Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B - Stanowisko Polskiej Grupy Ekspertów
	Prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk (Przewodniczący), prof. dr hab. med. Anna Boroń-Kaczmarska, prof. dr hab. med. Janusz Cianciara, prof. dr hab. med. Robert Flisiak, prof. dr hab. med. Andrzej Gładysz, prof. dr hab. med. Waldemar Halota, dr med. Wiesław Kryczka, prof. dr hab. med. Piotr Małkowski, prof. dr hab. med. Małgorzata Pawłowska, prof. dr hab. med. Krzysztof Simon Zasady ogólne 1. Eradykacja HBV jest prawdopodobnie nieosiągalna z powodu episomalnej postaci HBV DNA, tj. cccDNA (jednak rzadkie przypadki poterapeutycznej serokonwersji w anty-HBs należy obecnie uznać za wynik optymalny). 2. Ostatecznym celem leczenia jest, niezależnie od stosowanego leku, uzyskanie trwałej supresji replikacji HBV do poziomu niezwiązanego z jakąkolwiek patologią wątroby. 3. Cele pośrednie to: u chorych HBsAg(+), HBeAg(+) - serokonwersja do anty-HBe i serokonwersja do anty-HBs u chorych HBsAg(+), HBeAg(-) - serokonwersja do anty-HBs zahamowanie, spowolnienie lub regresja zmian zapalnych i włóknienia wątroby normalizacja biochemicznych wskaźników zapalenia wątroby zmniejszenie ryzyka rozwoju raka wątrobowo-komórkowego ograniczenie szerzenia się zakażeń HBV zwiększenie i wydłużenie przeżywalności poprawa jakości życia. 4. Obecnie zarejestrowane są leki: interferon pegylowany (PegIFN) alfa2a oraz analogi nukleozydowe lub nukleotydowe (AN): adefowir, entekawir i lamiwudyna (w USA także telbiwudyna, w PL także interferon niepegylowany - przyp. Prometeusze). 5. Leczenie, poza zastosowaniem PegIFN-alfa2a, nie może ograniczać się do 1 roku, ponieważ istnieje uzasadnione ryzyko wznowy replikacji po odstawieniu leku. 6. Przeszkodą w leczeniu analogami jest lekooporność (najwyższa dla lamiwudyny, a następnie w zmniejszającej się kolejności: adefowir, adefowir skojarzony z lamiwudyną, entekawir). 7. W podejmowaniu decyzji terapeutycznych należy wziąć pod uwagę następujące kryteria: wielkość wiremii, status układu "e", aktywność ALT, zmiany histopatologiczne, istotne kliniczne objawy pozawątrobowe (jak błoniaste lub błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, vasculitis i in.) oraz przeciwwskazania (co nie oznacza, że zawsze wszystkie jednocześnie, np. histologia nie zawsze). 8. W przygotowaniu są mniej lub bardziej zaawansowane prace rejestracyjne nad następnymi lekami z grupy AN, które - gdy wejdą na rynek - spowodują konieczność przygotowania nowych rekomendacji. Zasady szczegółowe 1. Kwalifikacja do leczenia wymaga wartości HBV DNA (1 IU/ml to 5,6 kopii/ml) równej lub większej od 20 000 IU/ml (112 000 kopii/ml czyli w przybliżeniu 100 000 kopii/ml) u pacjentów HBeAg(+) oraz równej lub większej od 2000 IU/ml (11 200 kopii/ml, czyli w przybliżeniu 10 000 kopii/ml) u pacjentów HBeAg(-) z podwyższoną aktywnością ALT, bez konieczności wykonania biopsji. W leczeniu tych pacjentów powinien być zastosowany PegIFN-alfa2a lub lamiwudyna w skojarzeniu z adefowirem lub entekawir w monoterapii. 2. Chorym z wartościami HBV DNA określonymi w pkt 1, u których aktywność ALT jest prawidłowa, należy wykonać biopsję wątroby. Jeżeli występuje zapalenie i(lub) włóknienie, należy rozważyć leczenie. U tych chorych stosuje się leczenie lamiwudyną w skojarzeniu z adefowirem lub entekawirem w monoterapii. Dokładne określenie stopnia zaawansowania zmian histopatologicznych nie jest celowe, zważywszy na znane ograniczenia w interpretacji wyników. 