Konflikt serologiczny
Wstęp
Konfliktem serologicznym płodowo - matczynym nazywamy immunizację matki przeciw antygenom krwinkowym płodu prowadzącą do uszkodzenia płodu objawiającego się chorobą hemolityczną. Warunkiem pojawienia się konfliktu serologicznego jest obecność niezgodności serologicznej, czyli występowania w krwinkach czerwonych ojca antygenów nie stwierdzonych w krwinkach matki. Konflikt serologiczny może dotyczyć wszystkich antygenów znajdujących się na elementach upostaciowionych krwi płodu (erytrocytach, trombocytach, leukocytach). Ze względu na częstość występowania (1:2000), ciężkość przebiegu oraz możliwości diagnostyki i terapii wewnątrzmacicznej zazwyczaj kojarzony jest z niezgodnością w zakresie czynnika Rh. Inne postacie konfliktu serologicznego albo mają w ciąży lekki przebieg i nie wymagają szczegółowej diagnostyki i interwencji prenatalnej (układ ABO), albo też występują na tyle rzadko, że potencjalne możliwości ich diagnostyki oraz doświadczenia terapeutyczne mimo nieraz ciężkiego przebiegu są bardzo skąpe (układ Kell, MNSs, Kidd, Duffy).
Etiologia
Do powstania choroby hemolitycznej doprowadza ciąg zdarzeń, wśród których znaczenie kluczowe ma wewnątrznaczyniowa hemoliza erytrocytów płodu.
Punktem wyjścia dla tego procesu jest dostanie się do krwiobiegu matki obcoantygenowych krwinek czerwonych (w konflikcie Rh są to erytrocyty posiadające na powierzchni antygen D). Źródłem „niezgodnych” serologicznie krwinek czerwonych są zazwyczaj erytrocyty płodu, który odziedziczył po ojcu czynnik Rh (+). Rzadziej mamy do czynienia z ekspozycją na niezgodną grupowo krew przy błędach przy transfuzjach czy w środowiskach narkomanów wielokrotnie stosujących te same igły.
Ryc. 1
Podczas porodu, poronienia, krwawienia z miejsca łożyskowego czy wreszcie w trakcie prawidłowo przebiegającej ciąży dochodzi do przedostania się pewnej ilości krwi płodowej do krwiobiegu matki. Szacuje się, że minimalną objętością krwi potrzebnej do zapoczątkowania odpowiedzi immunologicznej jest 0,2 ml. Organizm matki „Rh ujemnej” wytwarza przeciwko krwinkom płodu przeciwciała anty-D w klasie M (Ryc. 1). Po okresie około 6-40 tygodni dochodzi do konwersji produkowanych immunoglobulin do klasy G i wytworzenia pamięci immunologicznej (immunizacja). IgG mają zdolność swobodnego przechodzenia przez barierę łożyskową. Dostając się do płodu wywołują u niego chorobę hemolityczną poprzez inicjację procesów hemolizy krwi. Ze względu na czas upływający od momentu ekspozycji (przecieku) do wytworzenia przeciwciał IgG anty-D do powstania choroby hemolitycznej rzadko dochodzi w pierwszej ciąży. Jej nasilenie jest wówczas nieznaczne i nie stanowi problemu położniczego. Należy także pamiętać, że jeśli raz dojdzie do immunizacji, to każda następna ciąża będzie ciążą konfliktową (o wystąpieniu choroby hemolitycznej zdecyduje grupa krwi płodu).
Patogeneza
Podstawowe mechanizmy patogenezy choroby hemolitycznej płodu i noworodka przedstawiono na diagramie 1 i rycinie 2.
Hemoliza erytrocytów płodowych hiperbilirubinemia noworodka
niedokrwistość płodowa (erytroblastoza) kernicterus
hemopoeza pozaszpikowa hipoksja
zaburzenia pracy wątroby (hipoalbuminemia)
obrzęk płodu
Diagram 1.
