Wybór optymalnej tlenoterapii u wcześniaków a ryzyko retinopatii - badanie SUPPORT
Wpływ poziomu wysycenia hemoglobiny tlenem na ryzyko wystąpienia retinopatii u wcześniaków (badanie SUPPORT)
Wnioski
Prowadzenie tlenoterapii u wcześniaków urodzonych między 24. a 27. tygodniem ciąży, tak aby utrzymać wysycenia hemoglobiny tlenem w granicach 85-89%, w porównaniu z przedziałem 91-95%, zmniejszyło ryzyko rozwoju ciężkiej retinopatii wśród dzieci, które przeżyły, jednak zwiększyło ryzyko zgonu.
Omówienie artykułu: Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants
W.A. Carlo, N.N. Finer, M.C. Walsh i wsp.
The New England Journal of Medicine, 2010; 362: 1959-1969
Data utworzenia: 13.12.2010
Ostatnia modyfikacja: 13.12.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2010/06
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Ryszard Lauterbach, Klinika Neonatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Medycznego w Krakowie
Skróty: BPD - dysplazja oskrzelowo-płucna, CPAP - ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych, GKS - glikokortykosteroidy, NEC - martwicze zapalenie jelit, ROP - retinopatia wcześniaków, SaO2 - wysycenie (saturacja) hemoglobiny tlenem
Wprowadzenie
Retinopatia wcześniaków (retinopathy of prematurity - ROP) jest jedną z przyczyn upośledzenia widzenia i ślepoty u dzieci. Wyniki ostatnich obserwacji wskazują, że ryzyko retinopatii jest większe u wcześniaków, którym w trakcie intensywnej opieki podawano tlen w dużym stężeniu oraz utrzymywano większe wartości wysycenia hemoglobiny tlenem (SaO2). Istotne znaczenie ma też czas prowadzenia tlenoterapii. Ocena za pomocą pulsoksymetru pozwala na ciągłe monitorowanie SaO2 i podawanie tlenu na stałym poziomie. Nadal nie ustalono, jakie wartości SaO2 są dla wcześniaka najkorzystniejsze, a zatem jaką należy wybrać graniczną wartość alarmu pulsoksymetru.
Pytanie kliniczne
Czy u wcześniaków urodzonych między 24. a 17. tygodniem ciąży utrzymywanie wysycenia hemoglobiny tlenem na poziomie 85-89%, w porównaniu z poziomem 91-95%, zmniejsza ryzyko rozwoju retinopatii, nie zwiększając ryzyka działań niepożądanych?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT
Lokalizacja
oddziały neonatologiczne szpitali i klinik uniwersyteckich w Stanach Zjednoczonych
Badani
Kryteria kwalifikujące: wcześniaki urodzone między 24. tygodniem ciąży + 0 dni a 27. tygodniem + 6 dni wymagające intensywnej terapii.
Kryteria wykluczające: m.in. poważne wady wrodzone, poród w innym szpitalu.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).
Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
wiek ciążowy |
26 tyg. |
urodzeniowa masa ciała |
831 g |
<3 pkt. w skali Apgar w 5. minucie życia |
4% |
chłopcy |
54% |
GKS podawane matce przed porodem |
96% |
leczenie surfaktantem |
83% |
ciąża mnoga |
26% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup, GKS - glikokortykosteroidy |
|
Interwencja
Dzieci (jeszcze przed urodzeniem) przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których utrzymywano wysycenie hemoglobiny tlenem w zakresie odpowiednio:
- 85-89% - grupa mniejszej SaO2;
- 91-95% - grupa większej SaO2.
Pomiary SaO2 wykonywano w sposób ciągły (co 10 s) za pomocą pulsoksymetru (pierwsze 2 h po porodzie) aż do ukończenia 36. tygodnia od ostatniej miesiączki u matki lub do chwili, gdy dziecko oddychało powietrzem atmosferycznym i nie wymagało wspomagania wentylacji ani zastosowania ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) przez co najmniej 72 godziny.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główny: zgon przed wypisaniem z oddziału lub ciężka ROP (złożony punkt końcowy);
- dodatkowe: (1) zgon, (2) ciężka ROP, (3) konieczność tlenoterapii w 36. tygodniu od ostatniej miesiączki, (4) zgon lub dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD) do 36. tygodnia od ostatniej miesiączki, (5) klinicznie rozpoznana BPD;
- inne: (1) krwawienie śródkomorowe, (2) leukomalacja okołokomorowa, (3) martwicze zapalenie jelit (NEC), (4) odma opłucnowa, (5) leczenie BPD za pomocą GKS, (6) sepsa, (7) przetrwały przewód tętniczy, (8) zgon w ciągu pierwszych 7 dni życia, (9) zgon w ciągu pierwszych 14 dni życia.
