Biochemia - XI - 11.12.2000

Czynniki determinujące działanie hormonów:

• Biosynteza

• Uwalnianie z kom.

• Polimorfizm receptorów

• Metabolizm

• Wiązanie z białkami transportującymi - temat rozmaitych zaburzeń w zakresie syntezy i transportu do błony jak i uwalniania z kom. z grubsza można sobie wyobrazić bo jest to podobne jak z cytokinami czy białkami.

• Dogmat nr 1 - hormon lub czynnik wzrostu działa tylko wtedy kiedy jest w postaci wolnej, czyli wszystkie czynniki które decydują o wzroście stężenia białek wiążących będą decydowały o zmniejszeniu puli wolnych hormonów - tym samym efekt netto będzie taki jak by hormonu było za mało. Obniżenie puli wiążącej spowoduje, że wspomnianego hormonu będzie więcej i efekt netto będzie taki jak przy nadmiarze, mimo że nadmiaru nie będzie.

• Dogmat nr 2 - przesunięcia w zakresie białek wiążących zaburzają prawidłowy wynik badania laboratoryjnego, wtedy kiedy większa część hormonu jest wiązana z białkami, a tak jest w większości przypadków. Trend w diagnostyce laboratoryjnej jest taki aby mimo większych kosztów i trudności, oznaczać stężenie wolnych hormonów, a nie całkowite. Szczególne znaczenie ma to w hormonach gruczołu tarczowego.

Białka, które wiążą hormony można podzielić na dwie grupy:

• Białka nieswoiste - największą rolę odgrywają tutaj albuminy, oraz prealbuminy. Prealbuminy - to jest frakcja występująca w bardzo niewielkiej ilości w warunkach prawidłowych lub negatywne białko ostrej fazy. Natomiast albuminy wiążą hormony nieswoiście, ponadto robią różne inne rzecze, oprócz hormonów wiążą też leki, bilirubinę.

• Białka specyficzne (swoiste białka wiążące hormony) - w osoczu występują trzy:

TBG - (globulina wiążąca tyroksynę) - zarówno T₃ jak i T₄ jest transportowany w osoczu.

Zmiany stężenia TBG decydują o wyniku badania, mimo że nie zmienia się pula wolnego hormonu, jest to istotne z punktu widzenia praktycznego

CBG - (białko wiążące kortyzol)

SHBG - (sex hormon binding globulin) - ta globulina wiąże zarówno estrogeny (17 - beta -estradiol), jak i testosteron, aczkolwiek powinowactwo hormonów do SHBG jest różne. Zmiany stężenia SHBG decydują czy mamy prawidłowe działanie na kom. estrogenów i androgenów, czy też nie, mimo że stężenie hormonu się nie zmienia.

• Wiązanie z receptorem - w prawidłowym układzie regulacyjnym jakim jest hormon - komórka, czy receptory komórkowe występuje zjawisko down regulation. To oznacza, że w nadmiarze hormonu, komórka przed tym hormonem się broni, bo każdy nadmiar jest szkodliwy. Ta obrona to chowanie przez komórkę swoich receptorów (down regulation). Jak się później okaże nie jest unikatem wyłącznie układ endokrynny, ale oddziaływanie lipoprotein z kom. docelowymi, poprzez receptory regulatorowe, tzw. receptory wysokiego powinowactwa, też wg tej reguły funkcjonuje. Jeśli się coś w komórce pochrzani i nie schowa swoich receptorów występuje zjawisko dysregulacji, zjawisko nadmiaru hormonów. W warunkach prawidłowych receptory znikają: albo są chowane tylko w kom., albo są degradowane i w przypadku kiedy ilość hormonów się zmniejsza następuje ekspresja genów kodujących białka receptorowe na nowo.

Hormony podwzgórza:

• Neurohormony - nazwa historyczna to hormony tylnego płata przysadki. A przedrostek neuro- bo dostają się do przysadki drogą transportu aksonalnego:

• Wazopresyna

• Oksytocyna

• Hormony hypofizotropowe - dostają się do adenohypophisis, czyli do części gruczołowej przysadki i nie drogą transportu aksonalnego, ale drogą krążenia wrotnego (układ wrotny to naczynie żylne pomiędzy dwoma sieciami naczyń włosowatych):

• Liberyny

• Statyny

Jak ta organizacja wygląda:

Z jąder przykomorowego i nadwzrokowego, drogą transportu aksonalnego, czyli wypustkami tych neuronów, neurohormony dostają się do neurohypophisis i tu w odpowiedzi na bodźce działające na neurohypophisis, za pośrednictwem receptorów rozsianych w różnych częściach organizmu, następuje sekrecja neurohormonów. Hormony hypofizotropowe dostają się do przedniego płata przysadki, drogą krążenia wrotnego i tu oddziaływują (stąd nazwa hypofizotropowe) na hormony tropowe przysadki mózgowej, czyli biorą udział w funkcjonowaniu osi podwzgórze - przysadka - gruczoły obwodowe.

Neurohormony podwzgórza

Neurosekrecja to jest taki sposób wydzielania, który musi obejmować trzy elementy:

• Ośrodek neurosekrecyjny

Wazopresyna - NSO (nucleus supraopticus)

Oksytocyna - NPV (nucleus paraventricularis)

• Droga neurosekrecyjna - uczestniczy w niej białko o nazwie neurofizyna. W połączeniu z neurofizyną zarówno wazopresyna jak i oksytocyna przemieszczają się do narządu neurohemalnego (neurohypophysis).

Żeby sprawnie funkcjonowało wydzielanie neurohormonów z podwzgórza wszystkie te trzy elementy muszą być sprawne, a zaburzenia występują zarówno przy uszkodzeniu podwzgórza, przerwania drogi neurosekrecyjnej i w przypadku uszkodzenia tylnego płata przysadki mózgowej, efekt netto jest taki sam i biochemiczny to niedobór nie do zdiagnozowania.

Wazopresyna(ADH):

• Hormon antydiuretyczny (ADH). To jest bardzo niewielki związek zbudowany z 9-ciu aminokwasów o budowie cyklicznej.

• Produkcja w jądrze nadwzrokowym - dostaje się razem z neurofizyną do tylnego płata przysadki i tam w odpowiedzi na bodźce tylnego płata przysadki mózgowej jest uwalniany. Dwa główne bodźce decydują o wydzielaniu wazopresyny:

Generalnie jest to sygnał - krew się zagęściła, a ponieważ o ciśnieniu osmotycznym decydują jony sodowe, to tym bodźcem do wydzielenia jest hypernatremia - podwyższenie stężenia jonów sodowych w organizmie. Pobudza ona chemoreceptory - receptory wrażliwe na bodźce chemiczne, w tym przypadku hypernatremię (inne receptory akurat nie zaangażowane w ten proces mogą być wrażliwe na CO_2.).

Drugi rodzaj bodźców pobudza baroreceptory - są to receptory zlokalizowane głównie w lewym przedsionku serca i w zatoce tętnicy szyjnej. Tutaj bodźcem jest obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

Podsumowując, zarówno bodźce prowadzące do utraty wody, np. krwotok, nóż w brzuchu, biegunka, jak i wywołujące hyponatremię (np. obfite pocenie, stosowanie leków moczopędnych, oparzenie), czyli zagęszczenie krwi jest prowadzą do wydzielenia wazopresyny.

Celem działania wazopresyny jest przywrócenie homeostazy, tzn. rozrzedzenie krwi i podniesienie ciśnienia tętniczego. Odbywa się to na różnych drogach, oprócz tych dwóch bodźców: ciśnieniowego i psychicznego, najważniejsze znaczenie dla wydzielania wazopresyny ma stężenie jonów Na. Jeśli wraz ze wzrostem osmolarności nie następuje wydzielanie wazopresyny to mamy do czynienia z sytuacją patologiczną. Jeśli doszło do ubytku wody i zwiększonego ciśnienia osmotycznego płynów ustrojowych, bodźce idą w dwóch kierunkach:

• Wzmaga się pragnienie - osmoreceptory obecne w podwzgórzu mówią ośrodkowi pragnienia, że trzeba by się było gdzieś udać i czegoś napić. Ale nie zawsze napicie się jest możliwe.

• Zwiększenie wydzielania wazopresyny: wydzielana wazopresyna ma zaoszczędzić wodę. A jedynym miejscem na które może ona działać jest nerka.