Ryc. 2
Pod wpływem przeciwciał matczynych klasy G anty-D przenikających przez barierę łożyskową dochodzi do hemolizy erytrocytów płodu. Zmniejszona ilość krwinek czerwonych upośledza transport tlenu w organizmie i w konsekwencji doprowadza do hipoksji, która z jednej strony jest bodźcem do zwiększonej produkcji erytrocytów przez płód z drugiej zaś uszkadza najważniejsze narządy wewnętrzne, jak serce (niewydolność krążenia i pogłębianie stanu hipoksji oraz obrzęki hydrostatyczne), wątroba (upośledzenie funkcji). Konieczność zwiększonej erytropoezy uruchamia miejsca hemopoezy pozaszpikowej (wątroba, śledziona, płuca) co z kolei doprowadza do niewydolności tych narządów w zakresie ich podstawowych funkcji (chodzi głównie o zahamowanie produkcji albumin przez wątrobę, konsekwencją czego jest hipoalbuminemia i obrzęki onkotyczne płodu).
Historyczna nazwa choroby hemolitycznej - erytroblastoza - odzwierciedla natomiast zwiększone uwalnianie do krwioobiegu niedojrzałych form erytrocytów - erytroblastów - z miejsc hemopoezy pozaszpikowej pozbawionych dostatecznej bariery dla komórek jądrzastych.
W okresie prenatalnym wzrost poziomu bilirubiny jest nieznaczny ze względu na swobodne jej przechodzenie i skuteczne eliminowanie przez organizm matki. Jedynym odzwierciedleniem wzmożonego obrotu bilirubiny jest wzrost poziomu bilirubinoidów w płynie owodniowym, co stało się podstawą diagnostyki konfliktu serologicznego. W okresie pourodzeniowym natomiast utrzymujące się jeszcze przez kilka miesięcy w surowicy dziecka przeciwciała matczyne anty-D prowadząc do dalszej hemolizy krwi wyzwalają znaczny wzrost poziomu bilirubiny, która uszkadza narządy wewnętrzne, w tym przede wszystkim ośrodkowy układ nerwowy (żółtaczka jąder podkorowych).
Diagnostyka
Kolejnymi etapami diagnostyki konfliktu serologicznego są:
Ocena układów grupowych ojca i matki - wyodrębnienie kobiet zagrożonych wystąpieniem choroby hemolitycznej płodu („niezgodnych” serologicznie)
Oznaczanie poziomu przeciwciał IgG anty - D we krwi ciężarnej - stwierdzenie immunizacji
Ocena wystąpienia i zaawansowania choroby hemolityczej oraz dobrostanu płodu
USG, KTG
Amniocenteza
Kordocenteza
Każda ciężarna podczas pierwszej wizyty powinna mieć oznaczoną grupę krwi i sprawdzoną obecność przeciwciał tzw. „odpornościowych”. Terminem tym określana jest grupa immunoglobulin IgG przeciwko różnym antygenom znajdujących się na powierzchni erytrocytów (hemolizujących krwinki podczas oznaczenia). W ten sposób możliwe jest wyodrębnienie par niezgodnych serologicznie (matka Rh (-), ojciec Rh (+)) zagrożonych poczęciem dziecka narażonego na wystąpienie choroby hemolitycznej oraz znalezienie kobiet, u których konflikt serologiczny zrealizował się już przed ciążą (obecność przeciwciał w pierwszym badaniu). Objęcie oceną przeciwciał także kobiet Rh dodatnich pozwala wyłapać rzadsze postaci konfliktu związane z innymi antygenami.
Jeśli wynik badania przeciwciał jest ujemny u pacjentek Rh (-) oznaczenie powinno się powtórzyć około 14-16 tyg., a następnie co 4-6 tygodnie i po porodzie. Pojawienie się przeciwciał w kolejnych badaniach świadczy o immunizacji śródciążowej. Wówczas diagnostykę serologiczną należy kontynuować oceniając miano przeciwciał (ocena ilościowa). Powyższa uwaga dotyczy także kobiet zimmunizowanych już przed ciążą.
