Wykład 3 biotechnologia leków 13.03.2008
Losy leków w organizmie
Całość procesów określających losy substancji obcych (tzw. ksenobiotyków, w tym leków) w organizmie nazywamy metabolizmem
Metabolizm leków - ladme
1.Uwalnianie substancji leczniczej L- liberation
2.Wchłanianie =absorpcja A- absorption
3.Rozmieszczenie= dystrybucja D - distribution
4.Przemiany biochemiczne ( biotransformacja, dawniej metabolizm) M-metabolism
5.Wydalanie (eliminacja) = E-elimination
Uwalnianie substancji liczniej
-polega na przechodzeniu substancji z danej postaci leku (np. tabletka, kapsułka, czopek, maść) do roztworu.
Uwalnianie warunkuje tzw. biodostępność leku (bioavailability)
Proces uwalniania określany jest przez:
-stałą szybkości uwalniania,
-ilość substancji leczniczej pojawiającej się w roztworze
Proces uwalniania może być pominięty, jeżeli lek jest podany poprzez wstrzykniecie dożylne.
Wchłanianie
- proces przenoszenia substancji leczniczej z miejsca wchłaniania do krążenia ogólnego, czyli przedostawanie się leku przez skore, błonę śluzową lub inna biomembranę do krwi lub limfy.
Drogi wchłaniania:
a) wchłanianie przez błony śluzowe- jamy ustnej, nosa, spojówki, żołądka, jelit, pęcherza moczowego, cewki moczowej, dróg rodnych
-ze względu na częstość doustnego podawania leku, głównym miejscem wchłaniania jest błona śluzowa przewodu i pokarmowego- szczególnie żołądka i jelit.
*Czynnikiem decydującym o wchłanianiu jest stopień jonizacji substancji leczniczej ( różne pH żołądka i jelit różna jonizacja słabych elektrolitów)
*Dobre wchłanianie w jelicie cienkim: duża powierzchnia (>100m2), długi czas kontaktu leku z błona śluzowa i specjalna budowa anatomiczna zabezpieczająca dobre wchłanianie.
b) wchłanianie przez płuca - dla leków podawanych w formie gazów par lub aerozoli.
- leki z wdychanym powietrzem przedostają się do pęcherzyków płucnych (powierzchnia około 70m2), skąd dyfundują do krwi.
c) wchłanianie przez skórę:
-transepidermalnie - przez naskórek
-transfolikularnie - przez torebki włosowe, gruczoły łojowe i potowe.
Intensywność wchłaniania przez skore zależy od właściwości fizykochemicznych leku oraz od warunków wchłaniania (temp, wilgotność,stopień ukrwienia, czas wchłaniania)
Wchłanianie z tkanki podskórnej lub z mięśniowej - jest to bezpośrednie wchłanianie do krwi a zasadnicza bariera jest…….
Transport leków przez błony biologiczne
Lek przedostając się z miejsca wchłaniania do miejsca działania musi przeniknąć w organizmie przez kilka błon biologicznych:
-gruba warstwa komórek naskórka
-warstwa komórek nabłonka jelitowego
-pojedyncza warstwa komórek pęcherzyka oddechowego
-błony naczyń włosowatych
-błony komórkowe narządów
- błony struktur wewnątrzkomórkowych
Podstawowym warunkiem wchłaniania leków jest ich zdolność do przenikania przez podwoją warstwę lipidowa błon półprzepuszczalnych.
Mechanizmy transportu leków prze błony biologiczne:
Transport bierny - przenikanie prze błony na skutek różnicy stężeń na obu powierzchniach błony, zgodnie z gradientem stężeń a wiec od stężenia wyższego do niższego
dyfuzja bierna polega na rozpuszczeniu leku w strukturach lipidowych błony, zależy zatem od lipofilności związku ( zwiększenie stopnia jonizacji obniża dyfuzje bierna)
Transport prze pory ( absorpcja konwekcyjna, przesączanie, filtracja) - przenikanie jonów substancji hydrofilnych hydrofilnych masie cząsteczkowej poniżej 200 Daltonów przez pory w błonie o średnicy 07-1,0nm. Przenikanie przez pory zależy od różnic ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego po obu stronach błony.
