Tetracykliny
Mechanizm działania:
T. łączą się z podjednostką 30S rybosomów bakteryjnych, uniemożliwiają przez to łączenie się aminoacylo tRNA z miejscem akceptorowym rybosomów i hamując syntezę białek. Działają bakteriostatycznie.
Oporność:
Obecnie szczepy oporne na t. występują praktycznie wśród wszystkich szczepów klinicznych, a mechanizm tej oporności należy do bardzo złożonych. Informacja genetyczna kodująca oporność zawarta jest głównie w plazmidach i transpozonach. Bardzo często gen oporności na t. znajduje się obok genu determinującego oporność na beta-laktamy.
1/ Zaburzenie mechanizmu wychwytu antybiotyku przez miejsce docelowego działania. Geny Tet M i Tet O są odpowiedzialne za modyfikację wiązania t. na podjednostce 30S rybosomów. Może to być metylacja zarówno RNA jak i białka rybosomalnego.
2/ Aktywne usuwanie t. z komórki-najważniejszy mechanizm oporności. W procesie tym biorą udział białka zlokalizowane w błonie komórkowej.
Leki:
naturalne tetracykliny:
Chlorotetracyklina,
Oksytetracyklina,
Tetracyklina,
Desmetylochlorotetracyklina,
półsyntetyczne pochodne:
Rolitetracyklina,
Metacyklina,
Minocyklina,
Doksycyklina (Doxycylinum)
Aktywność mikrobiologiczna:
T. to grupa antybiotyków stosowanych w przeszłości w leczeniu bardzo wielu zakażeń bakteryjnych. Odznaczała się ona wyjątkowo szerokim zakresem obejmującym bakterie Gram (+). Gram (-), tlenowe i beztlenowe, także drobnoustroje atypowe (mykoplazmy, chlamydie, legionelle, ureaplazmy, riketsje, niektóre atypowe mykobakterie). Ale obecnie powszechnie występuje oporność na t.
Wskazania do stosowania:
1/ ziarniniak weneryczny (lymphogranuloma venereum) - choroba spowodowana przez Chl.trachomatis - t. są lekami z wyboru;
2/ zakażenia riketsjami: dur plamisty epidemiczny, dur plamisty endemiczny, choroba Brilla, gorączka plamista Gór Skalistych i in.
3/ atypowe zakażenia dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego;
4/ brucelloza, tularemia;
5/ trądzik - małe dawki
6/ przewlekłe nieżyty dróg oddechowych u osób z przewlekłymi chorobami układu oddechowego
Farmakokinetyka:
Inne tetracykliny |
Doksycyklina |
Wch³anianie: -różna biodostępność różnych preparatów; najmniejsza chlorotetracykliny 30%; bardzo dobra minocykliny 100%; pokarm zmniejsza wchłanianie leków z wyjątkiem minocykliny; Dystrybucja: -dobra do różnych tkanek; leki kumulują siê w tkankach wysokouwapnionych; Eliminacja: - wydzielane w postaci niezmienionej przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej; jedynie minocyklina jest metabolizowana w w¹trobie;
t0,5=6-8-9 h
|
-bardzo dobra biodostępność ok.95%; pokarm nie ma wpływu na wchłanianie leku;
-dobra do różnych tkanek; leki kumuluą¹ się w tkankach wysokouwapnionych;
-wydzielana przez nerki jak pozostałe tertacykliny, ale w niewydolności nerek jest eliminowany w drodze biernej dyfuzji do przewodu pokarmowego; t0,5=16-18 h |
Działania niepożądane:
1/ z przewodu pokarmowego: pieczenie i bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty, biegunki; także rzekomobłoniaste zapalenie jelit;
2/ fotosensybilizacja paznokci:oncholiza na słońcu (rozpuszczanie) i przebarwienia;
3/ uszkodzenie wątroby: żółtaczka, kwasica, wstrząs; czynniki ryzyka: ciąża, niewydolność nerek, przedawkowanie;
4/ uszkodzenie nerek: najbezpieczniejsza jest doksycyklina, a najbardziej niebezpieczne przeterminowane t., które powodują objawy podobne jak w zespole Fanconiego: nudności, wymioty, poliuria, polydypsia, kwasica, glukozuria i aminoacyduria (uszkadzający wpływ na cewkę proksymalną);
5/ wpływ na tkanki wysoko uwapnione (zęby): zaburzenia wzrostu kości u dzieci, uszkodzenie zawiązków zębowych u dzieci, trwałe brązowe przebarwienia zębów.
