REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

Przewlekła, zapalna choroba układowa rozwijająca się od zapalenia błony maziowej stawu do zapalenia stawów, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych.

Czasami daje powikłania narządowe.

Rozwój choroby zachodzi rzutami i może prowadzić do zniszczenia stawów i inwalidztwa.

Epidemiologia:

• Choruje 0.5 - 2.0% populacji w Polsce (szacunkowo - około 400 000)

• Szczyt zachorowań - około 40r.ż.

• K : M = (3 - 4) : 1

• Częste zachorowania rodzinne

• Około 60% ma antygeny HLA - DR4 (u zdrowych około 20%)

Patogeneza (choroba autoimmunologiczna)

Autoreaktywne komórki Th i B naciekające błonę maziową stawów wytwarzają cytokiny, immunoglobuliny i autoprzeciwciała przeciw fragmentowi Fc IgG - czynniki reumatoidalne.

Pogrubiała błona maziowa niszczy chrząstkę.

Dochodzi do aktywacji dopełniacza i cytokin, uwolnienia mediatorów zapalenia oraz enzymów agresywnych wobec chrząstki.

Ragocyty - granulocyty płynu stawowego, które sfagocytowały kompleksy immunologiczne IgG i czynników reumatoidalnych

Zmiany zapalne naczyń mogą wywoływać pozastawowe objawy narządowe RZS.

Przebieg

• początek choroby - zwykle około 40 - 50 r.ż.

• zajęcie stawów - w 40% pierwszą lokalizację stanowią stawy:

• śródręczno-paliczkowe

• międzypaliczkowe bliższe

• możliwe jest zajęcie praktycznie wszystkich stawów, na początku jednak dominują zmiany ze strony stawów drobnych

• przebieg jest różnorodny - agresywny lub powolny

• ocena aktywności klinicznej

• ocena aktywności laboratoryjnej

Objawy kliniczne

• Nieswoiste: uczucie rozbicia, skłonność do pocenia, stany podgorączkowe, zmatowienie i kruchość paznokci, plamy barwnikowe na grzbiecie dłoni

• Zapalenie wielostawowe, zapalenie pochewek ścięgnistych i kaletek maziowych: rozwija się z tworzeniem zgrubień i niszczeniem chrząstek; początek od małych stawów, symetrycznie, postępuje dośrodkowo; bóle przy ruchach i obrzęki - stawy śródręczno - paliczkowe i międzypaliczkowe bliższe - BOLESNY UCISK DŁONI; gromadzenie płynu w stawach, zaniki mięśni międzykostnych - łokciowe odchylenie; sztywność poranna i zaburzenia ukrwienia palców; zespół kanału nadgarstka - stan zapalny z możliwością uciśnięcia na nerw pośrodkowy; torbiele Bakera - w dole podkolanowym

W RZS NIE SĄ ZAJĘTE STAWY MIĘDZYPALICZKOWE DALSZE ORAZ STAWY KRĘGOSŁUPA PIERSIOWEGO I LĘDŹWIOWEGO

• Guzki reumatoidalne: 20% przypadków - zmiany w ścięgnie pod skórą ponad powierzchniami wyprostnymi stawów (wał z fibroblastów, komórek epiteloidalnych i jednojądrowych wokół ogniska włóknikowego).

Pozastawowe objawy narządowe:

• Serce: zapalenie osierdzia, rzadziej wsierdzia (często ze zmianami naśladującymi zawał serca w EKG)

• Płuca: zapalenie opłucnej, zwłóknienie płuc

• Narząd wzroku: suche zapalenie spojówek i rogówki, zapalenie twardówki oraz blaszki nadtwardówkowej

• Naczynia: zapalenie naczyń palców (rzadko martwica), zapalenie naczyń zaopatrujących nerwy (polineuropatia)

Powikłania pozastawowe

• limfadenopatie

• niedokrwistość

• guzki reumatoidalne

• osteoporoza

• zaniki mięśniowe

• kardiomiopatia

• skrobiawica wtórna

Leczenie

• FIZYKOTERAPIA

• LEKI

• NLPZ

• LEKI PODSTAWOWE

• SULFASALAZYNA

• CHLOROCHINA

• ZŁOTO

• D - PENICYLAMINA

• IMMUNOSUPRESJA

• CYTOSTATYKI

• PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE

• GLIKOKORTYKOSTEROIDY

• IZOTOPY

• SYNOWEKTOMIA

• CHIRURGIA

• REHABILITACJIA

Rokowania

DOBRE:

• ostry początek

• początek w młodym wieku

• nieobecność guzków reumatoidalnych

• nieobecność objawów układowych

• płeć męska

ZŁE:

• przewlekły początek

• początek w starszym wieku

• obecny RF (czynnik reumatoidalny (RF) - 70 - 80% przypadków - seropozytywne (odczyn hemaglutynacji Waalera - Rosego / odczyn lateksowy) RF jest nieswoisty dla RZS - może być obecny: u ~5% zdrowych - niskie miano, w kolagenozach, w chorobach wątroby etc)

• wysokie miano RF

• wczesne nadżerki

• wczesne zajęcie dużych stawów

• zmiany pozastawowe i/lub powikłania układowe

• płeć żeńska

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa najczęściej występuje u mężczyzn rasy kaukaskiej w 15-40 r.ż.

Objawy kliniczne:

Stawy

- Ból dolnej części pleców i uczucie sztywności

- Ból bioder, pośladków i barków

- Niesymetryczne zapalenie stawów obwodowych

Mięśnie

- Zapalenie przyczepów ścięgnistych mięśni okolicy żebrowo - mostkowej i mięśni kręgosłupa

Objawy ogólnoustrojowe

- Uczucie zmęczenia

- Gorączka

- Zmniejszenie masy ciała

Objawy hematologiczne

- Niedokrwistość

Oczy

- Ostre zapalenie przedniej części błony naczyniowej

Serce

- Niedomykalność zastawek aortalnych

- Zaburzenia przewodnictwa

Płuca

- Obustronne zwłóknienie górnych płatów płuc

Metabolizm

- Wtórna skrobiawica

Leczenie:

Leczenie swoiste Zapalenie stawów szkieletu osiowego

• Indometacyna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne

• Sulfosalazyna jako lek drugiego wyboru

Zapalenie stawów obwodowych

• Ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne

• Dostawowe podanie glikokortykosteroidów

• Leki modyfikujące przebieg chorób reumatycznych

Leczenie wspomagające Edukacja chorego

• Zachęcanie do spacerowania, pływania i biegania

• Unikanie palenia tytoniu

• Uczestnictwo w grupie samopomocy dla przewlekle chorych

Fizykoterapia i terapia zajęciowa

• W celu zachowania ruchomości istotne są ćwiczenia mięśni grzbietu i utrzymywanie właściwej postawy ciała Po okresie czynnej choroby przydatna jest fizykoterapia

LEKI PRZECIWREUMATYCZNE

Większość leków p/reumatycznych wykazuje zdolność do hamowania odczynów immunologicznych.

Podział leków przeciwreumatycznych

1. Leki pierwszego rzutu - NLPZ

2. Leki drugiego rzutu, które modyfikują proces zapalny, działają powoli i długo, po których stosowania poprawa kliniczna dotyczy ~50% pacjentów
   a) sulfasalazyna
   b) sole złota
   c) D-penicylamina
   d) lewamizol
   e) metotreksat
   f) pochodne chinoliny

g) przeciwciała monoklonalne

3. Leki trzeciego rzutu
   a) glikokortykosteroidy
   b) leki immunosupresyjne
   c) leki immunomodulujące

4. Antybiotyki stosowane w przypadkach, gdy podłożem stanu zapalnego jest zakażenie bakteryjne

Grupy 2 i 3 charakteryzują się dużą toksycznością, nie działają p/bólowo i p/gorączkowo, a ich działanie lecznicze rozwija się powoli. Te grupy leków są stosowane wyłącznie, gdy NLPZ okazały się nieskuteczne.