Miano przeciwciał koreluje z nasileniem choroby hemolitycznej w pierwszej ciąży konfliktowej, nie ma natomiast większego znaczenia w kolejnych ciążach.
Stwierdzenie immunizacji jest równoznaczne z rozpoznaniem konfliktu serologicznego, ale nie choroby hemolitycznej. Rh ujemna matka (przy Rh dodatnim ojcu) ma bowiem 40% szans na urodzenie Rh ujemnego dziecka.
Stwierdzenie obecności przeciwciał w surowicy jest podstawą do podjęcia badań mających na celu potwierdzenie lub wykluczenie choroby hemolitycznej oraz ocenę stopnia jej nasilenia. Podstawowymi elementami diagnostyki są:
USG
Celem badania USG jest znalezienie cech związanych przede wszystkim z rozwojem kolejnych stadiów postaci obrzękowych choroby hemolitycznej. Zmiany te w dużym stopniu odzwierciedlających stan zagrożenia płodu.
W USG nie jest możliwe określenie etiologii obrzęku (istnieje bowiem grupa obrzęków nieimmunologicznych płodu). Jednak ze względu na swoją nieinwazyjność badanie ultrasonograficzne jest pierwszym w procesie diagnostycznym choroby hemolitycznej.
Najbardziej charakterystyczne zmiany w USG to:
obrzęk wczesny:
wielowodzie
- hepatosplenomegalia
- zwiększona prędkość przepływu krwi w aorcie zstępującej
obrzęk zaawansowany:
powiększenie serca i wysięk osierdziowy
- wodobrzusze i płyn w j. opłucnowej
- obrzęk skóry głowy i kończyn
- ułożenie ciała „pozycja Buddy”
- ogólnie zmniejszona ruchliwość płodu
- przerost i zgrubienie łożyska wynikające z jego obrzęku
- słabo kurczliwe i pogrubiałe ściany komór serca płodu
KTG
Kardiotokografia nie ma większego znaczenia w rozpoznawaniu choroby hemolitycznej. Nie istnieją bowiem żadne cechy zapisu czynności serca płodu patognomoniczne dla konfliktu serologicznego. Może być jednak użytecznym narzędziem uzupełniającym się z USG w nieinwazyjnym monitorowaniu dobrostanu płodu.
Najczęściej opisywanymi patologiami w zapisie KTG są:
zawężona lub milcząca oscylacja
zapisy sinusoidalne lub pseudosinusoidalne
Są one wyrazem hipoksji płodu spowodowanej przewlekłą niedokrwistością.
Ryc.3 Zapis pseudosinusoidalny
Kolejnym etapem jest podjęcie diagnostyki inwazyjnej. Wskazania do jej rozpoczęcia są nastepujące:
ciężka postać choroby hemolitycznej w wywiadzie (ciężka niedokrwistość, obrzęk uogólniony płodu lub noworodka, transfuzje wewnątrzmaciczne, zgon wewnątrzmaciczny).
miano przeciwciał wyższe lub równe 1:16
cechy choroby hemolitycznej w USG przy niższym mianie przeciwciał
Podstawą współczesnej diagnostyki inwazyjnej choroby hemolitycznej jest kordocenteza. Historycznie pierwszym badaniem, które pozwalało na przybliżoną ocenę zagrożenia płodu była amniopunkcja, stosowana obecnie wyjątkowo (np. przy trudnościach technicznych do wykonania kordocentezy)
Amniopunkcja
Polega na przezskórnym nakłuciu pod kontrolą USG worka owodniowego i pobraniu do badania płynu owodniowego. Wykonywana jest około od 26 tygodnia ciąży, a u pacjentek z wywiadem obciążonym chorobą hemolityczną około 18 tygodnia lub na 4 tygodnie przed wystąpieniem choroby w przeszłości. Przesłanką teoretyczną oceny płynu owodniowego jest fakt, iż w warunkach prawidłowych jest on przezroczysty. Hemoliza krwi doprowadza do powstawania bilirubinoidów, które przenikają do płynu owodniowego i nadają mu żółte zabarwienie. Miarą stężenia bilirubinoidów (a więc i nasilenia hemolizy) jest stopień absorpcji światła przy długości fali 450 nm. Wartość ta po przeliczeniu nanoszona jest na tabelę Liley'a (Ryc. 4). W ten sposób płód zostaje przyporządkowany do określonej strefy zagrożenia.