3. U chorych z wartością HBV DNA poniżej 20 000 IU/ml (HBeAg+) lub 2000 IU/ml (HBeAg-), z prawidłową lub podwyższoną aktywnością ALT, podstawą wdrożenia leczenia jest występowanie znaczących zmian histopatologicznych w wątrobie. Jeśli są one obecne, należy wdrożyć leczenie lamiwudyną z adefowirem lub monoterapię entekawirem, a u chorych z podwyższoną aktywnością ALT można rozważyć leczenie PegIFN-alfa2a. 4. Pacjenci leczeni dotychczas lamiwudyną, w razie stwierdzenia oporności na lek, powinni kontynuować leczenie w formie terapii skojarzonej lamiwudyną i adefowirem lub monoterapii entekawirem. Dalsze leczenie jest prowadzone do chwili uzyskania eliminacji HBV DNA lub wystąpienia oporności. 5. Oporność na lek definiujemy jako 10-krotny wzrost w stosunku do najniższego wyniku HBV DNA osiągniętego w trakcie leczenia, a w przypadku uzyskania w trakcie leczenia wartości nieoznaczalnej wykazanie, że HBV DNA jest 10-krotnie więcej od minimalnie wykrywalnych w zastosowanym teście. 6. Wystąpienie reaktywacji zakażenia po uprzednim uzyskaniu ujemnego wyniku HBV DNA, przy zastosowaniu takiej samej metody oznaczania, lub nieskuteczności leczenia PegIFN-alfa2a, jest podstawą do podjęcia procedur kwalifikacyjnych, zgodnie z powyżej przedstawionymi zasadami. 7. Leczenie PegIFN-alfa2a należy prowadzić przez 48 tygodni, a monitorować jego skuteczność po 24 tygodniach. Leczenie analogami należy prowadzić do wyeliminowania HBV DNA zgodnie z kryteriami najczulszej, komercyjnie dostępnej, metody oznaczania HBV DNA, kierując się dwukrotnym oznaczeniem ww. parametru w ciągu 3 miesięcy, a następnie dodatkowo po 6 miesiącach. Czas leczenia nie może być krótszy niż 24 tygodnie. 8. Wszyscy leczeni chorzy powinni mieć oznaczane HBV DNA po raz pierwszy po 3 miesiącach terapii, a następnie co pół roku. 9. Pacjenci z marskością wątroby, rozpoznaną w oparciu o kryteria kliniczne lub histologiczne, a także kwalifikowani do przeszczepu wątroby, niezależnie od statusu w układzie "e" i wartości wiremii, powinni być leczeni lamiwudyną w skojarzeniu z adefowirem lub entekawirem w monoterapii, co pozwala ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia oporności. 10. U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepie wątroby leczenie AN należy prowadzić bezterminowo. Komentarz Pomimo ustabilizowanej w Polsce liczby zachorowań na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (PWZW-B) leczenie chorych nadal pozostaje poważnym wyzwaniem. Dzieje się tak, gdyż leki obecnie dostępne w ramach programów Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) nie gwarantują satysfakcjonujących wyników terapii, a system programów lekowych realizowany w Polsce ogranicza dostęp do nowych leków, także tych już zarejestrowanych. W konsekwencji w Polsce w leczeniu PWZW-B nadal najczęściej stosuje się lamiwudynę, której główną zaletą jest niska cena, a wadą indukowanie lekoopornych mutacji HBV. Rzadziej stosuje się interferon pegylowany alfa2a (PegIFN-alfa2a), który wprawdzie nie indukuje lekooporności, ale działania niepożądane i stosunkowo wysoka cena ograniczają jego zastosowanie. W ostatnim czasie zostały w Polsce zarejestrowane adefowir i entekawir, które wyzwalają lekooporność znacznie rzadziej niż lamiwudyna. Ich dostępność dla chorych jest jednak ograniczona, gdyż nie ma odpowiednich programów lekowych finansowanych przez NFZ. Stworzenie warunków finansowania nowych metod leczenia często jest uzależniane od przygotowania przez grupy ekspertów odpowiednich wytycznych postępowania. W odniesieniu do terapii PWZW-B na świecie powstały dotychczas trzy dokumenty rangi