W nerce znajduje się receptor typu drugiego dla wazopresyny oznaczany symbolicznie jako V₂, jest to receptor sprzężony z cyklazą adenylową i zlokalizowany jest w częściach cewki zbiorczej. Cewka zbiorcza przepływa przez śródmiąższ nerki, nie przez korę. A pewnie jeszcze nerki na fizjologii nie było, ale ubiegając bieg wypadków, śródmiąższ nerki jest silnie hipertoniczny, czyli ma wysokie ciśnienie osmotyczne. Kanalik zbiorczy jest dla wody nie przepuszczalny jeśli nie ma wazopresyny. Jeśli wazopresyna pobudzi znajdujący się tu receptor V₂ wówczas nerka jak za uderzeniem czarodziejskiej różdżki staje się przepuszczalna dla wody. I zgodnie z zasadami dyfuzji i osmozy woda z kanalika zbiorczego przenika do śródmiąższu nerkowego, bo hipertoniczne środowisko śródmiąższu tę wodę wyciąga. Efekt jest taki, że woda zaczyna się wchłaniać do kanalików do krwi, natomiast mocz ulega zagęszczeniu, ponieważ mniej wody znajduje się w przesączu nerkowym. Następuje rozrzedzenie osocza. I rozcieńczenie tego znajdującego się tu sodu, co powoduje zmniejszenie wydzielania wazopresyny i zahamowanie cewkowego wchłaniania wody. Jeśli nie ma wazopresyny, albo jest defekt receptora V₂, cała przesączona woda zostaje wydalona z moczem, a objętość moczu sięga kilkunastu litrów/dobę.

Stwierdzenia, że wazopresyna powoduje wchłanianie Na w nerce - jest całkowitą nieprawdą !!!!!. Gdyby tak było to doszło by do powstania błędnego koła, hypernatremia napędza wydzielanie wazopresyny, a ona miałaby zwiększać wchłanianie Na.

Każde wydzielenie hormonu w warunkach prawidłowych ma wywołać efekt homeostazy, czyli przywrócić stan pierwotny, czyli rozrzedzić krew a nie ją zagęścić.

Działanie:

• Antydiureza.

• Skurcz mięśni gładkich naczyń - wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

• Wpływ na mięśniówkę jelit i pęcherza moczowego

• Skurcz mięśniówki macicy - ten efekt jest w przypadku wazopresyny 60x słabszy niż efekt oksytocyny, co znalazło znaczenie w leczeniu niektórych krwotoków np. z żylaków i przełyku. W innych łożyskach naczyniowych np. w tętnicach wieńcowych, czy mózgowych wazopresyna wywołuje większego lub mniejszego stopnia rozszerzenie. Ten efekt jest łatwy do zrozumienia, ponieważ gdyby wystąpił skurcz to nastąpiłby albo zawał serca, albo udar niedokrwienny mózgu. Więc musi występować to zróżnicowanie. Powstaje pytanie jakie mechanizmy decydują o tak zróżnicowanym wpływie wazopresyny między tętnicami oporowymi, a tętnicami narządów ważnych dla życia. W tym mechanizmie uczestniczy inny typ receptora, mianowicie receptor typu V₁. Jest on zlokalizowany w śródbłonku naczyń mózgowych, oraz tętnic wieńcowych. Receptor V₂ występujący w nerce, sprzężony był z cyklazą adenylową, natomiast receptor V₁ sprzężony jest z przemianą fosfoinozytydów błonowych, z fosfolipazą C i efektem jego pobudzenia jest syntez NO. Mając dwa łożyska naczyniowe, w np. tętnicy podstawnej mózgu jeśli usuniemy śródbłonek, wówczas podanie wazopresyny nie powoduje rozkurczu naczynia, jeśli śródbłonek jest zachowany, wówczas podanie wazopresyny powoduje relaksację. Receptory typu V₁ są nieobecne w tętnicach obwodowych np. t. udowa i nie ma znaczenia czy jest śródbłonek, czy nie - podanie wazopresyny wywołuje skurcz, a nie rozkurcz.

• Uwalnianie ACTH, GH, TSH - mianowicie część wazopresyny z tylnego płata przysadki dyfunduje do części gruczołowej i tam wpływa na kom. tropowe. Z wymienionych znaczenie praktyczne ma wpływ na wydzielanie ACTH - znalazło to zastosowanie w diagnostyce.

• Indukcja proliferacji kom. HeLa, fibroblastów, tymocytów - w warunkach in vitro. Jakie to ma znaczenie trudno powiedzieć, bo mamy tu różne typy kom., oprócz kom. nowotworowych jest taka szeroko stosowana w badaniach nad nowotworami linia HeLa - tj. linia komórek raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, hodowana w laboratoriach od blisko 50-u lat, wyizolowana z szyjki macicy Murzynki, która nazywała się Helena Larsen (stąd ta nazwa).

• Usprawnianie procesów pamięciowych - jest prekursorem peptydu pozostawiającego ślad w pamięci, nie tylko w zapamiętywaniu, ale również w przypominaniu. Mówi się, że można mieć pamięć dobrą bo łatwo zapamiętują, ale krótką bo mają kłopot z przypomnieniem.

• Wzrost stężenia czynnika VIII - niedobór czynnika VIII wywołuje hemofilię typ A, stopień niedoboru tego czynnika może być różny. Przypominam, że takie lansowane 100 lat temu badanie, czyli czas krzepnięcia lub rekalcynacji, nawet na poziomie czynnika 20% i jeszcze niżej daje odpowiedź pozytywną, czyli wypada prawidłowo. Natomiast przy niewielkim niedoborze czynnika VIII, ale dającym w sytuacjach ekstremalnych krwawienia, podawanie egzogenne wazopresyny może uwolnić czynnik VIII, przycumowany do śródbłonka, czyli nie trzeba dokonywać zbyt częstych przetoczeń koncentratu czynnika VIII.

Jednym z czynników najsilniej hamującym wydzielanie wazopresyny jest alkohol, dlatego znaną jest sprawą, że jeśli toczy się jakaś impreza zakrapiana alkoholem to miejscem najczęściej odwiedzanym jest toaleta. Także stres hamuje wydzielanie wazopresyny, tak więc także przed egzaminami najczęściej odwiedzanym miejscem jest ubikacja.

Patologie:

• Niedobór wazopresyny - częstsza niż nadmiar

• Moczówka prosta (diabetes insipidus), spowodowana może być uszkodzeniem podwzgórza, drogi transportu, tylnego płata przysadki - wtedy mamy do czynienia z moczówką prostą neurogenną. Moczówka nefrogenna może być spowodowana defektem receptora V₂, albo uszkodzeniem nerki, tak że nerka mimo obecności wazopresyny nie odpowiada na nią. O ile leczenie moczówki neurogennej polega na podawaniu wazopresyny, o tyle leczenie moczówki nefrogennej wazopresyną nie daje żadnych efektów i trzeba nerkę wymienić na nową. Początkowo wazopresynę podawano w formie iniekcji domięśniowych, natomiast kilkanaście lat temu w Czechosłowacji wymyślono DDAVP (dezamino - D - arginina zamiast L - argininy w strukturze VP). Zmiany strukturalne powodują, że powstaje substancja, która naśladuje działanie wazopresyny, ale pozbawiona jest działania presyjnego, czyli nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi i w formie kropli w sprayu podawana jest do nosa - tak się leczy osoby chore na moczówkę prostą.

• Nadmiar wazopresyny - zespół Schwartz - Barttera - tutaj każdy by się spodziewał, że per analogiam będziemy mieć nadmierne wydzielanie wazopresyny przez podwzgórze, a tym czasem jest niespodzianka bo tę wazopresynę wydzielają nowotwory płuc (są takie nowotwory, które mogą wydzielać wszystkie hormony tak są kompletnie pochrzanione), mogą je wydzielać komórki płuc w wyniku nacieku zapalnego, zapalenia płuca w efekcie nadmiar wody wchłania się z przesączu pierwotnego i następuje przewodnienie organizmu. W tym zespole jeśli ktoś się nie zacznie leczyć umiera się na obrzęk płuc, albo na obrzęk mózgu. Po prostu mózg pęcznieje i następuje wklinowanie.

Oksytocyna:

• Różni się od wazopresyny dwoma aminokwasami, też jest dziewięciopeptydem cyklicznym, państwo nie musicie się uczyć sekwencji wazopresyny i oksytocyny.

• Podobnie jak wazopresyna produkowana jest w podwzgórzu

• Drogą transportu aksonalnego dostaje się do tylnego płata przysadki mózgowej i tam jest wydzielana.

• O bodźcach wydzielania oksytocyny niewiele wiadomo, takimi bodźcami są:

• Rozciąganie szyjki macicy - podczas porodu i wtedy idzie sygnał do przysadki mózgowej wydziela się oksytocyna, wywołuje skurcz macicy i ma przyspieszyć całą zabawę, która może się czasem przewlekać, a nie jest to najprzyjemniejsza część życia kobiety.

• Drażnienie brodawek sutkowych, ale tyko podczas ssania mleka, a nie w innych okolicznościach i wtedy wydzielona oksytocyna działa na przewody wyprowadzające, one się obkurczają i w efekcie temu ssącemu dziecku pomaga się w ssaniu mleka.

Dwa następne bodźce - zagęszczenie krwi lub obniżenie ciśnienia biorą udział w wydzieleniu oksytocyny. Działania podobne do wazopresyny również tu występują.

Efekty działania:

• Skurcz mięśni macicy ciężarnej - gdy macica jest leniwa, czyli nie chce się kurczyć podczas porodu podaje się oksytocynę w kroplówce i można wtedy sfinalizować całą sprawę.