Ryc. 4 Tabela Liley'a
Strefa I - dolna określa brak lub małe nasilenie choroby hemolitycznej, strefa II (podzielona później na IIA i IIB) mówi o umiarkowanym zagrożeniu dla płodu, strefa III - górna zaś wyraża duże prawdopodobieństwo wewnątrzmacicznego zgonu.
Amniopunkcja, w zależności od strefy zagrożenia, powtarzana jest co 1 - 3 tygodnie.
Kordocenteza
Jest najlepszą i obecnie podstawową metodą diagnostyczną w konflikcie serologicznym.
Polega na nakłuciu pod kontrolą USG naczynia płodu (wolna pętla pępowiny, pępowina w miejscu przyczepu łożyska, przewód żylny) i pobraniu próbki krwi do badania.
W ten sposób uzyskiwane są następujące informacje:
grupa główna i czynnik Rh płodu
obecność krwinek opłaszczonych przeciwciałami - odczyn bezpośredni Coombsa
parametry morfologii płodu (erytrocyty, Hb, Ht)
poziom białka w surowicy płodu
W zależności od sytuacji (podobnie jak amniopunkcja) wykonywana jest od około 18 - 20 tygodnia ciąży. Kordocenteza jest jedynym badaniem pozwalającym jednoznacznie wykluczyć czynnik Rh jako przyczynę choroby hemolitycznej (płód Rh ujemny), a także w sposób bezpośredni określić zagrożenie płodu (ocena stopnia niedokrwistości). Ma wreszcie znaczenie terapeutyczne, jeśli zostanie uzupełniona przez przetoczenie krwi do nakłutego naczynia.
W przypadku stwierdzenia choroby hemolitycznej bez niedokrwistości kordocenteza powinna być powtórzona po 3-4 tygodniach, przy niedokrwistości lekkiego stopnia (Hb (-1SD) - (-2SD) normy dla danego tygodnia ciąży) po 2 tygodniach. Niedokrwistość ciężka stanowi wskazanie do natychmiastowego wkroczenia z terapią wewnątrzmaciczną.
Leczenie
Terapia prenatalna choroby hemolitycznej płodu obejmuje:
Transfuzje wewnątrzmaciczne: dootrzewnowa lub donaczyniowa pod kontrolą USG
Plazmaferezy (eliminacja przeciwciał IgG od I trymestru ciąży)
Błony erytrocytów Rh (+)
Egzogenna ludzka immunoglobulina - dawki 0,4-1,0g/kg masy ciała ciężarnej co tydzień (30-70g jednorazowo) od II trymestru do okresu porodu
Podstawową i jedyną o udowodnionej skuteczności metodą terapii wewnątrzmacicznej są obecnie transfuzje wewnątrzmaciczne.
Wskazania do leczenia wewnątrzmacicznego wg stołecznego ośrodka są następujące:
Ciężka niedokrwistość u płodu - poziom hemoglobiny mniejszy o ponad 3g%(2 SD) w stosunku do należnego,
Stwierdzenie obecności antygenu D w krwinkach płodu u pacjentek z obciążonym wywiadem położniczym (ciężka postać obrzękowa choroby hemolitycznej, zgon wewnątrzmaciczny) - rozpoczęcie terapii o 4-6 tyg. wcześniej
Leczenie donaczyniowe jest postępowaniem z wyboru u płodów bez obrzęków , u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 7g/dl , ponieważ przy wartościach tych obserwowano powstawanie obrzęku uogólnionego w trakcie leczenia dootrzewnowego (wg Stołecznego Ośrodka; wg Nicolaidesa - < 6g/l). Cechy obrzęku uogólnionego u płodu są wskazaniem do natychmiastowego leczenia donaczyniowego.