wytycznych, wszystkie autorstwa regionalnych towarzystw hepatologicznych: europejskiego (European Association for the Study of the Liver - EASL) z roku 2002, amerykańskiego (American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD) z roku 2004 i azjatyckiego (Asian Pacific Association for the Study of the Liver - APASL) z roku 2005. Pojawiły się również inicjatywy niezależnych grup hepatologicznych opracowujących nowoczesne algorytmy postępowania, takie jak na przykład autorstwa Keeffe'a i wsp., które niestety nie zawsze można przystosować do polskich warunków. Pochodzące z roku 2002 wytyczne EASL nie uwzględniają najnowszej wiedzy, a długie procedury aktualizacji dokumentu (nowa wersja jest spodziewana dopiero w roku 2008) skłoniły nas do podjęcia podobnej inicjatywy w Polsce. Wytyczne mogą stanowić podstawę do wdrożenia przez NFZ nowych programów lekowych obejmujących nowoczesne metody leczenia z uwzględnieniem zasad farmakoekonomiki. Przygotowując aktualną wersję zaleceń, Polska Grupa Ekspertów ds. HBV wykorzystała wspomniane wytyczne i algorytmy, opublikowane w latach 2003-2006 wyniki dużych kontrolowanych badań klinicznych, a także metaanalizę porównującą skuteczność różnych metod leczenia autorstwa Dienstaga i wsp. prof. dr hab. med. Robert Flisiak Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Akademii Medycznej w Białymstoku prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Piśmiennictwo do komentarza 1. The EASL Jury: EASL International Consensus Conference on hepatitis B. 13-14 Sept., 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J. Hepatol., 2003; s3-s25 2. Lok A.S.F., McMahon B.J.: Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology, 2004; 39: 857-861 3. Liaw Y.-F., Leung N., Guan R. i wsp.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int., 2005; 25: 472-489 4. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.H.B. i wsp.: A treatment algorithm for the menagement of chronic hepatitis B virus infecion in the United States: an update. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006; 4: 936-962 5. Chang T., Gish R., DeMan R. i wsp.: A camparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1001-1010 6. Lau G., Piratvisuth S., Luo K.X. i wsp.: Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2005; 352: 2682-2695 7. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. i wsp. Peginerferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and thetwo in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N. Angl. J. Med., 2004; 351: 1206-1217 8. Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G. i wsp. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2003; 348: 808-816 9. Dienstag J.L., Wei L.-J., XuD., Kreter B.: Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B. infection in nucleoside-naive patients. Clin. Drug. Invest., 27: 35-49

	Standardy leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B
	Prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara [1], Prof. dr bab. n. med. Waldemar Halota [2], Prof. drhab. n. med. Jacek Juszczyk [3]. [1] Klinika Hepatotogii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Akademii Medycznej w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara [2] Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatotogii CM UMK w Bydgoszczy, kierownik; prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota [3] Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej Im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, kierownik: prof. dr hab. n. med. Jacek Juszczyk Słowa