Transport nośnikowy - wykorzystuje nośniki białkowe w błonach: lek wiąże się z nośnikiem na jednej powierzchni błony, przechodzi prze błonę w postaci kompleksu i odhacza się od nośnika na drugiej powierzchni błony, a nośnik wraca po nastopną cząsteczkę leku
- transport ułatwiony - przy udziale nośników, odbywający się zgodnie z różnicą stężeń po obu stronach błony, a wiec bez wkładu energii komórki (np. transport glukozy, wit. B12)
- transport aktywny - nośnikowy odbywający się wbrew gradientowi stężeń - potrzebna energia najczęściej dostarczana jest z rozpadu ATP pod wpływem ATPazy (np. transport aktywny jonów Na i K zwany pompa sodowo-potasowa, transport innych jonów metali Ca i Fe)
4. Transport przez pary jonowe (swoista odmiana dyfuzji biernej)- leki zjonizowane (np.kationy) tworzą kompleks z jonami organicznymi środowiska o przeciwnym znaku (aniony) i w postaci obojętnych elektrycznie cząsteczek przechodzą prze błonę na zasadzie dyfuzji biernej.
5. Endocytoza - transport dużych cząsteczek, które są wciągane przez błonę i oddawane po drugiej stronie:
- fagocytoza - pobieranie cząstek stałych
-pinocytoza - pobieranie cząsteczek częściowo rozpuszczonych w środowisku np. transport witamin A, D, E, K a także tłuszczów, białek, cholesterolu.
Dystrybucja
Rozmieszczenie substancji leczniczej w ustroju (rozprowadzenie leku do miejsc jego działania odbywa się z udziałem krwi lub limfy)
Kompartment - „objętość” ( cześć, fragment) ustroju, w której lek i jego metabolity są rozmieszczone w sposób jednorodny i w której procesy farmakokinetyczne są funkcja ilości względnej stężenia leku lub jego metabolitów
-K. centralny - tkani lub narządy silnie ukrwione
-K. tkankowy - słabo lub bardzo słabo ukrwione, mięśnie skora, szpik kostny
Rozmieszczenie substancji leczniczej w organizmie zależy od:
- przenikania przez bariery wewnątrzustrojowe które determinują dostępność określonych tkanek i narządów np. mozg, oddzielony bariera krew-mozg i krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, bariera łożyskowa oddzielająca krążenie matki od krwiobiegu płodu.
-wiązania leków przez białka osocza - większość związków niskocząsteczkowych wiąże się z białkami osocza np. hormony i witaminy wiążą się z ά i β globulinami substancje obce dla organizmu z albuminami surowicy.
Wiązanie lek-białko możemy traktować jako tworzenie kompleksu: L+B = LB
Wiązanie leku z białkiem jest najczęściej odwracalne (wiązanie jonowe, wodorowe, dipolowe, hydrofobowe, van der Walsa). Najlepiej poznane kompleksy antybiotyków i sulfonamidów.
Lek związany z białkiem jest nieaktywny- nie bierze udziału w dystrybucji nie ma działania leczniczego nie jest metabolizowany i nie jest wydalany.
Związana część leku pełni role zapasu leku w organizmie. Część niezwiązana działa leczniczo a w miarę jej eliminacji kompleks lek-białko rozpada się i ponownie wzrasta ilość leku niezwiązanego.
Biotransformacja
-zbiór wszystkich procesów biochemicznych (chemicznych enzymatycznych) enzymatycznych organizmie prowadzących do powstania jednego lub wielu związków chemicznych różniących się budowa od związku wyjściowego i nazywanych metabolitami.
-większość reakcji katalizowana jest przez enzymy umiejscowione w mikrosomach komórek miąższowych wątroby ale reakcje zachodzą także w osoczu, OUN , przewodzie pokarmowym i nerkach.
-procesy biotransformacji prowadza najczęściej do wytworzenia metabolitów o zwiększonej hydrofilności w stosunku do związku wyjściowego, co ułatwia wydalanie z organizmu
- zmiana struktury leku wyjściowego a co za tym idzie - zmiana jego właściwości fizykochemicznych może być przyczyna modyfikacji procesów wchłaniania i dystrybucji a także działania farmakologicznego farmakologicznego wydalania.
- biotransformacja jest wiec ważnym czynnikiem w ustaleniu sposobu podania leku oraz w doborze jego właściwej dawki.
Faza I: reakcje utlenienia, redukcji i hydrolizy, prowadzące do modyfikacji struktury chemicznej w celu wytworzenia grup funkcyjnych niezbędnych do procesu sprzęgania - reakcje I fazy unieczynniają lub aktywują wprowadzony lek
Faza II: reakcje sprzęgania (syntezy) prowadzące do polarnych metabolitów, które łatwiej wydalane są z organizmu - reakcje fazy 2 dają produkt nieaktywny farmakologiczne.