Rp.
Doxycyclini 0,1
in caps.
1 op. =10 caps.
D.S. I dawka = 2 caps., potem 1 caps. co 12 h
Chloramfenikol (czytaj także przedruk z Mayo Clinic Proceedings, 2000; 10: 71-82)
Mechanizm działania
Ch. wiąże się odwracalnie z miejscem dla peptydylotransferazy na podjednostce 50S rybosomów bakteryjnych i blokuje reakcję transpeptydacji białek, a przez to ich syntezę w komórkach bakteryjnych. Kompetytywnie blokuje działanie antybiotyków aminoglikozydowych i linkosamidowych. Lek działa bakteriostatycznie, choć na gatunki H.influenzae, N.meningitidis, Strep.pneumoniae działa bakteriobójczo.
Ch. może również hamować syntezę białek w mitochondriach ssaków, ponieważ rybosomy mitochodrialne mają strukturę zbliżoną do rybosomów bakteryjnych, w odróżnieniu od większych (80S) rybosomów cytoplazmatycznych. Wrażliwe na to działanie są zwłaszcza komórki linii erytroblastycznej.
Oporność (narastająca oporność drobnoustrojów Gram (+) i Gram (-) jest zwiększającym się problemem klinicznym)
1/ Oporność drobnoustrojów Gram (-) jest związana zazwyczaj z obecności¹ plazmidu zawierającego gen kodujący acetylotransferazę, enzym inaktywujący antybiotyk. Zacetylowany chloramfenikol traci powinowactwo do miejsca wiążącego na rybosomie. Także u gronkowca złocistego (oporność do 50%) stwierdza się obecność indukowalnej postaci acetylotransferazy.
2/ Zmniejszona przepuszczalność mikroorganizmu dla ch. (niektóre oporne szczepy pałeczki jelitowej i pałeczki ropy błękitnej).
3/ Mutacja genowa prowadząca do utraty powinowactwa przez rybosomy.
Lek
Chloramfenikol
Aktywność mikrobiologiczna:
Ch. ma szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, które obejmuje bakterie Gram (+), Gram (-), tlenowce i beztlenowce oraz riketsje, mykoplazmy i chlamydie.
Wskazania do stosowania:
TERAPIA CHLORAMFENIKOLEM POWINNA BYĆ OGRANICZONA TYLKO DO TYCH ZAKAŻEŃ, W KTÓRYCH KORZYŚCI PRZEWYŻSZAJĄ RYZYKO CIĘŻKICH DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH WYSTĘPUJĄCE PRZY STOSOWANIU TEGO LEKU.
1/ zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i ropień mózgu spowodowane przez H.Influenzae;
2/ jako lek alternatywny w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego przez N.meningitidis i Strep.pneumoniae u osób z alergią na ab. beta-laktamowe;
3/ leczenie zakażeń riketsjowych jeżeli występują przeciwwskazania do podawania tetracyklin (upośledzona czynność nerek, okres ciąży, dzieci do 12 rż.) lub chory znajduje się w ciężkim stanie klinicznym i wymaga terapii parenteralnej;
4/ w durze brzusznym i innych uogólnionych zakażeniach salmonellowych nie jest lekiem z wyboru, został wyparty przez cefalosporyny i chinolony;
5/ brucelloza jeżeli nie można zastosować tetracyklin.
Farmakokinetyka
Chloramfenikol |
Wchłanianie: -dobrze wchłania się po podaniu p.o.; Dystrybucja: -dobrze dystrybuuje się w organizmie; przechodzi do oun, w którym osiąga 60% (!) stężenia we krwi niezależnie czy toczy się proces zapalny, czy nie; Eliminacja: -lek jest głównie metabolizowany w wątrobie i wydzielany w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym do przewodu pokarmowego; metabolizm leku jest znacznie zmieniony u noworodków, a także niemowląt i dzieci t0,5=4 h |
Działania niepożądane: (większość ciężkich działań niepożądanych wynika z hamowania przez ch. syntezy białek mitochondrialnych)
1/ najpoważniejsze są hematologiczne działania niepożądane:
- dawkozależne uszkodzenie szpiku: niedokrwistość, leukopenia lub trombocytopenia,
- uszkodzenie szpiku jako reakcja nadwrażliwoœci (1/30 000): nierzadko śmiertelna anemia aplastyczna lub pancytopenia; sugeruje się skłonność genetyczną; u osób, u których wystąpiło takie działanie niepożądane obserwuje się skłonność do ostrych białaczek po odnowie szpiku
Nie znany jest mechanizm uszkodzeń szpiku. do czynników ryzyka należy upośledzenie czynności wątroby, zwłaszcza z żółtaczk¹ i wodobrzuszem oraz ciężkie upośledzenie czynności nerek.