Transfuzje dootrzewnowe wykonywane są obecnie znacznie rzadziej, głównie u pacjentek z łożyskiem na ścianie tylnej, gdy transfuzje donaczyniowe są trudne technicznie i bardzo ryzykowne. Metoda ta jest nieskuteczna i przeciwwskazana w postaci obrzękowej choroby.
Celem transfuzji wewnątrzmacicznych jest uzyskanie hematokrytu należnego dla danego wieku ciążowego. W przypadku ciężkiej niedokrwistości osiągnięcie założonego efektu nie jest możliwe podczas pierwszego przetoczenia ze względu na ryzyko przeciążenia układu krążenia płodu zbyt dużą ilością krwi. Wówczas wyliczona objętość krwi podawana jest w porcjach w odstępach kilkudniowych. Terapia „podtrzymująca” polega na kontynuacji transfuzji do okresu porodu co 2 - 3 tygodnie. Do transfuzji wykorzystuje się masę erytrocytarną O Rh(-), dokonując ewentualnie korekcji grupy głównej po analizie próbki krwi płodu.
Leczenie plazmaferezami (oczyszczanie osocza z immunoglobulin przy pomocy filtrów wybiórczo wiążących przeciwciała anty D) nie zyskało szerszego uznania. Usuwanie przeciwciał okazywało się bowiem skuteczne doraźnie, stymulowało natomiast limfocyty matki do jeszcze większej produkcji Ig anty-D. Powstawało tym samym błędne koło, zwielokratniające poziom immunizacji ciężarnej.
Również opłaszczanie erytrocytów specjalnie przygotowanymi błonami i podawanie ich doustne w celu wywołania stanu tolerancji immunologicznej nie znalazło zastosowania z powodu nikłej skuteczności opisywanej formy terapii.
Rola parenteralnie podawanej ludzkiej immunoglobuliny (np. Sandoglobuliny) nie została ostatecznie ustalona. Mechanizm jej działania prawdopodobnie polega m.in. na hamowaniu syntezy przeciwciał (apoptoza limfocytów B w obecności nadmiaru przeciwciał) oraz blokowaniu zależnego od receptora dla Fc transportu przeciwciał przez łożysko. Wydaje się, że metoda ta może znaleźć zastosowanie w leczeniu wcześnie pojawiających się ciężkich postaci choroby hemolitycznej (przed 19-20Hbd), kiedy transfuzje wewnątrzmaciczne są technicznie trudne lub niemożliwe do wykonania. Jej zastosowanie ogranicza bardzo wysoki koszt terapii.
Choroba hemolityczna nie stanowi obecnie wskazania do cięcia cesarskiego ani znacznie wcześniejszego rozwiązania. W ciężkich postaciach wskazane jest ukończenie ciąży około 36 - 37 tygodnia. Należy unikać przeterminowania ciąży.
Profilaktyka
Elementami profilaktyki konfliktu serologicznego są działania mające na celu ograniczenie występowania choroby hemolitycznej płodu i noworodka. W ich skład wchodzą ogólne działania oświatowe prowadzące do np. racjonalizacji hemoterapii, postrzegania zapominanych często sposobów immunizacji (np. wstrzyknięcia narkotyków igłami wielorazowego użytku), a także swoista immunoprofilaktyka.