Reakcje biotransformacji I fazy
utlenianie (najczęstsze reakcje) - przebieg reakcji zależy od wytworzenia w organizmie „aktywnego tlenu” w czym uczestniczą zawarte w mikrosomach wątrobowych enzymy nieswoiste tzw. Monooksygenazy lub enzymy grupy cytochromu P-450.
W utlenianiu leków mogą także uczestniczyć enzymy swoiste np. dehydrogenazy, oksydazy, monoaminooksygenaza (MAO) itp.
- hydroksylacja- łańcucha alkilowego lub pierścienia aromatycznego
Ogólny schemat reakcji można w uproszczeniu zapisac:
RH + O2 + NADPH + H+ <=> R-OH +H20+ NADP+
Lub
RH +O2 R-OH +H2O
Cyt. P-450 cyt.P-450
Zred. (Fe2+) utl. (Fe3+)
Hydroksylacja przy atomie azotu (powstaja hydroksyloaminy)
Oksydatywna deaminacja- utlenianie leków zawierających I-rzedowa grupę aminowa (powstaja metabolity z grupa aldehydowa lub ketonowa):
*noradrenalina -MAO aldehyd 3,4-dihydroksyfenyloglikolowy
schemat: R-CH2-NH2 [ R-CH-NH2] R-C-H (ald.) + NH3
\OH \\O
*amfetamina - fenyloaceton /CH3
schemat: R-CH-NH2 [ R-C-NH2 ] R-C-CH3 (keton) + NH3
\CH3 \OH \\O
3. Oksydatywna dealkilacja - usuniecie grupy alkilowej:
a) O-demytylacja np. kodeina morfina
Reakcja: R-O-CH3 [R-O-CH2-OH] R-OH + H-C-H
\\O
b) N-dealkilacja np. morfina normorfina
Reakcja: R-NH-CH3 [ R-NH-CH2-OH] R-NH2 + H-C-H
\\O
c) S-dealkilacja np. azatiopiryna (chyba)
Reakcja: R-S-R* R-SH + R*
d) N i S - oksydacja - utlenianie III-rzędowego azotu do N-tlenków, utlenianie siarki do sulfonów i sulfamidów.
np. biotransformacja chloropromazyny
e) oskydatywna cyklizacja - aktywacja leku przez jego cyklizację
4. Redukcja - dotyczy leków zawierających grupy nitrowe, azowe Tlenkowe lub wiazania nienasycone
Reakcje redukcji katalizowane sa przez enzymy flawoproteinowe zawierające FAD redukowany do FADH2 przez NADPH
FAD+ NADPH + H- FADH2 + NADP
R-NO2+ 3 FADH2-R-NH2 + 3 FAD +2H2O
5. Hydroliza - dotyczy leków zawierających grupy estrowe, amidowe lub hydrazydowi.
Reakcje hydrolizy katalizowane są przez swoiste i nieswoiste hydrolizy zawarte w mikrosomach wątroby, osoczu i innych tkankach.
- w pewnych przypadkach leki podaje się w postaci nieczynnych farmakologicznie estrów w celu ułatwiania wchłaniania czynny jest dopiero produkt rozpadu. Lek jest wtedy tzw.
„pro-lekiem”
Reakcje biotransformacji II fazy
Są to głownie reakcje sprzęgania prowadzące do związków zjonizowanych które łatwo wydalają się z moczem lub żółcią. Reakcje sprzęgania poprzedzone są wytworzeniem:
-aktywnej formy związku endogennego
-aktywnej formy metabolitu powstającego w I fazie
Niezbędna energia pochodzi z rozkładu ATP
Glukuronidacja (sprzęganie z kwasem glukuronowym)
Reakcjom tym ulegają alkohole, fenole, kwasy alifatyczne i aromatyczne, aminy aromatyczne, sulfamidy, tiole, związki heterocykliczne itd.
- aktywna forma kw. glukuronowego jest UDPGA - kwas urydynodifosfoglukuronowy a enzymami katalizującymi rekacje są transferazy glukuronylowe.
Powstałe glukuronidy są hydrofilne i łatwo wydalane z moczem
Sulfatacja ( sprzeganie z kwasem siarkowym)
reakcjom tym ulegają niektóre metabolity z grupa hydroksylowa lub aminowa.