• Wpływa kurcząco na mięśnie przewodu pokarmowego

• Skurcz mięśni przewodów wyprowadzających mleko - tzw. działanie galaktokinetyczne

• Również kurczy mięśnie gładkie naczyń - 60x słabiej niż wazopresyna.

• Wpływ na pęcherz moczowy.

• Działanie antydiuretycznie - taki sam efekt jak przy wazopresynie, najpewniej przy pomocy tych samych receptorów. Prawdopodobnie podobieństwo oksytocyny do wazopresyny jest w stanie oszukać receptory

• Wpływ na przysadkę mózgową, ale uwalnia inne hormony niż wazopresyna.

• Zawsze jak ktoś mówi, że ma kłopoty z pamięcią to może mówić, że ma wysokie wydzielanie oksytocyny bo ona hamuje procesy zapamiętywania i przypominania.

Hormony hipofizotropowe

To są hormony które działają na kom. produkujące hormony tropowe przysadki zlokalizowane w przednim płacie. Dzieli się je na dwie grupy.

• Liberyny - dawniej w skrócie nazywana RF, to wszystkie one mają w skrócie nazwę RH

• Tyreoliberyna TRH

• Gonadoliberyna GnRH

• Kortykoliberyna CRH

• Somatoliberyna GH-RH

To są hormony pobudzające wydzielanie.

• Statyny - one mają w skrócie nazwy IH

• Somatostatyna GH-IH

• Prolaktostatyna PIH

Podwzgórze nie jest jedynym miejscem wydzielania tych hormonów. One mogą być wytwarzane przez różne komórki aktywne endokrynnie, które pochodzą z ektodermy, cały rozsiany układ wewnątrzwydzielniczy, czyli w kom. serii APUD. Również mogą na obwodzie, również w przewodzie pokarmowym, oraz w trzustce, a także w gonadach wytwarzać rozmaite z tych hormonów, ale głównym miejscem jest podwzgórze.

Powstaje pytanie: czemu jest różna ilość liberyn i statyn?

Podyktowane jest to działaniem osi podwzgórze - przysadka - gruczoły obwodowe - tkanki.

Pod względem wytwarzanych hormonów bardzo niejednorodna jest przysadka mózgowa. Część wydzielanych hormonów na które oddziaływuje podwzgórze działa na gruczoły dokrewne obwodowe. Tak np. jest z tyreotropiną, tak jest z ACTH, natomiast przysadka produkuje również hormony, które działają nie na gruczoły dokrewne obwodowe ale na tkanki.

Pierwsza grupa to hormony tropowe. Jeśli hormon tropowy podwzgórza pobudza przysadkę, czyli hormon hypofizotropowy, przysadka następnie wydziela hormon tyreotropowy, gruczoł ulega pobudzeniu i następnie gruczoł dokrewny obwodowy np. gruczoł tarczowy wydziela swój hormon, który działa na tkanki obwodowe. To jest regulacja w jedną stronę. Ale ten układ również funkcjonuje na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego.

Gruczoł dokrewny obwodowy wydziela hormony działające, nie tylko na tkanki, ale także hamują zwrotnie przysadkę mózgową, a hormon przysadki, nie tylko pobudza gruczoły obwodowe, ale również hamuje podwzgórze.

Tak jest w przypadku: tyreoliberyny, kortykoliberyny i gonadoliberyny. Wówczas na tyle sprawna jest regulacja, że nie jest potrzebne istnienie statyn. Przysadka produkuje dwa hormony, mianowicie hormon wzrostu i prolaktynę, które nie działają na gruczoły dokrewne obwodowe, ale wprost na tkanki. Wypada więc element regulacji - wpływ gruczołów obwodowych na przysadkę. W tym przypadku musi być element hamujący wydzielanie przysadki.

Tyreoliberyna (TRH):

• Składa się z trzech aminokwasów.

• Funkcja jest dwojaka:

• Pobudza wydzielanie hormonu tyreotropowego

• Wpływ tyreoliberyny na wydzielanie prolaktyny.

Dawniej wyodrębniano odrębny hormon dla prolaktyny mianowicie prolaktoliberynę, w ostatnich latach stwierdzono, że jest to ta sama substancja, zarówno dla TSH, jak i prolaktyny.

Patologia:

akromegalia - wzrost wydzielania hormonu wzrostu, również TSH pobudza wydzielanie hormonu wzrostu.

• TSH nie znalazł zastosowania terapeutycznego, natomiast znalazł zastosowanie w diagnostyce endokrynologicznej, przy jego pomocy różnicuje się pewne stany nadczynności tarczycy, oraz wtórnej niedoczynności drugiego i trzeciego stopnia.

Gonadoliberyna (GnRH):

Jest wspólnym hormonem, zarówno dla FSH, jak i LH, chociaż przed laty istniał odrębny hormon dla FSH i odrębny dla LH

• Budowa - dekapeptyd

• Silniejsze działanie pobudzające jest na LH niż na FSH, ale FSH również ulega pobudzeniu.

• Receptory występują nie tylko w przysadce mózgowej, ale również w gonadach, w jądrach i w jajnikach. Receptory zostały wykryte w kom. nowotworów hormonalnie czynnych, mianowicie raka jajnika, sutka, prostaty. Zaczęto więc poszukiwać substancji blokujących te receptory, bo jeśli nie są blokowane, a gonadoliberyna jest wydzielana to taki kom. są pobudzane do proliferacji.

• Wydzielanie gonadoliberyny, zarówno u kobiety, jak i u mężczyzny ma charakter cykliczny. Taki epizod trwa od 90 - 120 min. potem następuje przerwa i znowu półtora do dwóch godzin trwa wydzielanie gonadoliberyny.

• W sytuacji patologicznej nadmierne wydzielanie GnRH to zgodnie z omówionym zjawiskiem down regulation zamiast przysadka odpowiadać zwiększeniem wydzielania FSH i LH odpowiada zmniejszeniem wydzielania.

• Zastosowanie to diagnostyka endokrynologiczna - można ten dekapeptyd podać dożylnie tak jak TRH, ale również są próby zastosowania tego w terapii. Poprzez modyfikację cząsteczki tego dekapeptydu uzyskuje się tzw. superaktywne analogi. Część z nich jest superaktywna, czyli ma większą aktywność niż GnRH, ale ciekawsza jest grupa superaktywnych analogów o działaniu hamującym. Hamują nie tylko wydzielanie gonadotropin, ale również receptory gonadoliberyn w tkankach obwodowych i to jest przyszłość w Polsce w leczeniu raka jajnika, sutka i prostaty.

Kortykoliberyna (CRH):

Wpływa na kom. wydzielające kortykotropinę w przysadce mózgowej.

• Budowa - 41 aminokwasów.

• Kortykoliberyna również wywiera efekty obwodowe

• Podnosi ciśnienie tętnicze krwi.

• Przyspiesza akcję serca

• Zwiększa wydzielanie katecholamin

• Działanie metaboliczne podobne jak kortyzol

• Zwiększa wydzielanie glukagonu i powoduje zwiększenie ilości glukozy we krwi obwodowej.

• Do terapii kortykoliberyna póki co się nie dostała, główne jej zastosowanie to diagnostyka endokrynologiczna.

Somatostatyna (GH-IH)

Hormon, który hamuje wydzielanie hormonu wzrostu, którego u człowieka nie nazywamy somatotropiną tylko hormonem wzrostu. Somatostatyny nie oznaczamy STH, lecz GHI

• Budowa - cykliczny peptyd, 20 aminokwasów.

• Występuje nie tylko w podwzgórzu, gdzie jego obecność byłaby jako tako udokumentowana, ale występuje w różnych miejscach.

• OUN

• APUD - tych kom. szczególnie jest dużo w obrębie przewodu pokarmowego, oraz zlokalizowane są w wyspach Langerhansa.

We wszystkich gruczołach poza podwzgórzem bierze ona udział w parakrynnej regulacji uwalniania różnych hormonów, a przede wszystkim gastryny, VIP-u i insuliny.

• Wpływa na wydzielanie innych hormonów przysadki

• Wpływa regulująco na układ immunologiczny, a to dlatego, że hormon wzrostu może być wydzielany przez tymocyty, czyli komórki grasicy i wpływać na rozwój układu T - komórkowego.

• Pełni funkcje neuromodulatora w OUN

• Jest hormonem układu pokarmowego - hamuje wydzielanie insuliny, gastryny i VIP-u.

• Zastosowanie w leczeniu guza wychodzącego z kom. beta trzustki, czyli insulinoma, to jest nowotwór o tyle niebezpieczny, że nawet będąc niezłośliwym wywołuje napady hipoglikemii, które są zabójcze dla OUN. Druga choroba gdzie zastosowanie znalazła somatostatyna to zespół Zolingera-Ellisona, czyli nadmierne wydzielanie gastryny, tworzące się uporczywe wrzody i różne inne zniszczenia w układzie pokarmowym. I wreszcie guza wywodzącego się z żołądka z kom. produkujących VIP - vipoma, a zespół nazywa się Wernera - Morrisona. Taką somatostatynę można kupić i podać pacjentowi i zmniejszyć objawy nowotworu.