Immunoprofilaktyka polega na parenteralnym podawaniu matce ludzkiej immunoglobuliny G anty-D. Mechanizm zapobiegania immunizacji przedstawiono na ryc.5
Ryc.5
Egzogenne przeciwciała wiążą się antygenem D na powierzchni erytrocytów płodu krążących w krwiobiegu matki. Kompleks Ig - erytrocyt łączy się z limfocytem B dając mu sygnał supresorowy poprzez receptor typu II dla fragmentu Fc przeciwciała (Fc gamma RII). W ten sposób zostaje zahamowana aktywacja limfocytów zdolnych do wytwarzania przeciwciał odpornościowych i zapoczątkowana ich apoptoza. Mechanizm ten jest typowym ujemnym sprzężeniem zwrotnym polegającym na tłumieniu odpowiedzi immunologicznej w sytuacji nadmiaru przeciwciał (w tym jednak przypadku przeciwciał nie wyprodukowanych in situ, a dostarczonych z zewnątrz). Wydaje się, że opisywany wcześniej mechanizm „zakrywania” antygenu D przez przeciwciała anty-D jest nie do końca prawdziwy, gdyż liczba epitopów na krwinkach płodu potencjalnie przedostających się do krążenia matki jest wielokrotnie wyższa od liczby przeciwciał dostarczanych z zewnątrz w immunoglobulinie.
Skuteczność profilaktyki poporodowej i poporonieniowej sięga 98%. Podawana immunoglobulina zmniejsza ryzyko wyłącznie konfliktu serologicznego spowodowanego niezgodnością w zakresie antygenu D. Jej działanie ochronne rozpościera się tylko na następną ciążę.
Wskazaniem od podania immunoglobuliny są wszelkiego rodzaju sytuacje, w których istnieje potencjalne ryzyko powstania przecieku płodowo - matczynego. Sa to:
poród
poronienie, w tym ciąża obumarła
amniopunkcja lub biopsja kosmówki
usunięcie zaśniadu groniastego
graviditas ectopica
krwawienie maciczne (przedwczesne odklejenie łożyska)
uraz matki
obrót zewnętrzny na główkę
przetoczenie krwi niezgodnej w zakresie czynnika Rh
Zgodnie z zaleceniami Konsultanta Krajowego immunoglobulina anty - D powinna być także podana w 28 tygodniu ciąży. Należy tutaj nadmienić, że w wymienionej sytuacji bezcelowe jest oznaczanie poziomu przeciwciał po porodzie, gdyż fałszywie dodatni wynik będą wprowadzały wcześniej dostarczone immunoglobuliny.
Warunkiem zastosowania immunoprofilaktyki w każdym z powyższych przypadków jest:
matka Rh(-)
brak przeciwciał anty - Rh w surowicy matki
Dodatkowo po porodzie:
Noworodek Rh(+)
ujemny bezpośredni odczyn Coombsa we krwi pępowinowej lub jeśli jest dodatni, to nie jest to uwarunkowane przeciwciałami anty D.
W Polsce do niedawna obowiązywał schemat podawania 50 μg immunoglobuliny anty-D m.in. po poronieniu, amniopunkcji, operacji ciąży ektopowej, 150 μg po porodzie fizjologicznym oraz 300μg po porodach zabiegowych, w ciążach bliźniaczych i zabiegach wykonywanych na macicy po porodzie (zabieg Credego, ręczne odklejenie łożyska). Podyktowany on był głównie względami ekonomicznymi.
Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Kolegium Położników i Ginekologów wystarczającą dawką stosowaną w I trymestrze jest 50 μg Ig-anty D. Po ukończeniu I trymestru we wszystkich wymienionych sytuacjach należy podać 300 μg immunoglobuliny. Jeżeli spodziewany jest szczególnie masywny przeciek płodowo - matczyny zaleca się wykonanie testu Kleihauera i Betkego lub testu rozetkowego oceniających rzeczywistą objętość przetoczenia krwi.
Immunoglobulina powinna być podana do 72 godz. po porodzie. Jeżeli jednak pomimo istnienia wskazań immunoprofilaktyka nie zostanie wprowadzona celowe jest podanie IgG anty-D nawet 2 tygodnie po porodzie.
Immunoprofilaktyka jest nieskuteczna i nie powinna być stosowana u kobiet, u których już wystąpiła immunizacja.
Opracował: lek. med. Jacek Sieńko
Wyszukiwarka