AD.2

1. Sulfasalazyna (Salazopiryn EN tabl. Sulfasalazin EN tabl)

Wykazuje działanie p/zapalne, które zależy od obecności jej dwóch metabolitów:

• kw.5-aminosalicylowy, którego działanie p/zapalne jest skutkiem hamowania syntezy prostaglandyn (Pg) i leukotrienów

• sulfapirydyna, która jest stosowana w leczeniu zakażeń jelitowych

2. sole złota (Solganal amp)

• są to najskuteczniejsze leki w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

• po wchłonięciu sole te są wychwytywane przez komórki wątroby, nerek, skóry i tkanki łącznej

• hamują proliferację (namnażanie) limfocytów i zmniejszają wytwarzanie toksycznych rodników tlenowych

Działania niepożądane:

• złuszczające zapalenie skóry

• owrzodzenie jelit, jamy ustnej, rogówki

• zapalenie nerwów

• uszkodzenie nerek

• zmiany w obrazie krwi

Przeciwwskazania:

• choroby nerek, wątroby

• uszkodzenie szpiku

• ciąża

3. Penicylamina (Cuprenil tabl)

Jest związkiem wychwytującym cząsteczki metali, zwłaszcza miedzi oraz nieorganicznych związków rtęci, arsenu, ołowiu, złota, wapnia i cynku; powstające kompleksy są rozpuszczalne w wodzie i wydalane z moczem przez nerki. Cuprenil powoduje rozkładanie mostków dwusiarczkowych w kompleksach immunologicznych w związku z tym powoduje zmniejszenie stężenia immunoglobulin oraz kompleksów immunologicznych u chorych na niektóre choroby o podłożu autoimmunologicznym. Hamuje rozwój tkanki łącznej. Otrzymywana jest przez hydrolizę penicyliny.

Wskazania
Zatrucia miedzią, nieorganicznymi związkami rtęci, ołowiem, złotem, cynkiem oraz choroba Wilsona, cystynuria. Ponadto stosowany jest w chorobach skóry i tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym, szczególnie w niektórych postaciach reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na inne metody leczenia. Jest alternatywnym preparatem do soli złota.

Mechanizm działania:

• chelatuje jony miedzi

• uwalnia glutation

• hamuje syntezę DNA i RNA

• hamuje biosyntezę białek

• hamuje migrację krwinek białych

• hamuje transformację limfocytów

• prawdopodobnie hamuje syntezę prostaglandyn

4. Lewamizol (Decaris tabl)

Zastosowanie:

• reumatoidalne zapalenia stawów

• zesztywniające zapalenia stawów kręgosłupa

• widoczną poprawę polegającą na zmniejszeniu obrzęków i bólu uzyskuje się u leczonych przez okres od 3-6 miesięcy

Działania niepożądane:

• zmiany w obrazie krwi

• nudności

• bóle głowy

• objawy grypopodobne

5. Metotreksat (Metotrexat tabl. amp. Trexan)

• antagonista kwasu foliowego, wpływa przez to na syntezę DNA

• hamuje proliferację limfocytów i syntezę leukotrienów

• wolno działa (od 2-8 tygodni rozpoczyna się działanie), stosowany w małych dawkach

6. pochodne chinoliny

Chlorcholina (Arechin tabl)

Działa pierwotniakobójczo, hamuje czynność enzymów komórkowych i oddychanie tkankowe, ponadto hamuje proliferację fibroblastów i działa immunosupresyjnie i przeciwzapalnie bezpośrednio na tkanki.

• hamuje enzymy lizosomalne i biosyntezę kwasów nukleinowych oraz proces zapalny w początkowym okresie chorób układu ruchu w:
  - reumatoidalnym zapaleniu stawów
  - zapaleniu stawów
  - zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa

• leki te są mało toksyczne, a w większych dawkach mogą wywoływać:
  - bóle brzucha i głowy
  - nudności , wysypki
  - pojawienie się strontów w rogówce co powoduje zaburzenia widzenia

AD.3

Glikokortykosteroidy

Działanie p/zapalne tej grupy leków jest wynikiem hamowania fosfolipazy A₂ oraz wpływu na procesy towarzyszące rozwojowi zapalenia oraz działania immunosupresyjnego.

Jako inhibitory fosfolipazy A₂ obniżają uwalnianie z błon kwasu arachidonowego zmniejszając syntezę prostaglandyn, leukotrienów oraz tromboksanów.

Ponadto hamują proliferację fibroblastów oraz syntezę kolagenu i elastyny opóźniając w ten sposób powstawanie ziarniny i gojenie się ran.