Prolaktostatyna (PIH):

PIH to dopamina

• Odgrywa kluczową rolę w wydzielaniu prolaktyny, a w patologii człowieka mamy do czynienia nie z niedoborem ale z nadmiarem, odgrywa zaburzenie przekaźnictwa dopaminergicznego.

• W przysadce mózgowej zlokalizowany jest receptor typu D₂, jego pobudzenie spowoduje zahamowanie ekspresji genu dla prolaktyny. Oprócz tego, że jest nasza kom. tropowa w przysadce, która wydziela prolaktynę, bardzo istotne znaczenie hamujące mają hormony tarczycy. Natomiast bardzo silne działanie pobudzające wydzielanie prolaktyny, czyli tak jak prolaktoliberyna to już wspomniane TRH.

Dopamina - hamuje

Hormony tarczycy - hamują

TRH - aktywuje wydzielanie prolaktyny.

Istnieje cała litania substancji, tak jak do Matki Boskiej, zaburzająca przekaźnictwo dopaminergiczne. Albo blokują receptor, albo zmniejszają wydzielanie dopaminy, albo wywołują zaburzenie transmisji w tym szlaku. To jest ogromna grupa min. leków uspakajających, oraz cały szereg innych leków stosowanych w leczeniu chorób przewodu pokarmowego.

Efektem zablokowania prolaktostatyny jest odblokowanie syntezy prolaktyny. Mamy do czynienia z hyperprolaktynemią, czyli z podwyższonym stężeniem prolaktyny. A to wiedzie u kobiet do zaburzeń miesiączki. Porządny ginekolog pierwsze co oznacza u źle miesiączkującej kobiety to jest stężenie prolaktyny.

Bo to bardzo częsta przyczyna dysfunkcji gonad.

Hormony przysadki:

• Somatomammotropiny - nie są hormonami tropowymi, są to hormony docelowe, działające wprost na tkanki obwodowe. To są te, które muszą mieć swoje statyny.

• Hormon wzrostu (GH) - działa na różne kom.

• Prolaktyna (PRL) - na kom. gruczołu sutkowego

• Glikoproteiny - mają bardzo do siebie podobną struktur chemiczną.

• Tyreotropina (TSH)

• Folikulotropina (FSH)

• Hormon luteinizujący (LH)

• Pochodne POMC (proopiomelanokortyny)

• Adrenokortykotropina (ACTH)

• Beta - endorfina - pochodna peptydów opioidowych

Hormon wzrostu (GH):

Jest kodowany przez geny występujące na 17 chromosomie, jest tam bardzo ważny gen SPH₁ i ten gen koduje tzw. izohormon B, to jest ten właściwy hormon wzrostu

• Izohormon B - 22 kDa i 191 AA

• Izohormon A - 20 kDa - wywiera takie same efekty wzrostowe jak izohormon B, natomiast pozbawiony jest działania metabolicznego hormonu wzrostu.

• 17,5 kDa - jest mniej aktywna niż cząsteczka izohormonu A i B

• Konglomeraty zbudowane z kilku modułów izohormonu B: jeśli następuje złożenie mniejszej ilości tych cząsteczek następuje wzrost masy cząsteczkowej do 40 - 70 kDa, mówimy o dużym hormonie wzrostu, zwany jest: big GH

• A jeśli tych modułów jest więcej (5 lub więcej) to powstaje bigbig GH o masie >100 kDa i można by pomyśleć, że jak tego jest więcej to będzie działał mocniej, nic bardziej błędnego. Te pochodne mają bardzo słabe działanie wzrostowe i przypuszcza się, że ich funkcja w układzie krążenia, tworzenie tych konglomeratów ma działanie registracyjne. Wtedy kiedy hormon się wydzieli, ale nie musi działać, wytworzą się konglomeraty, pełnią one funkcje zapasową, rezerwuar hormonu wzrostu. W momencie kiedy potrzeba żeby się wydzielił GH enzymy proteolityczne w wyniku ograniczonej proteolizy uwalniają poszczególne moduły hormonu wzrostu, które łączą się z receptorami. Są osoby u których hormon wzrostu się wydziela, łączy się ale nie chce się rozłączyć. Efekt jest taki, że oznaczając w osoczu stężenie hormonu wzrostu widzimy, że jest prawidłowe, a dziecko jest karzełkiem przysadkowym. Teraz mówi się nie karzełki, ale dzieci niskorosłe (to tak jak o idiotach mówić, że są mądrzy inaczej) my jednak będziemy używać pojęcia karłowatość przysadkowa. Przyczyną tego jest tworzenie modułów hormonów nie działających, mimo że hormon wzrostu jest prawidłowy, a nawet podwyższony.

• Transport - odbywa się w sposób dość unikalny, bo nie w połączeniu z białkami transportującymi, typowymi produkowanymi w wątrobie, ale przy pomocy części zewnątrzkomórkowej receptora, jeśli mamy jaki receptor, to tworzy się forma rozpuszczalna, przez jego oderwanie, oznaczana literką S. Ta forma łączy się z hormonem wzrostu i sobie krąży w osoczu, w pewnym momencie kiedy trzeba hormonu wzrostu działającego to się odłącza od tego białka transportującego i działa na kom. też jest to sposób tworzenia pewnego rezerwuaru hormonu wzrostu.

• Regulacja wydzielania hormonu wzrostu jest bardzo ciekawa.

• Jednym z czynników silnie pobudzającym wydzielanie jest somatoliberyna (hormon uwalniający).

• Czynnikiem hamującym jest somatostatyna

• Drugim czynnikiem hamującym jest IGF 1, czyli somatomedyna C. IGF 1 powstaje w wątrobie pod wpływem hormonu wzrostu, czyli zwrotnie niejako hamuje przysadkę mózgową. U dzieci próg pobudliwości na IGF 1 wyraźnie rośnie. W związku z tym mniejsze jest hamujące działanie IGF 1 i dlatego u dzieci większe jest wydzielanie hormonu wzrostu niż u dorosłych.

Wydzielanie hormonu wzrostu jest większe u ?kobiet niż u mężczyzn? Z wiekiem ulega zmniejszeniu. Ma charakter epizodyczny. 70% całkowitego hormonu uwalnianego w ciągu doby, uwalnia się w nocy, podczas snu i to podczas fazy SEM a nie REM. Marzenia senne są w fazie REM, a wydzielanie hormonu wzrostu w fazie SEM. Podobno jak by wybrać tylko fazy REM to byśmy się budzili wypoczęci po krótkim czasie, ale byśmy nie rośli.

• Czynnikiem pobudzającym wydzielanie hormonu wzrostu jest wysiłek

• Hipoglikemia także pobudza wydzielanie hormonu wzrostu - obniżenie stężenia glukozy we krwi.

Wywoływanie hipoglikemii poprzez wstrzykiwanie insuliny znalazło zastosowanie w diagnostyce wydzielania hormonu wzrostu. Czyli wszystkie te stany, które zubożają osocze w glukozę, bo mięśnie spalają glukozę, wywołują wzrost wydzielania hormonu wzrostu.

• Działanie metaboliczne i wzrostowe wynika z dwóch faktów:

• Hormon wzrostu wpływając na wątrobę wydziela IGF 1 i ten czynnik decyduje o procesach wzrostu komórek, tkanek, w linijnym przyroście długości ciała, czyli nie w poprzek ale na długość. To nie jest do końca prawda bo jeśli wstrzyknąć hormon wzrostu w okolice chrząstki wzrostowej, z pominięciem wątroby, również hormon wzrostu ma bezpośredni wpływ wzrostowy.

• IGF 1 zwrotnie hamuje podwzgórze i przysadkę, natomiast wpływy metaboliczne hormonu wzrostu odbywają się bezpośrednio, nie za pośrednictwem IGF 1 i to przy udziale receptora sprzężonego z cAMP. Hormon wzrostu wywołuje wzrost cyklicznego AMP w kom.

Suma summarum - hormon wzrostu działa hiperglikemizująco, czyli podnosi stężenie glukozy. To jest łatwe do zrozumienia bo skoro hipoglikemia wywołuje wzrost wydzielania GH to po to aby przywrócić homeostazę, czyli podnieść stężenie hormonu wzrostu.

• Działa lipolitycznie, czyli na hydrolizę tkanki tłuszczowej i uwalniają się wolne kwasy tłuszczowe. Tych działań metabolicznych pozbawiona jest ta forma 20 kDa.

• Hormon wzrostu wpływa bezpośrednio na procesy wzrostowe tymocytów, czyli oddziaływuje na układ immunologiczny, na tle kom. to jest wpływ nie zależny od IGF 1

Patologie:

• Niedobór

• Karłowatość przysadkowa - przyczyna zaburzenia wydzielanie przez przysadkę, albo zaburzenia regulacji gdzieś wyżej w podwzgórzu, może być defekt receptorów, albo tworzenia konglomeratów. Takie karzełki mają po 140 - 150 cm wzrostu. Te karły mają proporcjonalne części ciała. Jeśli dojdzie do defektu genetycznego niedoboru, czyli całkowitego niedoboru hormonu wzrostu to takie dzieci umierają z powodu hipoglikemii, bo głównym czynnikiem regulującym podniesienie stężenia glukozy jest hormon wzrostu.