kluczowe: przewlekłe zapalenie wątroby typu B, postępowanie, leczenie STRESZCZENIE W pracy przedstawiono historię naturalną zakażenia HBV oraz zasady postępowania w zależności od serokonwersji w układzie HBe. Omówiono obowiązujące obecnie kryteria kwalifikacji do leczenia oraz przedstawiono schematy leczenia interferonem alfa, lamiwudyną i adefowirem. Przewlekle wirusowe zapalenie wątroby typu B jest chorobą wątroby ze zmianami martwiczo-zapalnymi, wywołaną przetrwałym (powyżej 6 miesięcy) zakażeniem wirusem B zapalenia wątroby (HBV). Zakażenie HBV cechuje heterogenność z powolnym postępem. Najczęściej w badaniach biopunktatu wątrobowego nasilenie zmian zapalnych i włóknienia określane jest jako mierne lub dość zaawansowane, a rzadziej - świadczące o marskiej przebudowie wątroby. Nie ma różnic w wynikach badań biopunktatów pochodzących od chorych z bezobjawowym zakażeniem a tymi, u których występowała ostra faza choroby (1). HBV należy do wirusów Hepadnaviridae. Jest wirusem DNA (kolisty, częściowo dwuniciowy). Powielenie DNA odbywa się na matrycy RNA poprzez aktywność RNA-zależnej polimerazy DNA o cechach rewertazy (DNA->>RNA->>DNA). W procesie replikacji powstaje dwuniciowy ccc DNA (covalently closed circularDNA). Ccc DNA (10-15 kopii/1 hepatocyt) jest bardzo oporny na środki przeciwwirusowe. Jego przetrwanie jest odpowiedzialne za nawroty zakażenia po leczeniu anty-HBV (1). W zakażeniach przewlekłych DNA-HBV występuje w formie zintegrowanej z genomem hepatocyta i in. komórek. Zakażenie przewlekłe charakteryzuje się fazowością przebiegu (1). Początkowa faza, określana jako okres tolerancji immunologicznej (markery surowicze; HBsAg-dodatni, HBeAg-dodatni, wysokie poziomy DNA-HBV (>10 do potęgi 5 kopii DNA-HBV/mL, skorelowane z wyższą liczbą cccDNA-HBV w jądrze hepatocyta) może trwać przez wiele miesięcy, a nawet lat (zwłaszcza u dzieci). Po tym okresie "zacisza" - występuje faza immunoeliminacji zakażonych hepatocytów. Dochodzi do zaostrzenia zmian zapalnych i martwiczych w wątrobie ze wzrostem aktywności AIAT, dość często z obrazem klinicznym przypominającym zapalenie ostre. Może wówczas dokonać się (średnio u ok. 8% do 12% chorych rocznie) serokonwersja w anty-HBe, ze zmniejszeniem poziomu DNA-HBV (markery surowicze: HBsAg-dodatni, anty-HBe-dodatni, HBV-DNA poniżej 105 ko- pii/mL) i - wyjątkowo - do zaniku HBsAg, z wytworzeniem anty-HBs (1-2% zakażonych/rok). Po serokonwersji normalizuje się aktywność AIAT, Możliwa jest reserokonwersja (powrót HBeAg). W fazie immunoeliminacji bardzo często nasila się wlóknienie wątrobowe (1). Przebieg procesu zależy od dynamiki włóknienia, które może doprowadzić do marskiej przebudowy miąższu z jego konsekwencjami, Do rozwoju marskości wątroby dochodzi w ciągu 5 lat u 8-20% zakażonych. Rozwój marskości wyrównanej niesie ryzyko zgonu w wyżej podanym czasie u 14-20% chorych, a niewyrównanej - u 70% do przeszło 80%. Czynnikami ryzyka marskiej przebudowy wątroby są (1): wysoka replikacja HBV; współzakażenie HCV i HIV; średni lub starszy wiek; płeć męska; częste obostrzenia; niskie aktywności AIAT; spożywanie alkoholu. HBV jest wirusem onkogennym. Rak wątrobowo-komórkowy (częstszy u chorych > 45 r. życia i z wywiadami rodzinnymi) wy- stępuje zarówno u chorych z marskością, jak i bez (1). Wskaźniki ryzyka dla zakażonych z marskością niewyrównaną są ok. pięćdziesięciokrotnie wyższe w porównaniu z zakażonymi o bardzo małej lub prawie żadnej aktywności zapalno-martwiczej (0,2/100 osób versus 10/100). Leczenie przewlekłego zakażenia HBV-HBeAg-dodatniego