We wczesnej fazie procesu zapalnego stabilizują błony komórkowe zmniejszając uwalnianie z lizosomów proteaz i hydrolaz oraz zmniejszając syntezę i uwalnianie kinin chroniąc w ten sposób komórki przed uszkodzeniem przez czynniki cytotoksyczne.

Przeciwdziałają tworzeniu się obrzęków, zmniejszają odczucia bólowe i obniżają gorączkę.

Zastosowanie:

• w terapii zaawansowanej chorobie reumatycznej

• zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa z towarzyszącymi zmianami

• choroby zwyrodnieniowe stawów

Ich stosowanie ze względu na liczne działania niepożądane i przeciwwskazania jest ograniczone.

Działania niepożądane:

• osłabienie odporności organizmu na infekcje lub uszkodzenia

• otyłość

• obrzęki

• skłonność do krwawień

• wybroczyny, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy

• cukrzyca

• zaburzenia elektrolitowe

• wzrost ciśnienia tętniczego krwi

• osteoporoza

• uczynnienie utajonych ognisk zapalnych

• osłabienie mięśni

• zaburzenia psychiczne

• zaćma, jaskra

• powikłania zakrzepowo-zatorowe

• zaburzenia miesiączkowania

• zmiany na skórze

• zahamowanie wzrostu u dzieci

Przeciwwskazania:

• zakażenia drobnoustrojami (np.gruźlica)

• nadciśnienie tętnicze

• choroby serca

• cukrzyca

• niewydolność nerek

• choroba wrzodowa

• okres 8 tyg. przed i 2 tyg. po szczepieniach ochronnych

Przeciwciała monoklonalne:

Leki biologiczne:

Rozwój biologii molekularnej i inżynierii genetycznej oraz wiedzy o procesach immunologicznych prowadzących i towarzyszących nieswoistym zapaleniom pozwolił na stworzenie nowej generacji leków zwanych lekami biologicznymi.

Są to przeciwciała, receptory, inhibitory lub fragmenty kwasów nukleinowych obniżające stężenie czynników prozapalnych w organizmie, a także przeciwzapalne cytokiny modulujące reakcję odpornościową organizmu (TNF-α).

Czynnik martwicy nowotworów -Tumor Necrosis Factor (TNF-α), jest jedną z ważniejszych cytokin prozapalnych, odgrywającą kluczową rolę w patogenezie chorób o podłożu autoimmunolgicznym. Cytokina ta bierze udział zarówno w powstawaniu jak i podtrzymywaniu procesu zapalnego. Spośród leków blokujących ten czynnik (adalimumab, etanercept, infliximab). Jedynym lekiem z tej grupy zarejestrowanym w Polsce jest Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) jest chimerycznym (mysio-ludzkie) przeciwciałem monoklonalnym przeciwko TNF-λ. Lek jest skuteczny nie tylko w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs), ale także w leczeniu aktywnej postaci choroby Leśniewskiego-Crohna oraz w leczeniu komplikacji towarzyszących tej chorobie (przetoki, szczeliny, spondyloartropatia), które nie poddawały się leczeniu kortykosteroidami. U dorosłych, nie odpowiadających na leczenie steroidami pacjentów, Infliximab indukuje bardzo szybką odpowiedź kliniczną (remisję). Podtrzymanie remisji można uzyskać poprzez powtarzane co 8 tygodni dożylne infuzje leku.

Krótkotrwałe objawy uboczne są rzadkie i nie groźne. Ponieważ w nielicznych przypadkach możliwe jest rozwinięcie się aktywnej gruźlicy po zastosowanym leczeniu, dlatego już przed rozpoczęciem terapii należy rozpocząć monitorowanie pacjenta poprzez wykonywanie prób tuberkulinowych i/lub zdjęć rentgenowski płuc.

Stosowaniu infliximabu, a zwłaszcza pierwszemu i drugiemu podaniu leku, towarzyszyć mogą ostre reakcje poinfuzyjne, jak wstrząs anafilaktyczny lub reakcja nadwrażliwości typu późnego. Należy zachować szczególną ostrożność i bardzo uważnie obserwować chorych leczonych powtórnie po długiej przerwie ze względu na możliwość wytworzenia przeciwciał. Leczenie infliximabem należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących zespół toczniopodobny lub stwierdzenia obecności przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA.

8

---