• Nadmiar

• Gigantyzm

• Akromegalia - rzecz się dzieje po wzroście chrząstek nasadowych, wtedy już się nie urośnie, ale dochodzi do przerostu tkanek miękkich, mianowicie takim pacjentom rosną uszy, ręce, nos, żuchwa, stopy. Przyczyną tego jest najczęściej guz przysadki mózgowej.

Od 1958 roku hormon wzrostu stosowany jest w terapii. Początkowo był to hormon pozyskiwany z przysadek mózgowych ze zwłok. W 1984 roku po raz pierwszy opisano chorobę Creutzfeldta Jakoba (CJD) u osób, które otrzymywały hormon wzrostu. Od 1985 roku hormon wzrostu jest uzyskiwany drogą inżynierii genetycznej.

W Polsce hormon z przysadek był stosowany do 1990 roku. Jak ktoś czyta gazety to wie, że większe jest zapotrzebowanie, niż możliwości państwa na refundację hormonu wzrostu. Po latach stosowania hormonu wzrostu okazało się, że jest znacznie więcej zastosowań niż tylko karłowatość przysadkowa. Z powodzeniem stosuje się go także u dziewczynek z zespołem Turnera, czyli 45XO, to są dziewczynki, które też nie rosną, ale jak im się poda hormon wzrostu, mieszczą się powyżej prawidłowego percentyla w grupie kobiet.

Z ciekawostek nierefundowanych przez państwo z powodzeniem próbuje się stosować hormon wzrostu w andropauzie. Tak jak u kobiety jest menopauza, tak u mężczyzny jest andropauza. Mężczyźni nie miesiączkują więc jest to trudne do wychwycenia. Mówi się, że zakres tego okresu jest bardzo chwiejny, u niektórych około 30 lat u niektórych około 60 lat.

Nie podaje się testosteronu, bo wydzielanie testosteronu nawet do 90-go roku życia jest normalne, natomiast niedogodności psychiczne, ogólne zniechęcenie mogą być spowodowane niedoborem hormonu wzrostu, którego z wiekiem ilość się zmniejsza i są próby podawania hormonu wzrostu w iniekcjach.

Prolaktyna (PRL):

Wydzielanie jest pobudzane przez ssanie brodawki, wydzielanie TRH, działanie VIP-u. Natomiast wydzielanie jest hamowane przez dopaminę.

• Prolaktyna nie znalazła zastosowania w terapii, więcej mamy problemów z jej nadmiarem, niż niedoborem. Terapia jest ukierunkowana na obniżanie, a nie na podwyższenie stężenia PRL

• Działanie jest mammotropowe i następuje powiększenie piersi i kształtowanie gruczołu.

• Następnie działanie laktotropowe występujące w okresie ciąży, wydzielanie prolaktyny rośnie i to jest tworzenie mleka.

• Działanie antyestrogenowe - dlatego jak u kobiety dojdzie do podwyższonego wydzielania PRL, boi się kolokwium i sobie łyka jakieś prochy, spadnie jej poziom dopaminy, wydzieli się prolaktyna i zablokuje jajniki to ma zaraz dwa problemy: jest senna nie może się uczyć, a dwa musi iść do ginekologa sprawdzić czemu nie miesiączkuje.

• Działanie antyandrogenowe - w diagnostyce niepłodności męskiej oznacza się stężenie prolaktyny.

Zaczynamy hormony należące do glikoprotein, czyli TSH, FSH, LH w przysadce i jeszcze jedna hcG. Są one zbudowane z dwóch podjednostek alfa i beta. Alfa - jest identyczna dla wszystkich. Beta - tu występuje różnica.

Wszystkie metody immunologiczne oznaczania glikoprotein oparte są o wykrywanie podjednostki beta. Jeśli jest przeciwciało nieswoiste i oznacza podjednostkę alfa to oznaczamy wszystkie hormony naraz.

Tyreotropina (TSH):

• Sprawa regulacji jest prosta, mianowicie podwzgórze wydziela TRH, ono pobudza wydzielanie TSH, TSH pobudza tarczyce, tarczyca zwrotnie hamuje zarówno przysadkę jak i podwzgórze, działanie pobudzające na wydzielanie TSH mają estrogeny. Więc w ciąży, stosowanie doustne leków antykoncepcyjnych powoduje, poprzez podwyższenia poziomu estrogenów większe wydzielanie TSH i przez to większy wpływ na gruczoł tarczowy.

• Najważniejszym działaniem jest wpływ na gruczoł tarczowy i wszystkie przejawy wzrostu i funkcji gruczołu tarczowego następują za pośrednictwem TSH.

Funkcje:

• Wpływa na powiększenie i wzrost gruczołu tarczowego.

• Wpływa na wychwyt jodu

• Wzrost syntezy i uwalniania hormonów tarczycy

• Jeśli TSH jest mało wówczas tarczyca ulega zanikowi, komórki ulegają stopniowemu spłaszczeniu, koloidu w obrębie pęcherzyków jest mało.

• Nadmiar (tak jest w przypadku niedoboru hormonów tarczycy, które nie hamują przysadki mózgowej) powoduje powiększenie gruczołu, komórek, zwiększenie wydajności pracy.

Gonadotropiny:

• Przysadka - u kobiet i u mężczyzn są takie same.

• FSH - hormon folikulotropowy

• LH - hormon luteinizujący

• Kosmówka

• HCG - tylko u kobiet w ciąży.

Uwalnianie - czynnikiem uwalniającym jest gonadoliberyna, która powoduje wydzielanie FSH i LH, a one wpływają u kobiety na jajnik i tam następuje synteza estradiolu pod wpływem FSH, a synteza progesteronu pod wpływem LH.

Początkowo estradiol ma wpływ hamujący na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę, ale w trakcie wzrostu pęcherzyka jajnikowego estradiol wywiera działanie pobudzające i tuż przed owulacją, czyli jajeczkowaniem pobudza wydzielanie LH. Działanie estrogenów na przysadkę (na gonadotropiny) jest dwojakie, początkowo hamujące, tak jak to się dzieje normalnie w warunkach krążenia zwrotnego ujemnego, a po przekroczeniu pewnej wartości krytycznej, następuje sprzężenie zwrotne dodatnie. Szczegółowo omówię to przy regulacji cyklu miesięcznego u kobiet.

FSH - dominuje w pierwszej fazie cyklu miesięcznego, czyli w fazie pęcherzykowej, następuje wzrost pęcherzyka jajnikowego i komórki warstwy ziarnistej produkują estradiol.

LH - dochodzi do głosu po owulacji, początkowo wywołuje on samą owulację, a następnie pod jego wpływem ciałko żółte wydziela progesteron. Taka jest naturalna kolej rzeczy.

U mężczyzny sprawa jest znacznie prostsza, bo oni nie mają miesiączki, w związku z czym nie ma tego elementu sprzężenia zwrotnego dodatniego. Tutaj jest wyłącznie pod wpływem FSH, LH wpływ na jądro.

LH - pobudza wydzielanie testosteronu, testosteron ma dalsze działanie hamujące, a więc mężczyźni z niskim poziomem testosteronu mają wysokie poziomy gonadotropin.

Też ma to znaczenie diagnostyczne tzw. hypogonadyzm hypergonadotropowy. Komórką docelową dla hormonu LH jest kom. Leydiga i tam pod jej wpływem następuje wydzielanie testosteronu.

FSH - warunkuje prawidłowy przebieg spermatogenezy i wpływa na komórki Sertolego.

Bardzo interesujące jest działanie gonadotropin w okresie życia płodowego, mianowicie pod wpływem hormonu LH następuje synteza w jądrze czynnika zstępowania jąder, dzięki czemu jądro wybiera się z brzucha na wycieczkę przez kanał pachwinowy do moszny. Jeśli tak się nie dzieje, a pediatra albo rodzice dziecka w porę się ockną, że jajeczka mają siedzieć w woreczku to można takiemu dziecku z powodzeniem podawać preparat gonadotropin i następuje ściągnięcie tego jądra w sposób fizjologiczny (samo zejdzie). Jak sprawę się prześpi to wtedy tylko chirurg może tylko to zrobić.

Pochodne POMC (proopiomelanokortyny)

• 289 aminokwasów

• w jego skład wchodzą rozmaitości, mianowicie:

• N - końcowy fragment, tzw. aktywny od 1 do 131 aminokwasów, on w swoim składzie zawiera ACTH

• Hormon melanotropowy - peptyd płata pośredniego, to jest jakaś efemeryda myślowa, ponieważ u człowieka ten płat pośredni chyba nie występuje.