Postępowanie z pacjentami: Chorzy z niejawnym biochemicznie zakażeniem HBV winni być poddawani badaniom aktywności aminotransferaz co 6 do 12 miesięcy oraz co 3 lata badaniom morfologicznym wątroby, W przypadku postępu zmian histologicznych należy chorych kwalifikować do terapii. Chorzy ze stężeniem HBV-DNA >10 do potęgi 5 kopii/ml i przewlekłą lub okresową zwyżką aktywności aminotransferaz winni być rutynowo poddawani leczeniu. Wykonanie biopsji wątroby w tych przypadkach pomaga w ocenie skuteczności terapii lub postępu choroby. Głównym celem leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B jest uzyskanie pełnej odpowiedzi terapeutycznej, na którą składa się trwałe ustąpienie biochemicznych i histologicznych wykładników uszkodzenia wątroby oraz obniżenie wiremii HBV do wartości niewykrywalnych czułymi metodami diagnostycznymi. W konsekwencji serokonwersja w układzie HBe jest etapem pośrednim do uzyskania pełnego sukcesu terapeutycznego (wg 2). Wśród leków zaliczanych do pierwszej linii terapii przewlekłych zapaleń wątroby typu B należą interferon alfa, lamiwudy- na i adefowir. 1. Interferon-alfa Rozpoczynanie terapii od interferonu ma najwięcej zwolenników, między innymi ze względu na określony czas trwania kuracji. W przypadku stosowania rekombinowanego interferonu w dawce 5-10 MIU/3 razy w tygodniu przez okres 4-6 miesięcy u około 40% pacjentów uzyskuje się utratę HBeAg, u części połączoną z zanikiem HBsAg. Te zmiany serologiczne pociągają za sobą często następową remisję histologiczną, W ostatnim czasie interferony rekombinowane ustępują miejsca pegylowanym preparatom tej cytokiny Poprawiają one skuteczność terapii oraz jakość życia pacjentów w czasie jej trwania (3). Obecnie zarejestrowany do leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B w Europie [od stycznia 2006 roku dopuszczony w Polsce jest Pegasys - Pegylowany interferon alfa 2a - dopisek publikującego] jest pegylowany interferon alfa 2a (40 kD). Zaletą stosowania tego interferonu jest wyższa skuteczność zarówno w stosunku do interferonu rekombinowanego (33% vs 25%) jak i lamiwudyny (32% vs 19%) (3,4). 2. Lamiwudyna, inhibitor transkryptazy HBV, stosowana przez okres 12 miesięcy prowadzi do serokonwersji w układzie HBe u około 20% leczonych. Wydłużenie leczenia zwiększa odsetek serokonwersji. Problemem jest powstawanie mutacji o niższej wrażliwości na leczenie lamiwudyną. Zaletą leku są niewielkie objawy działań niepożądanych. 3. Adefowir jest nukleotydowym analogiem adeniny charakteryującym się działaniem antywirusowym w stosunku do HBV Dotyczy to zarówno szczepów dzikich jak i mutantów, w tym również typu YMDD. W przebiegu leczenia serokonwersji w układzie HBe/anty-HBe towarzyszy często wyraźna poprawa histologiczna. Lekooporność na adefowir rozwija się bardzo wolno. Niekiedy przeszkodą w leczeniu są działania nefrotoksyczne adefowiru. Reasumując, standardem w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby typu B HBeAg-dodatnich jest interferon pegylowany, stosowany przez co najmniej 6 miesięcy lub któryś z pozostałych preparatów (lamiwudyną 100 mg/dobę, adefowir 10 mg/dobę) przez okres co najmniej roku, W przypadku wystąpienia serokonwersji w układzie HBeAg/anty-HBe leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 3 miesiące. W przypadkach marskości wątroby o etiologii HBV stosujemy leczenie lamiwudyną lub adefowirem przewlekle. Pamiętając o zagrażającej lekooporności wydaje się uzasadnione rozpoczynanie le- czenia lamiwudyną aby w razie potrzeby zastąpić ją adefowirem (3,5). Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B-HBeAg-ujemnego Decyzja dotycząca terapii tego typu zapalenia wątroby typu B jest uzależniona od następujących danych (6, 7): poziomu DNA HBV aktywności ALT obrazu histopatologicznego wątroby (biopsja). W uzasadnionych przypadkach (np. marskość niewyrównana) można odstąpić od wykonywania biopsji wątroby. Postępowanie terapeutyczne uzależnia się od wartości HBV-DNA (3, 4, 5, 6, 7). a) DNA HBV < 10 do potęgi 4 kopii/ml i prawidłowe wartości ALT: nie leczyć lub podjąć terapię przy wskazaniach wynikających ze zmian w bioptacie wątroby. Wskazane jest zastosowanie lamiwudyny do zaniku DNA HBV (PCR) lub eliminacji HBsAg. W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę należy rozpocząć leczenie adefowirem. b) DNA HBV > lub = 10 do potęgi 4 i prawidłowe wartości ALT: decyzja leczenia uzależniona od zmian w obrazie histopatologicznym wątroby. Zastosowanie ma leczenie lamiwudyną do zaniku DNA HBV (PCR) lub eliminacji HBsAg. W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę należy wdrożyć terapię adefowirem. c) DNA HBV > lub = 10 do potęgi 4 kopii/ml i podwyższone wartości ALT: leczenie pegylowanym interferonem-alfa (PegIFN) lub niepegylowanym interferonem (IFN-alfa) przez 12 miesięcy, względnie leczenie lamiwudyną do zaniku DNA HBV (PCR). W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę - terapia adefowirem. Leczenie marskości wątroby HBeAg-plus i HBeAg-minus Tak jak to przestawiono powyżej, rekomendacje są zależne od wartości HBV-DNA (3, 5, 6, 7. 8): a) DNA HBV < 10 do potęgi 4 kopii/ml: leczyć, jeżeli aktywność ALT jest podwyższona lub w przypadku stwierdzenia aktywnej mar- skości w obrazie morfologicznym wątroby. b) DNA HBV > 10 do potęgi 4 kopii/ml leczenie we wszystkich przypadkach. Terapię lamiwudyną należy kontynuować do zaniku DNA HBV w teście PCR lub eliminacji HBsAg, W przypadku pojawienia się oporności na lamiwudynę - terapia adefowirem do zaniku DNA HBV (PCR) lub eliminacji HBsAg. Uwagi dotyczące stosowania lamiwudyny i adefowiru. W czasie leczenia lamiwudyną należy wykonywać ilościowe oznaczenia DNA HBV (testem PCR) i oznaczać aktywność ALT co 3 miesiące. Jeżeli stwierdzi się wzrost wartości DNA HBV o 1 log 10 lub obecność mutanta YMDD, terapię należy przerwać i rozpocząć podawania adefowiru, Adefowir należy stosować do zaniku DNA HBV (PCR). Zwykle terapia lamiwudyną lub adefowirem jest długotrwała. U chorych z marskością wątroby niewyrównana leczenie jest podobne do opisanego powyżej. Powinno być ono kontynuowane do momentu przeszczepienia wątroby i później w zależności od potrzeby stosowania profilaktyki przeciw reaktywacji zakażenia HBV. Piśmiennictwo: Ganem D, Pnnce AM. Hepatitis B virus infection - natural history and clinical consequences. N EngI J Med 2004, 350: 1118-1129. Halota W. Pawłowska M. Strategie leczenia przewlekłych zakażeń etiologii HBV. Med Sci Rev Hepatol 2005. GishRG. Current management of HBV with pegylated interferons. Liver Disease: From Bench to Bedside. 55th Annual Meeting AASLD; 75-79. Yun-Fan Liav, Nancy Leung, Pichard Guan i wsp. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver International 2005, 25: 472-489, Keeffe EB, Dietrich DT, Han TL i wsp. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2: 85-106. Marceltin P. Management of patients with viraf hepatitis. APMAHV Paris 2004. LokAS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004, 39: 857-861. EASL JURY. EASL Internationaf Consensus Conference on Hepatitis B: consensus statement. J Hepatoi 2003, 38; 533-540.

---