformacji innych, równocześnie stosowanych leków, a w związku z tym przedłużenie ich działania. Jeżeli taka interakcja trwa dłuższy czas (tzn. jeśli środek o charakterze inhibitora enzymatycznego jest wielokrotnie stosowany łącznie z lekiem, którego metabolizm hamuje) dochodzi do stopniowej kumulacji leku, którego biotransformacja jest hamowana, a w związku z tym do nasilenia jego działania a nawet zatrucia kumulacyjnego włącznie, np. cymetydyna hamuje enzymy mikrosomalne odpowiedzialne za metabolizm benzodiazepin, teofiliny, warfaryny w związku z czym nasila ich działanie.

• mogą wzmagać biotransformację - leki, które wywierają taki wpływ nazywamy induktorami (aktywatorami) enzymatycznymi. Wiele leków ma właściwości wzmagania aktywności enzymów mikrosomalnych (cytochrom P-450) metabolizujących leki - zjawisko to nazywamy indukcją enzymatyczną. Indukcja enzymatyczna procesów biotransformacji leków ma istotne znaczenie kliniczne, powoduje bowiem zmniejszenie ich stężenia we krwi, skrócenie biologicznego okresu półtrwania i w konsekwencji zmniejszenie i osłabienie ich działania farmakologicznego. Na przykład barbiturany są działają jako induktory enzymatyczne względem metabolizmu chloramfenikolu, glikokortykosteroidów, metronidazolu, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych - zmniejszając przez to ich stężenie we krwi a związku z tym osłabiając działanie.

Interakcje w zakresie wydalania

Główną drogą wydalania leków są nerki. Leki zakwaszające mocz zmniejszają jonizację leków kwaśnych i wzmagają ich wchłanianie zwrotne - a zatem hamują ich wydalanie, wzmagając i przedłużając ich działanie. Leki alkalizujące działają odwrotnie. Zakwaszenie moczu wzmaga zatem wydalanie np. amfetaminy, metyloksantyn, fenazonu (powoduje to przyspieszenie eliminacji tych leków z ustroju czego efektem jest zmniejszenie i skrócenie ich działania), natomiast hamuje wydalanie sulfonamidów, salicylanów, streptomycyny i in.

3. Interakcja farmakodynamiczna - to wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego (zmiana siły i czasu działania) przez równocześnie zastosowane leki na poziomie receptora i efektora*

Leki zastosowane równocześnie mogą wykazywać działanie lecznicze niezależnie od siebie (brak interakcji farmakodynamicznej) lub efekt działania jednego z nich może być modyfikowany przez drugi zastosowany w tym samym czasie lek (interakcja farmakodynamiczna). Ich wzajemne oddziaływania manifestują się w postaci synergizmu i antagonizmu.

Synergizm (syn - razem, ergein działać) - jest to zgodne, jednokierunkowe działanie leków. Wyróżniamy dwa typy synergizmu:

• synergizm addycyjny - występuje wówczas, gdy działanie leków podanych razem jest sumą działania poszczególnych składników Ten typ synergizmu występuje wówczas, gdy mechanizm i punkt uchwytu działania obu leków jest taki sam (np. parasymaptykomimetyki: karabchol i betanechol; punkt uchwytu ich działania: receptor muskarynowy). Synergizm ten nie daje specjalnych korzyści.

• synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) - działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników. Synergizm ten występuje wówczas gdy zastosowane leki mają różne punkty uchwytu działania - czyli działają na odmienne receptory bądź mają zupełnie odmienne mechanizmy działania. W farmakoterapii zjawisko synergizmu hiperaadycyjnego jest niezwykle cenne (gdyż pozwala na zmniejszanie dawek leków) i jest wykorzystywane często w leczeniu wielu chorób (choroby zakaźne, nowotworowe, choroba nadciśnieniowa i in.) oraz w anestezjologii. Przykład: antybiotyk aminoglikozydowy (działa poprzez hamowanie syntezy białek bakteryjnych) + penicyliny (działa poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej) - wskutek uszkodzenia ściany komórki bakteryjnej przez antybiotyk β-laktamowy, antybiotyk aminoglikozydowy dostaje się w większej ilości do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie hamuje syntezę białka

Trzeba jednak wspomnieć, że pojęcie synergizmu odnosi się nie tylko do efektu leczniczego ale również do działań niepożądanych, ponieważ równoczesne stosowanie leków można wzmagać działanie toksycznego jednego lub obu z nich, bądź może prowadzić do nadmiernego efektu farmakologicznego np. →

Wzmożenie działania nefro- i ototoksycznego

Antybiotyki z grupy aminoglikozydów wzmagają działanie nefrotoksyczne cefalosporyn. Działanie ototoksyczne aminoglikozydów jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania diuretyków pętlowych (np. furosemid, kwas etakrynowy). Wzmożenie działania ototoksycznego przez diuretyki pętlowe jest wynikiem ich wpływu na skład elektrolitów w endolimfie ucha wewnętrznego.