• Hormon beta - lipotropowy, w skład którego wchodzi: gamma LPH, beta endorfina i beta MSH, czyli hormon melanotropowy łańcuch beta.

Adrenokortykotropina (ACTH):

Należy z tego wszystkiego rozumieć, że pod wpływem stymulacji przysadki mózgowej, następuje zwiększenie syntezy POMC, bo oddziaływanie jest na poziomie genu, czyli następuje transkrypcja proopiomelanokortyny i w wyniku modyfikacji posttranslacyjnej pt. ograniczona proteoliza, następuje tworzenie poszczególnych pochodnych. Najważniejsze znaczenie u człowieka ma ACTH, oraz beta endorfina.

• regulacja wydzielania - czynnikiem pobudzającym jest TRH, wpływający na przysadkę, pod jego wpływem powstaje ACTH. Drugim bardzo ważnym czynnikiem pobudzającym jest angiotensyna II, działająca poprzez receptor AT₁. Wydzielina kory nadnerczy, czyli kortyzol hamuje zwrotnie wydzielanie ACTH. ADH również stymuluje przysadkę do wydzielenia ACTH

Hormony tarczycy:

• TRH pobudza TSH, TSH pobudza tarczycę, hormony tarczycy to głównie T₄, w wyniku dejodynacji powstaje T₃, on hamuje wydzielanie TSH, TRH pobudza również w przednim płacie wydzielanie prolaktyny.

• Komórki pęcherzykowe wyłapują w sposób czynny jodki, utleniają je, a następnie do tyreoglobuliny, która znajduje się w koloidzie wbudowują, tzw. organifikacja, następnie sprzęganie mono- i dijodotyrozyn z wytworzeniem odpowiedniej czterojodotyroniny, czyli tyroksyny i trijodotyroniny, czyli T₃. Komórka pęcherzykowa na deser zjada sobie trochę koloidu, tu następuje uwolnienie MIT-u i DIT-u, które są redystrybuowane do kolejnej syntezy, a T₃ i T₄ zostaje wydzielone do krążenia, wszystkie etapy o których mówiłem pozostają pod kontrolą TSH i głównym hormonem wydzielanym jest T₄. Ten proces można, albo w sposób świadomy, albo przypadkowy zahamować.

• Pierwszym procesem jest wychwyt jodków przez pompę jodkową. Tutaj substancjami które to zaburzają są rodanki, szczególnie dużo rodanków występuje w roślinach kapustowatych: kapusta, kalafior, brukselka, brokuły. No i nadchlorany, o ile rodanki jak ktoś przyjmuje, na terenach niedoboru jodu to z pewnością urośnie mu tarczyca. Natomiast nadchlorany mają znaczenie diagnostyczne.

• Następna grupa substancji zaburza utlenianie i organifikację jodu, tu również mamy substancję przypadkową, którą zastosujemy i się dziwimy dlaczego się tarczyca powiększyła, jeśli nie wiemy. Tak na przykład jest po kwasie i sulfonamidach, kwas to kwas paraaminosalicylowy - lek przeciwgruźliczy, a sulfonamidy to wiemy co to jest, natomiast tiouracyl, oraz tiamazol, to są leki stosowane w nadczynności tarczycy, po to je stosujemy żeby zablokować tworzenie hormonu.

• No i wreszcie zostają jodki - jodki w nadmiarze, hamują powstawanie hormonów tarczycy na dwóch etapach:

• Hamują utlenianie jodu i wbudowywanie jego.

• Hamowanie proteolizy tyreoglobuliny i uwalniania hormonu do krążenia.

Dla nas rzecz do zapamiętania - cała prawie pula hormonów krążących to jest pula związana z białkiem, przede wszystkim z:

• TBG, następnie z

• TBPA (prealbumina wiążąca hormony) i na trzecim miejscu z

• TBA (albumina wiążąca hormony)

Zaledwie 0,05% hormonów jest wolnych i tyko to co jest wolne, to co wycieka z tej naszej wanny przez wylew, który jest raczej dobrze zakorkowany, działa na tkanki obwodowe. Oznaczając całkowite hormony, oznaczamy całe barachło, wszystko i nic nie wiemy. Jedynie wolny hormon mówi nam o tym jaka jest aktywność metaboliczna.

W praktyce są pewne stany u człowieka, które wiążą się ze wzrostem wspomnianych białek transportowych i wtedy z laboratorium otrzymamy wynik - hormony podwyższone, jeśli wzrosną nam te białka, mimo że nadczynności nie ma. Te stany to:

• Hyperestrogenizm - estrogeny stosowane jako doustne leki antykoncepcyjne, czy estrogeny stosowane w hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy, podawane drogą doustną, czy to estrogeny związane z ciążą, powodują wzrost syntezy w kom. wątrobowych białek wiążących hormony tarczycy. I stężenie całkowite hormonów rośnie mimo, że pula wolna się nie zmieniła. Inny taki stan przewlekły to zapalenie wątroby, ponieważ to są białka należące do globulin, a w stanach zapalnych globuliny rosną dlatego efektem może być wzrost TPG.

• Jeśli wynik w laboratorium mówi nam stężenie całkowitych hormonów obniżone, więc możemy pomyśleć - pacjent ma niedoczynność tarczycy, ale nic z tych rzeczy, tu zadziałały czynniki, które zahamowały syntezę białek wiążących. Przede wszystkim jest to:

• Stosowanie glikokortykoidów jako leków (leki przeciwzapalne)

• Tzw. hyperkortycyzm endogenny, czyli choroba i zespół Cushinga

• Stosowanie androgenów, np. środków dopingujących

• Następnie bardzo ciężkie uszkodzenia wątroby, kiedy białka wiążące nie są tworzone.

• Białka transportujące są tracone z moczem, czyli zespół nerczycowy.

Wtedy ilość białek się obniża, stężenie całkowitych hormonów się obniżyła.

Najważniejszą z reakcji w metabolizmie hormonów tarczycy jest dejodynacja. Tym się zajmują dejodynazy tkankowe i jest ich trzy sztuki, co która robi to jest nie istotne. W każdym razie one mają nam doprowadzić do powstania właściwego hormonu i receptory, które występują w tkankach obwodowych wiążą się z T₃. T₄ w tym ujęciu jest prohormonem.

Jeszcze nie tak dawno uważano, że T₃ i T₄ mogą się równie dobrze łączyć z receptorami, obecnie uważa się, że tylko T₃. Receptor dla T₃ jest kodowany przez onkogen ERB. Natomiast w sytuacjach kiedy tarczyca produkuje nadmiar T₄ to chcemy aby ten szlak biegł w odpowiednią stronę, i kierujemy przy pomocy leków dejodynację w kierunku rewers T₃, Czyli takiej trijodotyroniny, która ma osłabione działanie metaboliczne. Takim najlepszym sposobem jest stosowanie leków beta adrenolitycznych, czyli blokujących receptory beta adrenergiczne. Dalsze dejodynacje prowadzą do powstania pochodnych nieaktywnych.

Hormony tarczycy mają działanie pluripotencjalne - działają na wszystko:

• Aktywują transport transbłonowy - rozmaitych substancji, glukozy, aminokwasów, kwasów tłuszczowych.

• Aktywują pompy Na⁺ / K⁺ - wpływają na równowagę elektrolitową pomiędzy wnętrzem kom. a płynem pozakomórkowym.

• Aktywują procesy utleniania i wytwarzania energii - w nadmiarze rozprzęgają procesy łańcucha oddechowego od fosforylacji, w efekcie energia powstaje, ale w procesie fosforylacji nie może być zamieniona na ATP, tylko uchodzi jako ciepło, pacjentowi jest więc ciepło, ale z niedoboru ATP jest on osłabiony.

• Aktywuje PPM (podstawowa przemiana materii) - normalnie ona wynosi 1kCa/kg masy ciała/h, tu ulega znacznemu przyspieszeniu

• Aktywuje syntezę kwasów nukleinowych - dochodzi do ekspresji pewnych genów.

• Aktywuje syntezę białek - w warunkach prawidłowych aktywują, natomiast gdy jest nadmiar hormonów, przeważają procesy kataboliczne

• Aktywuje syntezę fosfolipidów - są one wbudowywane w błony kom.

• Aktywuje lipolizę - poprzez aktywację cAMP. Następuje hydroliza tłuszczów w adipocytach i uwalniają się wolne kwasy tłuszczowe

• Aktywuje katabolizm cholesterolu - cholesterol zostaje przekształcony w wątrobie w kwasy żółciowe i w efekcie stężenie cholesterolu w osoczu ulega obniżeniu. Dawniej jak nie było lepszych leków stosowano hormony tarczycy do obniżenia stężenia cholesterolu.

• Aktywuje resorbcję kostną - zwłaszcza w podwyższonym stężeniu, prowadzą do osteolizy, osteoporozy.