Definicje i metody pomiaru:
- ROP wymagająca leczenia - występowanie jednego z następujących stanów: w strefie I siatkówki - 3. stadium retinopatii nawet bez objawu "plus" albo dowolne stadium retinopatii z objawem "plus"; w strefie II - 2. lub 3. stadium retinopatii z objawem "plus";
- ciężka ROP - ROP wymagająca leczenia (zdefiniowana jw.), leczenie chirurgiczne ROP lub leczenie bewacizumabem;
- leczenie chirurgiczne ROP obejmowało: laseroterapię, krioterapię lub obie metody, wgłobienie twardówki (scleral buckling), operacje siatkówkowo-szklistkowe (witrektomia).
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 1316 wcześniaków: u 654 utrzymywano SaO2 w granicach 85-89%, a u 662 - w przedziale 91-95%. U 663 dzieci stosowano CPAP, a u 653 - surfaktant (podobny procent w obu grupach). Obserwacje prowadzono do chwili wypisania dziecka ze szpitala albo do 36. tygodnia od ostatniej miesiączki u matki (u dzieci wypisanych wcześniej).
W grupie mniejszej SaO2, w porównaniu z grupą większej SaO2, stwierdzono:
- podobne ryzyko zgonu lub ciężkiej ROP analizowanych łącznie (28,1 vs 32,1%; RR: 0,90 [95% CI: 0,76-1,06]);
- większe ryzyko zgonu przed wypisaniem ze szpitala (19,1 vs 16,2%; RR: 1,27 [95% CI: 1,01-1,60]; NNH: 27 [95% CI*: 13-227]), ale podobne do 36. tygodnia od ostatniej miesiączki (17,4 vs 14,2%; RR: 1,27 [95% CI: 0,99-1,63]);
- mniejsze ryzyko ciężkiej ROP wśród dzieci, które przeżyły (8,6 vs 17,9%; RR: 0,52 [95% CI: 0,37-0,73]; NNT: 11 [95% CI*: 8-20]);
- mniejszy odsetek dzieci wymagających tlenoterapii w 36. tygodniu od ostatniej miesiączki w grupie wcześniaków, które przeżyły (37,6 vs 46,7%; RR: 0,82 [95% CI: 0,72-0,93]; NNT*: 12 [95% CI: 7-31]);
- podobne ryzyko zgonu lub BPD do 36. tygodnia od ostatniej miesiączki oraz klinicznie rozpoznanej BPD;
- podobne ryzyko krwawienia śródkomorowego, okołokomorowej leukomalacji, NEC, odmy opłucnowej, BPD wymagającej podawania GKS, sepsy, przetrwałego przewodu tętniczego oraz zgonu w ciągu pierwszych 7 i 14 dni życia.
Wnioski
Prowadzenie tlenoterapii u wcześniaków urodzonych między 24. a 27. tygodniem ciąży, tak aby utrzymać wysycenia hemoglobiny tlenem w granicach 85-89%, w porównaniu z przedziałem 91-95%, zmniejszyło ryzyko rozwoju ciężkiej retinopatii wśród dzieci, które przeżyły, jednak zwiększyło ryzyko zgonu.
___________________________________________
* obliczone przez autora omówienia na podstawie danych zawartych w artykule
Komentarz
prof. dr hab. med. Ryszard Lauterbach
Klinika Neonatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Medycznego w Krakowie
Co już wiadomo na ten temat?
Retinopatia wcześniacza (ROP) jest jedną z dwóch najważniejszych przyczyn ślepoty u dzieci. Niedojrzałość wynikająca ze zbyt wczesnego przyjścia na świat jest w największym stopniu odpowiedzialna za wystąpienie tej jednostki chorobowej w pierwszych miesiącach życia. Wiadomo również, że zwiększone ciśnienie parcjalne tlenu we krwi stwierdzane u niedojrzałych noworodków po urodzeniu przyczynia się do wystąpienia pierwszej fazy ROP, która polega na skurczu i obliteracji naczyń siatkówki oraz zahamowaniu procesu prawidłowej waskularyzacji. Z kolei zwiększenie zapotrzebowania na tlen i składniki odżywcze w rosnącym i dojrzewającym oku uruchamiają proces angiogenezy, aby rozwijające się nowe naczynia krwionośne mogły zaspokoić potrzeby energetyczne i tlenowe siatkówki. Stąd też postępowanie profilaktyczne, którego celem jest zabezpieczenie wcześniaka przed rozwinięciem się ROP, można podzielić na dwa etapy. W pierwszej kolejności staramy się ograniczyć dostawę tlenu, a następnie należałoby raczej zwiększyć jego podaż, aby zahamować proces nadmiernie nasilonej angiogenezy, wynikającej ze zwiększających się potrzeb metabolicznych. Od czasu opublikowania wyników badania obserwacyjnego Tin Win i wsp.[1] na oddziałach intensywnej terapii noworodka wyraźnie zaczęto obniżać granice alarmów w pulsoksymetrach monitorujących wysycenie hemoglobiny tlenem (SaO2).