Wzmożenie działania leków leków zwiotczających (kuraropodobnych)

Dla anestzjologa ważne są interakcje niedepolaryzujących leków zwiotczających z antybiotykami wykazującymi działanie kuraropodobne (aminoglikozydy, polimyksyny, linkozamidy), ponieważ potęgują one działanie środków zwiotczających)

Antagonizm (anti - przeciw; agon - walka) - jest to przeciwne, różnokierunkowe działanie leków, które mogą hamować lub znosić wzajemnie swoje działanie. Wyróżnia się cztery typy antagonizmu:

• antagonizm kompetycyjny (konkurencyjny) - występuje wówczas, gdy 2 leki (agonista i antagonista) mają ten sam punkt uchwytu → konkurują o to samo miejsce receptorowe (o ten sam receptor) i mogą się wzajemnie z wiązania z tym receptorem wypierać. W większym stopniu będzie wiązany ten lek, który ma większe powinowactwo do receptora lub który znajduje się w większym stężeniu. Przykładem antagonizmu kompetycyjnego jest antagonizm między acetylocholiną (agonista) a atropiną (antagonista) w zakresie ich działania na receptor muskarynowy (atropina ma większe od acetylocholiny powinowactwo do receptora muskarynowego więc wiążąc się z nim blokuje go → znosi działanie acetylocholiny). Zwykle zwiększenie stężenia agonisty może znieść działanie antagonisty i odwrotnie. Antagonizm kompetycyjny ma olbrzymie zastosowanie w farmakologii, wykorzystuje się go m.in. w leczeniu zatruć i przedawkowania różnych środków, np. stosując nalokson (antagonista receptorów opioidowych) w zatruciu morfiną (agonista receptorów opioidowych) → nalokson wypiera morfinę z jej połączenia z receptorem opioidowym (w tym wypadku antagonista wypiera agonistę).

• antagonizm niekompetycyjny (niekonkurencyjny) - występuje wówczas gdy 2 leki wywierają działanie przeciwne ale punkty uchwytu ich działania są różne. Przykładem może być antagonizm niekompetycyjny między karbacholem a papaweryną. Karbachol kurczy mięśnie gładkie różnych narządów poprzez pobudzanie receptora muskarynowego, natomiast papaweryna działa na nie rozkurczająco ale jej punktem uchwytu jest enzym, fosfodiesteraza (papaweryna hamuje aktywność tego enzymu) znajdująca się komórkach mięśni gładkich. O ile w antagonizmie kompetycyjnym zwiększenie stężenie jednego leku może znieść działanie drugiego to w antagonizmie niekompetycyjnym nie można tego w pełni osiągnąć - można to wytłumaczyć opierając się na powyższym przykładzie: jeżeli zwiększy się dawkę karbacholu to co prawda skurcz mięśni gładkich ulegnie jeszcze większemu nasileniu, tym niemniej papaweryna nadal będzie działała rozkurczająco (łagodząc skurcz), gdyż karbachol nie ma wpływu na punkt uchwytu jej działania (tj. fosfodiesterazę)

• antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) - polega na tym, że 2 leki wywierają przeciwne działanie, działając na różne receptory tego samego narządu. Na przykład adrenalina pobudzając receptor adrenergiczny w sercu przyspiesza jego czynność a karbachol pobudzając receptor muskarynowy w sercu zwalnia jego czynność. Można powiedzieć, że ten antagonizm jest pewnego rodzaju odmianą antagonizmu niekonkurencyjnego.

• antagonizm chemiczny - polega na tym, że leki reagują ze sobą i uniemożliwiają w ten sposób reakcję z właściwym receptorem czy innym punktem uchwytu - przy czym odbywa się to na terenie organizmu. Jeżeli taka reakcja zachodzi poza organizmem to jest to niezgodność chemiczna (interakcja farmaceutyczna). Antagonizm chemiczny zachodzi między związkiem o właściwościach chelatujących, np. EDTA (chelaton) a jonami metali ciężkich - jest to wykorzystywane do leczenia zatruć arsenem, ołowiem i innymi metalami ciężkimi.