• Wpływa na wzrost gęstości receptorów beta adrenergicznych - dana osoba jest bardziej wrażliwa na działanie amin katecholowych, dlatego osoby z nadmiarem hormonów tarczycy odczuwają kołatania serca, wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

• Wpływa na wzrost i rozwój - dlatego wrodzona niedoczynność tarczycy, jeśli w porę nie włączy się hormonów tarczycy doprowadza do karłowatości tarczycowej. Ale karzeł tarczycowy, nie wygląda tak ładnie jak karzełek przysadkowy, jest nieproporcjonalny, upośledzony umysłowo, ma ogromny język nie mieszczący się w jamie ustnej i jest do końca życia debilem, ponieważ w tym okresie życia, hormony tarczycy są niezbędne do prawidłowego kształtowania OUN. Dlatego u każdego dziecka po porodzie, jako tzw. test screeningowy, czyli przesiewowy wykonuje się test na niedoczynność tarczycy.

Diagnostyka laboratoryjna jak się rozumie na czym polega, to jest bardzo mało skomplikowana. Podstawowe znaczenie ma oznaczenie stężenia:

• TSH - hormonu przysadki mózgowej, metodą III lub IV generacji, jak jest niedoczynność tarczycy to TSH rośnie, jak jest nadczynność to jest nie oznaczalne.

• FT₄ wolnej tyroksyny, a nie całkowitej tyroksyny. Praktycznie każde lepsze laboratorium oznacza stężenie wolnej tyroksyny.

Patologie:

• Nadmiar

• Prowadzi do objawów nadczynności

• Niedobór

• Kretynizm tarczycowy - wrodzony

• Niedoczynność tarczycy - nabyta

Hormony regulujące gospodarkę Ca - P

• Parathormon

• Kalcytonina

• 1,25 di OH D₃ - aktywna witamina D₃

Jeśli obniża nam się kalcemia - rośnie parathormon

Jeśli rośnie nam kalcemia - rośnie kalcytonina

Są to hormony działające przeciwstawnie, aczkolwiek w różnych mechanizmach.

Parathormon:

Parathormon syntetyzowany jest jako postać preproparathormon, ma on 84 aminokwasy, z niego wycinany jest proparathormon, z niego powstaje właściwy parathormon i ten właściwy parathormon krąży w osoczu.

1. Działanie na kości - reakcja pod wpływem parathormonu zależna jest od tego jakie jest stężenie parathormonu. Jeśli jest ono działaniem pulsacyjnym małych dawek parathormonu, przeważa efekt osteogenenny, czyli parathormon mediuje tworzenie kości. Jeśli jest przewlekły niedobór jonów Ca, przytarczyce zostają pobudzone do stałego wydzielanie parathormonu to dominuje osteoliza osteoblastyczna, celem jest wyrównanie niedoboru jonów Ca w osoczu i dochodzi do degradacji kolagenu typu I, czyli kolagenolizy i te dwa aspekty prowadzą do osteoporozy, czyli do stanu zrzeszotnienia, jak to się mówi mniej kości w kości.

2. Działanie na nerkę - parathormon ma zwiększyć wchłanianie jonów Ca i wyrównać kalcemię, natomiast zwiększy wydalanie fosforanów, Na, HCO^-3, glukozy i aminokwasów.

Dla całokształtu kluczowe znaczenie ma aktywacja 1-alfa-hydroksylazy w nerce i wygenerowanie w ten sposób 1,25 di OH D₃, które to może stymulować wchłanianie wapnia z jelita i przez to oszczędzamy kości dla wyrównania kalcemii.

Jak dotąd parathormon nie znalazł zastosowania terapeutycznego, natomiast naśladując pewną właściwość fizjologiczną jakim jest pobudzanie osteogenezy pod wpływem małych dawek pulsacyjnych parathormonu, trwają waśnie badania nad leczeniem osteoporozy za pomocą tej właściwości.

Patologia:

• Nadczynność przytarczyc - spowodowana gruczolakiem, albo rakiem przytarczycy, jedna z najczęstszych przyczyn hiperkalcemii u człowieka.

• Niedoczynność przytarczyc - spowodowana wycięciem przypadkowym przytarczycy przez nieumiejętnego chirurga, podczas strumectomii, czyli wycięcia gruczołu tarczowego.

Kalcytonina:

Jest produktem genu wspólnego dla dwóch peptydów. Jednym z tych peptydów jest prokalcytonina, a drugim peptydem jest CGRP. To co powstanie zależne jest od splicingu i jest to jeden z przykładów tzw. alternatywnego splicingu, tzn. z pierwotnego transkryptu, w zależności od tkanki, albo zostaje złożona kalcytonina, musi być prekursor kalcytoniny, albo CGRP. Funkcja CGRP nie jest dokładnie poznana, ale pełni on jakąś funkcję pewnie neuromodulującą w OUN, bo tam CGRP powstaje.

Najważniejsza rzecz, proszę zapamiętać, to jest to, że kalcytonina NIE powstaje w tarczycy!!!. Bo to jest nie prawda, kalcytonina powstaje w kom. C rozsianego układu wewnątrzwydzielniczego, a jednym z przejawów tego układu, jest układ APUD. Ona nie powstaje w tarczycy, pod pojęciem tarczycy rozumiemy, w kom. pęcherzykowych tarczycy, tam one nic wspólnego z kalcytoniną nie mają. A ponieważ kom. C występują w różnych miejscach to tyle jest prawdy, że one również występują w gruczole tarczowym, ale oprócz tego jak widać w tysiącu różnych innych miejscach, które muszą być Państwu szczegółowo znane.

Produktem genu wspólnego dla kalcytoniny i CGRP jest peptyd prekursorowy i to jeszcze nie jest kalcytonina. Peptyd prekursorowy obejmuje dwa związki, mianowicie kalcytoninę, oraz tzw. katakalcynę. Katakalcyna to związek nasilający działanie kalcytoniny i prawdopodobnie szereg efektów, które przypisujemy kalcytoninie, powinniśmy przypisać katakalcynie. Ale w wyniku hydrolizy każdy z nich może również działać na własną rękę. To jest dopiero kalcytonina.

Działanie kalcytoniny jest z grubsza przeciwstawne do działania parathormonu. Chociaż w jednym względzie się świetnie rozumieją.

• Kości - działanie jest przeciwstawne.

• Hamuje osteolizę osteoblastyczną - to znalazło zastosowanie w leczeniu osteoporozy.

• Pobudza syntezę macierzy kostnej - to jest tylko marzenie, niestety się nie dzieje w układzie e się dzieje, ale w rzeczywistości się nie dzieje, bo jak dojdzie do przerwania beleczki kostnej to nawet najgorętsza modlitwa nie spowoduje utworzenia nowej beleczki.

• Nerki - działa identycznie na wydalanie fosforanów.

• Wzrost wydalania jonów Ca

• Wzrost wydalania fosforanów

• Przewód pokarmowy - efekt hamujący wydzielanie niektórych hormonów.

• Hamuje wydzielanie gastryny, soku żołądkowego i trzustkowego (trzustkowego - zahamowanie wydzielania cholecytokininy zależne od pankreozyminy).

• Zahamowanie wydzielania gastryny - znalazło praktyczne działanie w leczeniu zespołu Zollingera - Ellisona, oraz ostrego zapalenia trzustki, w którym następuje nadaktywacja wydzielania soku trzustkowego.

• Wpływ na OUN - najważniejszy i wykorzystywany w praktyce.

• Wzrost wydzielania endorfin - w efekcie kalcytonina działa ośrodkowo, przeciwbólowo.

• Hamowanie łaknienia

Zastosowanie: - znalazła szerokie zastosowanie praktyczne:

• Leczenie osteoporozy - podawana jest zarówno dożylnie, domięśniowo, podskórnie, a także co może być bardzo ciekawe z punktu widzenia wazopresyny w postaci spray'u do nosa. Po podaniu do nosa z śluzówki bardzo łatwo penetruje do OUN i jej działanie po podaniu donosowym, jest przeciwbólowe, jest to działanie silniejsze niż po podaniu dożylnym, czy domięśniowym.

• Choroba Pageta

• Ostre zapalenie trzustki, po to żeby zmniejszyć wydzielanie

• Hiperkalcemia - hiperkalcemia nowotworowa, która może doprowadzić do zgonu pacjenta.

• Hipergastrynemia - zespół Zolingera - Ellisona, nowotwór wychodzący z kom. APUD

Patologia:

Spotykamy się nie z niedoborem, ale z nadmiarem, taka choroba nosi nazwę: rak rdzeniasty tarczycy - komórki nowotworowe wywodzące się z kom. C produkują nie tylko kalcytoninę, ale również inne peptydy min. gastrynę, VIP, prostaglandyny. Jest to choroba bardzo ciężka.

Przy niedoborze, czyli przy obniżonym stężeniu wapnia w surowicy (hipokalcemia), następuje uruchomienie przytarczyc, parathormon nadgryza nam kości, wpływa na nerkę aby zmniejszyć wydalanie wapnia, przede wszystkim aktywuje w nerce syntezę 1,25 di OH D₃, która pomoże odzyskać Ca z przewodu pokarmowego.