Ryzyko anemii aplastycznej nie wyklucza możliwości stosowania chloramfenikolu, ale trzeba to robią bardzo ostrożnie i ściśle wg wskazań lub stosować lek jako ratujący życie.
2/ nadwrażliwość na ch. (rzadko z objawami skórnymi): gorączka, pęcherzykowe i plamiste wysypki skórne;
3/ r. Jarischa-Herxheimera po podaniu leku w durze brzusznym i brucelozie;
4/ nudności, wymioty, nieprzyjemny smak w ustach, biegunki, bóle brzucha, zaburzenia flory jelitowej: rzekomobłoniaste zapalenie jelit;
5/ "gray baby syndrome" ("zespół szary") u noworodków po 2-9 dniach stosowania ch.; objawy: wymioty, brak łaknienia, wzdęcie brzucha, zwiotczenie, szaroniebieski kolor powłok skórnych, hipotermia, kwasica metaboliczna, zapaść krążeniowa, w 40% zgon; "zespół szary" może wystąpić też u dorosłych, u których przedawkowano ch.; mechanizm powstawania:
- niedostateczne sprzęganie ch. z kwasem glukuronowym z powodu fizjologicznej niedoczynności układów sprzęgających w ciągu 3-4 pierwszych tygodni zycia,
- niewystarczaj¹ce wydzielanie niesprzężonego leku przez nerki
Ch. należy do tych grup chemioterapeutyków, które powodują zaburzenia flory jelitowej przewodu pokarmowego. W konsekwencji może rozwinąć się wtórne (pośrednie) do stosowania leku działanie niepożądane jakim jest nadkażenie, czyli zakażenie o innym typie bakteriologicznym w przebiegu chemioterapii. Sprzyja temu zwłaszcza przewlekłe stosowanie chemioterapeutyków lub podanie ich dużych dawek. Można wówczas posłużyć się probiozą, czyli pobudzić rozwój drobnoustrojów korzystnych dla gospodarza, hamujących rozwój drobnoustrojów niekorzystnych.
Zalecane jest:
1/ spożywanie produktów spożywczych zawierających pałeczki kwasu mlekowego (Lactobacillus spp.); są to kefir, jogurt, sery, kiszona kapusta, kiełbasy;
2/ podawanie preparatów grzyba Saccharomyces boulardi
Innym wskazaniem do stosowania tych preparatów są biegunki i zatrucia bakteryjne u dzieci i dorosłych.
Oksazolidynony
Nowa grupa syntetycznych chemioterapeutyków o aktywności głównie wobec bakterii Gram-dodatnich. Przedstawicielem grupy jest linezolid.
Mechanizm działania:
Hamowanie wczesnego stadium syntezy białka - wiązanie z podjednostką 50S rybosomu, co uniemożliwia łączenie podjednostki 50S i 30S - dochodzi do zablokowania inicjacji syntezy białka.
Aktywność przeciwbakteryjna:
Bakterie Gram-dodatnie w tym MRSA i enterokoki oporne na wankomycynę.
Mycobacterium tuberculosis, również szczepy oporne na powszechnie stosowane leki przeciwprątkowe.
Oporność:
Nie jest jeszcze określona skala oporności; będzie to możliwe przy bardziej powszechnym stosowaniu leku.