- aktywna forma siarczanu jest PAPS - siarczan-3'5'-difosfoadenozyny, a enzymami katalizującymi są reakcje sulfotransferazy
3. Acetylacja (sprzęganie z kw. octowym) - dla leków lub ich metabolitów zwierających wolna grupę - NH2
- aktywna forma octanu jest acetylo-CoA a enzymami katalizującymi reakcje są
S-acetylotransferazy.
- produkty acetylacji są słabo rozpuszczalne w płynach ustrojowych i mogą być przyczyna objawów niepożądanych.
4. Metylacja -reakcjom tym ulegają leki lub metabolity z wolna para elektronowa stad:
-O-metylacja N-metylacja i S-metylacja
Donorem grupy metylowej jest aktywna metionina S-adenozylometionina a enzymami kat. Reakcje są metylotransferazy.
5. Sprzeganie z aminokwasami - dla kwasów aromatycznych
-najpierw powstaje aktywny metabolit przy udziale ATP i koenzymu A który jest sprzęgany z aminokwasem endogennym- najczęściej glicyna
Kierunek i szybkość wszystkich reakcji biotransformacji zależna od aktywności układów enzymatycznych katalizujących te reakcje.
Na szybkość przemian wpływa również wiek, płeć i ogólny stan zdrowa organizmu.
Wydalanie
Najważniejsze drogi wydalania leków z ustroju:
-przez nerki z moczem
-prze wątrobę z żółcią
-przez błonę śluzową jelit z kalem
-przez gruczoły śluzowe ze ślina
- przez skore potem
-przez płuca z wydychanym powietrzem
-przez gruczoły sutkowe z mlekiem
Miara szybkości wydalania leku z organizmu jest stała szybkości eliminacji kel ,która ma wymiar odwrotności czasu np.[h-1]. Ponieważ eliminacja jest suma procesów biotransformacji i wydalania leku z organizmu, stała szybkości eliminacji jest suma stalych szybkości tych procesów
Wielkości odwrotnie proporcjonalna do kel jest tzw. Biologiczny okres półtrwania leku t0,5 [h] - jest to czas, po upływie, którego stężenie leku w osoczu, krwi lub surowicy zmniejszy się do polowy wartości wyjściowej - po uprzednim osiągnięciu stanu równowagi:
t0,5 = ln2/kel [h]
Interakcja lekow
-dotycza równoczesnego stosowania co najmniej 2 preparatow leczniczych.
Interakcja - wpływ leku nakoncowy efekt dzialania drugiego leku
Rodzaje interakcji lekow:
-interakcje farmaceutyczne- odzdzialywanie lekow przed podaniem choremu (np. w strzykawce - poza organizmem lub w procesie przygotowania w danej postaci leku)
-interakcje farmakokinetyczne - wpływ jednego leku na losy drugiego leku w organizmie (od wchłaniania przez wiazanie z bialkami, transport blonowy, biotransformacja az do wydalania)
-interakcje farmakodynamiczne - zmiany sily i czasu dzialania jednego leku pod wpływem efektu farmakologicznego drugiego równocześnie zastosowanego leku (synergizm lub antagonizm).
Interakcje farmakodynamiczne
Synergizm - zgodne jednokierunkowe dzialanie lekow, uzyskany efekt jest wynikiem sumowania (synergizm addycyjny) lub potegowania dzialania (synergizm hiperaddycyjny) równocześnie podanych lekow.
Antagonizm - przeciwne różnokierunkowe dzialanie lekow równocześnie wprowadzonych do organizmu.
-antagonizm czynnościowy( funkcjonalny)- 2 leki o roznym punkcie uchwytu dzialania wywołują przeciwne skutki
-antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny) - 2 leki majace ten sam punt uchwytu dzialania konkuruja ze soba o receptor.
-Antagonizm niekonkurencyjny (niekompetecyjny) - agonista i antagonista maja nieco inne punkty uchwytu dzialania.
-Antagonizm chemiczny - 2 leki reaguja ze soba ( w wyniku reakcji powstaje związek nieczynny biologicznie)
obecnie antybiotyki to związki bardzo zróżnicowane pod względem budowy chemicznej, pochodzenia naturalnego (wytwarzane przez drobnoustroje: bakterie żyjące w glebie lub grzyby), uzyskane w wyniku modyfikacji chemicznej lub transformacji mikrobiologicznej połączeń naturalnych a także otrzymywane syntetycznie.
Wspolna cecha antybiotykow jest zdolność hamowania tych układów enzymatycznych i procesow
Wyszukiwarka