W przypadku nadmiaru hormonów tarczycy, zjadają one kości. Jeśli wzrośnie stężenie jonów Ca, w wyniku działanie hormonów tarczycy, dojdzie do zahamowania wydzielania parathormonu i również hiperkalcemia zredukuje nam syntezę 1,25 di OH D₃.

W konsekwencji nie dość, że hormony tarczycy, zjadają nam kość to jeszcze zaburzają wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, w mechanizmie zmniejszenie syntezy aktywnej witaminy. D₃.

Aminy katecholowe:

Naturalne:

• adrenalina

• noradrenalina

• dopamina

Syntetyczne

• jak się nazywają to się dowiecie na farmakologii.

Występowanie: - w różnych miejscach

• OUN

• W zwojach autonomicznych

• Na zakończeniach układu współczulnego

Synteza:

• Aminokwasem wyjściowym jest tyrozyna, a może być jak ktoś chce fenyloalanina, w pierwszym etapie hydroksylacja i powstaje DOPA (dihydroksyfenyloalanina), następnie dekarboksylacja, której koenzymem jest fosforan pirydoksalu, powstaje dopamina, hydroksylacja zależna od wit. C, powstała noradrenalina i wreszcie adrenalina, a przenośnikiem grupy metylowej jest S - adenozylnometionina, ostatnia reakcja zachodzi wyłącznie w rdzeniu nadnerczy.

Działanie biologiczne - zależy od typu receptora

• Jeśli ulegnie pobudzeniu receptor alfa₁ adrenergiczny, który występuje w mięśniach gładkich naczyń, nastąpi skurcz naczyń. Jeśli ten sam receptor w sercu ulegnie pobudzeniu to mamy efekt inotropowo dodatni, czyli zwiększenie siły skurczu mięśnia. Jeśli zadziała na mięśnie gładkie jelit mamy efekt relaksacyjny.

• Jeśli katecholamina pobudzi receptor alfa₂ adrenergiczny to w przypadku mięśni gładkich naczyń mamy skurcz, natomiast na zakończeniach presynaptycznych, bo tam ten receptor jest także zlokalizowany, następuje zmniejszenie wydzielania noradrenaliny. W tym efekcie działania może nastąpić rozkurcz, ponieważ mniej będzie pobudzacza receptora.

Wreszcie mamy trzy typy receptora beta:

• Beta₁ adrenergiczny - charakterystyczny dla kom. mięśnia sercowego - zwiększa się siła skurczu i częstość akcji serca, ma działanie inotropowo dodatnie i dromotropowo dodatnie. W tkance tłuszczowej pobudzenie tego receptora wywołuje lipolizę, natomiast w nerce powoduje wzrost wydzielania reniny.

• Beta₂ adrenergiczny - występuje min. w ścianach naczyń i w oskrzelach jego pobudzenie wywołuje efekt relaksacji. W wątrobie następuje wzrost syntezy glukozy, zarówno na drodze glukoneogenezy jak i glikogenolizy, zarówno rozpad glikogenu, jak i synteza glukozy de novo, z składników niecukrowych.

• Beta₃ adrenergiczny - znany od nie dawna ale cieszący się wielkim zainteresowaniem, ponieważ jego mutacje występują w grupie pewnych Indian południowoamerykańskich. Powoduje otyłość, bowiem defekt receptora i brak pobudzającego wpływu amin katecholowych, zaburza prawidłową lipolizę i wytwarzanie składników energetycznych do wytwarzania ciepła.

Aminy katecholowe są metabolizowane przez dwa enzymy:

• MAO (oksydaza monoaminowa)

• COMT (metylotransferaza - O - katecholowa)

Mogą działać w dowolnej kolejności. Produktem katabolizmu adrenaliny i noradrenaliny jest kwas metoksyhydroksymigdałowy, czyli kwas wanilinomigdałowy. Na dopaminę działają dokładnie te same enzymy, produktem jest kwas homowanilinowy.

Patologia - spotykamy się tu z nadmiernym wydzielaniem amin katecholowych przez kom. nowotworowe zlokalizowane w rdzeniu nadnercza, choroba nazywa się guz chromochłonny nadnercza (pheochromocytoma).

Diagnostyka laboratoryjna i biochemiczna jest bardzo prosta, choroba się manifestuje:

• Nadciśnieniem napadowym, blednięciem powłok, tachykardią, wszystkimi tymi efektami, które są związane z nadmiernym nagłym uwolnieniem adrenaliny z kory nadnercza.

• Najlepiej byłoby oznaczać aminy katecholowe w osoczu, ale to nie jest takie proste, bo jest to bardzo kosztowne.

• Niektórzy oznaczają metoksypochodne amin katecholowych w osoczu (kosztowne).

• Oznaczanie pochodnych adrenaliny i noradrenaliny, jak i dopaminy w dobowej zbiórce moczu, odpowiednio kwasu wanilinomigdałowego i kw. homowanilinomigdałowego. Mówi się o wysłaniu moczu na tzw. MHM-y (kwas metoksyhydroksymigdałowy, czyli wanilinomigdałowy)

Serotonina (5HT):

5 - hydroksytryptamina - hormon przewodu pokarmowego - powstaje z tryptofanu, w pierwszym etapie następuje hydroksylacja w pozycji 5 i powstaje 5 - hydroksytryptofan, a następnie dekarboksylacja przy udziale fosforanu pirydoksalu, powstanie amina biogenna jaką jest serotonina. Serotonina jest degradowana do kwasu 5 - hydroksyindolooctowego, który możemy oznaczyć w dobowej zbiórce moczu i który to kwas mówi nam o wydalaniu dobowym metabolitów serotoniny, poniekąd o jej wydzielaniu.

Patologia:

Spotykamy się ze stanem wydzielania serotoniny przez kom. nowotworowe, zlokalizowane albo w obrębie przewodu pokarmowego, najczęściej wyrostka robaczkowego, albo jelita cienkiego, albo żołądka, a poza przewodem pokarmowym rakowiak, czyli carcinoid lokalizuje się najczęściej w obrębie oskrzela. W wyniku zwiększenia wydzielania serotoniny dochodzi do częstoskurczu, do duszności, bo serotonina wywołuje skurcz oskrzeli, ale również do zarumienienia twarzy i górnej połowy klatki piersiowej, ale to nie jest wynik działania serotoniny, która kurczy naczynia krwionośne, jak wspomniałem ostatnio przy omawianiu śródbłonka, ale z tego carcinoidu równocześnie jest wydzielana bradykinina, to powoduje efekt wazorelaksacyjny. Ponieważ serotonina jest inaktywowana w płucach, to płynąc do płuc przez prawe serce, wywołuje zwłóknienie wsierdzia, uszkodzenie mięśnia sercowego, w prawym sercu. Bo jak wraca do lewego serca to jest zinaktywowana w krążeniu płucnym.

Diagnostyka: - oznacza się wydalanie dobowe kwasu 5 - hydroksyindolooctowego.

Melatonina:

Jest to hormon szyszynki - jest bliską kuzynką serotoniny. Jak nam się już wytworzyła serotonina - tryptofan - hydroksylacja - dekarboksylacja - serotonina - metylacja - acetylacja - melatonina.

Działanie: Jest ściśle związane z funkcjonowaniem drogi wzrokowej, mianowicie bodźce wzrokowe poprzez drogę wzrokową biegną do szyszynki i tam hamują wytwarzanie melatoniny. Jeśli jest ciemno to melatoniny jest więcej. Melatonina wpływa na przysadkę:

• Antygonadotropowo - hamuje wydzielanie gonadotropin, opóźnia dojrzewanie płciowe, dlatego dziewczynki z Finlandii, zwłaszcza z okolic Św. Mikołaja, Rovaniemi, te co dokarmiają renifery Św. Mikołaja dojrzewają później, niż dziewczynki, które mieszkają gdzieś w okolicy np. Aten.

• Antytyreotropowe

• Antykortykotropowe

• Antymelanotropowe

Te antygonadotropowe wydaje się być najważniejsze.

O melatoninie było do niedawna bardzo głośno, bo jedni mówili, że jest to hormon młodości, inni, że jest to potężny immunostymulator, a jeszcze inni, że on leczy złośliwe nowotwory, ale żadna z tych koncepcji nie oparła się próbie czasu.

Jedyne zastosowanie praktyczne melatoniny, to stosowanie łącznie z wit. B₆ w zaburzeniach snu, oraz dla tych, którzy przemieszczają się dużo, albo jako piloci, albo stewardesy, albo jako kurierzy dyplomatyczni, to jest szczególnie ważne jak się leci ze wschodu na zachód, bo się przeżywa jeszcze raz ten sam dzień. To jest mało przyjemne i można sobie przed snem zaaplikować melatoninę i to ma podobno pomagać. Całe półki drugstore'ów są zawalone różnymi kombinacjami melatoniny w zielonych, żółtych, niebieskich i różnych innych pudełkach.

Poza humorystycznymi zastosowaniami, próby stosowania melatoniny nie wyszły.

Następny wykład będzie wyjątkowo ciężki i długi, odbędzie się na sali Szaflarskiego.

1

4

---