Wskazania do stosowania:
TYLKO W CIĘŻKICH, GROŹNYCH DLA ŻYCIA ZAKAŻENIACH, GDY DOTYCHCZAS STOSOWANE LEKI SĄ NIESKUTECZNE (zapalenia płuc powodowane przez lekooporne drobnoustroje, zakażenia skóry i tkanek miękkich powodowane przez lekooporne drobnoustroje, zakażenia powodowane przez oporne na wankomycynę szczepy Enterococcus faecium0
Farmakokinetyka:
Wchłanianie po podaniu p.o. - b. dobre/pokarm nie ma wpływu
Dystrybucja - dobra
Eliminacja - metabolizm w wątrobie do nieaktywnych metabolitów; 30% w postaci niezmienionej z moczem
T0,5=5 h (do dawkowania co 24 h)
Działania niepożądane (na podstawie badań klinicznych, małe doświadczenie praktyczne ze stosowaniem leku - 2000 r.):
60% uczestników badań - dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego; 21% zapalenie mieszków włosów
słaby inhibitor monoaminooksydazy - nie zaleca się spożywania pokarmów bogatych w tyraminę (jest to egzogenna amina hipertensyjna, która musi zostać rozłożona przez MAO, aby po zjedzeniu niektórych pokarmów nie dochodziło do przełomów nadciśnieniowych)
Działania niepożądane (2007 r - uwaga bardzo pouczające zmiany listy wraz ze zdobywaniem nowych informacji porejestracyjnych)
jw.+
zaburzenia hematopoetyczne: trombocytopenia, anemia, leukopenia, pancytopenia: należy co tydzień oznaczać morfologię krwi z rozmazem u osób leczonych dłużej niż 10 dni, otrzymujących inne leki wpływające na hematopoezę, z upośledzoną czynnością nerek
neuropatie obwodowe, w tym n. wzrokowego z przypadkami trwałej ślepoty
Streptograminy
Pristinamycyna (lek prekursorowy w tej grupie) była dostępna we Francji od 30 lat do leczenia zakażeń gronkowcowych. Jedynym antybiotykiem z tej grupy stosowanym obecnie w lecznictwie jest chinupristina/dalfopristina (w stosunku wagowym 30:70). Lek ten pod handlową nazwą Synecid został dopuszczony do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych w 1998 roku.
Zarówno chinupristina jak i dalfopristina to pochodne pristinamycyny.
Mechanizm działania:
W synergistyczny sposób chinupristyna i dalfopristyna hamują synetę białek bakteryjnych przez połączenie z podjednostką 50S rybosomów (czyli mechanizm taki jak makrolidy, linkosamidy i chloramfenikol). Synergizm przynajmniej częsciowo zależy od powodowanej przez chinupristynę zmiany konformacyjnej rybosomu, która powoduje zwiększenie jego powinowactwa do dalfopristyny.
Oporność:
Stwierdzono różne typy, ale opornośc na chinupristynę/dalfopristynę występuje rzadko.
Aktywnośc przeciwbakteryjna
Spektrum działania obejmuje znaczną liczbę bakterii Gram-dodatnich
Gronkowce, w tym MRSA, oporne na makrolidy, chinolony i wankomycynę!!!!
Paciorkowce tlenowe niezależnie od ich wrażliwości na inne antybiotyki.
Enterokoki (E.faecium), także oporne na wankomycynę!!!!! Ale nie E.faecalis.
Także inne Gram-dodatnie.
Gram-ujemne: Neisserie, Moraxella catarhalis
Drobnoustroje atypowe: mykoplazmy, legionalla, chlamydie
Wskazania do stosowania:
TYLKO W PRZYPADKACH GDY ŻADEN INNY LEK PRZECIWBAKTERYJNY POZA CHINUPRISTYNĄ/DALFOPRISTYNĄ NIE JEST AKTYWNY WOBEC CZYNNIKA ETIOLOGICZNEGO.
(w Stanach Zjednoczonych zarejestrowane wskazania do stosowania to poważne zakażenia powodowane przez szczepy E. faecium oporne na wankomycynę, zakażenia skóry i tkanek miękkich, a w Europie także szpitalne zapalenia płuc i inne zakażenia wywoływane przez MRSA)
Farmakokinetyka:
Tylko do podań dożylnych
Metabolizowane w wątrobie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym
Krótki t0,5 = 0,85 h dla chinupristyny i 0,7 godziny dla dalfopristyny
Działania niepożądane
Trudno ocenić, bo leczeni są ludzie w bardzo ciężkim stanie
-najczęściej ból lub zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia (częstość nawet do 74% po podaniu leku do żyły obwodowej)
-bóle stawowe i mięśniowe (głównie przy zaburzeniach czynności wątroby, wtedy należy lek podawać co 12 godzin)
-chinupristina/dalfopristina to inhibitor izoenzymuCYP 3A4 - uwaga na interakcje lekowe
Dawkowanie:
Dożylnie (najlepiej wkłucie do układu żył centralnych) w postaci 1-godzinnego wlewu w dawce 7,5 mg/kg m.c. co 8 godzin (! Nie rozpuszczać w 0,9% NaCl, tylko w 5% glukozie)
1