Czego jeszcze nie wiadomo?
Nadal jednak nie wiadomo, czy proponowany przez większość badaczy zakres SaO2 88-93% jest optymalny i czy chroniąc siatkówkę przed skurczem naczyń, zwiększamy ryzyko epizodów niedotlenienia ośrodkowego układu nerwowego, a w konsekwencji mózgowego porażenia dziecięcego, leukomalacji i objawów nadciśnienia płucnego. Mało jest też danych dotyczących postępowania w tzw. drugim etapie profilaktyki ROP, czyli ustalenia zakresu wartości SaO2, które powinny chronić siatkówkę przed nadmiernym rozrostem naczyń.
Interesującą analizę wybranych publikacji dotyczących zależności między stężeniem cząstkowym tlenu a ryzykiem wystąpienia ROP przedstawili Chen i wsp.[2] Autorzy zwrócili uwagę właśnie na drugą fazę ryzyka ROP, prawdopodobnie spowodowaną dysproporcją pomiędzy niedostatecznym w stosunku do potrzeb wzrostowych siatkówki unaczynieniem a zawartością tlenu w mieszaninie oddechowej. Na podstawie analizy wyników uzyskanych w 10 publikacjach ustalono, że utrzymywanie wartości SaO2 w zakresie 94-99% u wcześniaków po ukończeniu 31. tygodnia od ostatniej miesiączki u matki zmniejszało ryzyko ROP. Chociaż przedstawione wnioski wysnuto na podstawie analizy badań różnej jakości (nie tylko badań z randomizacją), to jednak koncepcja takiego postępowania wydaje się być ciekawa i logiczna. "Strach" przed "przetlenowaniem" uszkadzającym tkanki i narządy przez reaktywne formy tlenu (RTF) sprawił, że u noworodków stosuje się znacznie mniejsze wartości saturacji (często nawet <90%) nie tylko w ciągu pierwszych 2-3 tygodni po urodzeniu, co wydaje się uzasadnione, ale także w 2. a nawet w 3. miesiącu życia (co może utrudnić zahamowanie nasilonej angiogenezy). Wprowadzenie zmian do zaleceń będzie możliwe dopiero po uzyskaniu wyników prawidłowo przeprowadzonych badaniach z randomizacją, najlepiej wieloośrodkowych.
Co nowego wnosi badanie?
Na podstawie wyników komentowanego badania, opublikowanego w "The New England Journal of Medicine" w maju 2010 roku, ustalono dolną granicę saturacji, poniżej której pomimo korzystnego efektu profilaktycznego w przypadku ROP wyraźnie zwiększa się ryzyko zgonu. Za taką wartość uważa się SaO2 na poziomie 90%. W związku z tym wydaje się, że ustalanie wartości granicznych alarmu pulsoksymetru powinno oscylować wokół liczby 90.
Według mnie, w badaniu tym zabrakło informacji dotyczących wskazań do wykonywania transfuzji uzupełniających krwi, a także porównania pod tym względem badanych grup. Brakuje też danych na temat stosowania bądź nie stosowania erytropoetyny w obu grupach badanych wcześniaków.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki komentowanego badania oraz wcześniejszych doniesień wskazują, że należy się zastanowić nad podwyższeniem dolnej granicy SaO2 w 2. i 3. miesiącu życia u wcześniaków przebywających na oddziałach neonatologicznych.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Tin W ., Milligan D.W., Pennefather P., Hey E.: Pulse oximetry, severe retinopathy, and outcome at one year in babies of less than 28 weeks gestation. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., 2001; 84: F106-F110
2. Chen M.L, Guo L., PhD, Smith L.E.H. i wsp: High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: A meta-analysis. Pediatrics, 2010; 125: e1 483-e1492