Wielopoziomowe działanie przeciwzapalne aceklofenaku
|
Artykuł sponsorowany http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=69242&l=1247&u=48360938&_tc=49AD154336399241BFC5B55222C02D7A&print=1
Data utworzenia: 14.05.2012
Ostatnia modyfikacja: 05.06.2012
Jednym z poważnych problemów społeczeństw rozwiniętych są choroby zwyrodnieniowe i reumatyczne, które powodują przewlekły stan zapalny stawów i wyraźnie pogarszają jakość życia znacznej części populacji. Sytuacja pacjentów jest tym trudniejsza, że niedostępne jest w pełni skuteczne leczenie przyczynowe. Stosuje się więc leczenie objawowe przy pomocy substancji o działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym, które zmniejszają dolegliwości związane z chorobą. Do najczęściej przepisywanych leków należą w tym przypadku niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).
Aby zrozumieć jak działają te leki przyjrzyjmy się najpierw patogenezie stanu zapalnego. Upraszczając, stan zapalny pojawia się w organizmie w odpowiedzi na potencjalnie niebezpieczny bodziec, np. zakażenie bakteryjne czy wirusowe lub uraz i uszkodzenie tkanek. W chorobach reumatycznych bodźcem tym są własne tkanki pacjenta, które komórki układu odpornościowego zaczynają rozpoznawać jako zagrożenie (w procesie zwanym autoimmunizacją). Bez względu na to, czy dany bodziec pochodzi z zewnątrz (patogen) czy jest endogenny dochodzi do aktywacji komórek układu odpornościowego i wydzielenia przez nich mediatorów stanu zapalnego: IL-1, IL-6 i TNFα. Cytokiny te powodują ogólnoustrojowe zmiany metabolizmu (tzw. reakcja ostrej fazy) obejmujące m.in. wywołanie gorączki oraz aktywują komórki układu odpornościowego. Dzięki pojawieniu się na ścianach naczyń krwionośnych cząsteczek adhezyjnych aktywowane komórki układu odpornościowego migrują do miejsca, gdzie toczy się stan zapalny. Dochodzi do indukcji szeregu procesów immunologicznych mających na celu eliminację czynnika wywołującego zapalenie. W przypadku chorób autoimmunologicznych eliminacja bodźca nie jest możliwa (są nim własne tkanki pacjenta), co prowadzi do przewlekania się stanu zapalnego oraz uszkodzenia i degeneracji tkanek objętych tym procesem.
Zarówno w terapii ostrych jak i przewlekłych stanów zapalnych pojawia się miejsce dla leków z grupy NLPZ, które hamują enzym odpowiedzialny za produkcję substancji prozapalnych (prostaglandyn, gł. z grupy PGE) - cyklooksygenazę (COX). Należy pamiętać, że nie wszystkie NLPZ cechuje jednakowe działanie przeciwzapalne, a wybór odpowiedniego leku jest w takim przypadku kluczowy dla osiągnięcia sukcesu terapeutycznego. Ponadto, ze względu na to, że proces powstawania stanu zapalnego jest złożony, skuteczny lek powinien hamować zapalenie na wielu poziomach, nie tylko COX.
Popularne NLPZ, takie jak diklofenak czy ketoprofen, opracowano w latach 70-tych ubiegłego wieku. Kilkanaście lat później firma Almirall Prodesfarma opracowała aceklofenak - lek podobny pod względem budowy do znanego ze stosunkowo silnego działania przeciwzapalnego diklofenaku. Badania kliniczne wykazały, że skuteczność przeciwzapalna aceklofenaku jest porównywalna ze skutecznością starszych leków, jednakże cechuje go lepszy profil bezpieczeństwa, szczególnie odnośnie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
Prace eksperymentalne wykazały, że działanie przeciwzapalne aceklofenaku ma charakter wieloczynnikowy i ingeruje w proces powstawania stanu zapalnego na różnych poziomach. Lek nie tylko obniża produkcję PGE2 poprzez zahamowanie COX, ale również ogranicza syntezę IL-6 w ludzkich chondrocytach, co jest istotnym mechanizmem zmniejszania reakcji zapalnej i związanych z nią uszkodzeń tkanki łącznej [1]. Powoduje również zahamowanie produkcji innych ważnych mediatorów stanu zapalnego - IL-1 i TNFα [2]. Ponadto, aceklofenak charakteryzuje się widoczną preferencyjnością w kierunku hamowania COX-2, nieznacznie większą, niż w przypadku celekoksybu [3]. Obserwacja ta wyjaśnia lepszą tolerancję tego leku w przewodzie pokarmowym w porównaniu z innymi konwencjonalnymi NLPZ [3].
Synowiocyty i chondrocyty objętego stanem zapalnym stawu "bronią" się przed nadmierną aktywacją stanu zapalnego poprzez syntezę antagonisty receptora IL-1 (IL-1ra), który wywiera efekt przeciwny do prozapalnego działania IL-1, dzięki czemu zapobiega zwyrodnieniu chrząstki. Badania in vitro wykazały, że w przeciwieństwie do piroksykamu i aspiryny, aceklofenak powodował kilkudziesięciokrotny wzrost ilości IL-1ra [4]. Co więcej, wykazano, że aceklofenak może ulegać konwersji do aktywnych metabolitów lokalnie, w miejscu objętym stanem zapalnym (m.in. w neutrofilach, monocytach i komórkach maziówki), dzięki czemu zwiększa się jego aktywność przeciwzapalna bezpośrednio w miejscu objętym procesem chorobowym, np. w zmienionym zwyrodnieniowo stawie [5].
Kolejnym poziomem przeciwzapalnego działania aceklofenaku są cząstki adhezyjne. Zaobserwowano, że zapobiega on wiązaniu limfocytów i neutrofilów z cząsteczkami adhezyjnymi w ścianie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zahamowania migracji komórek układu odpornościowego do miejsca objętego stanem zapalnym [6,7].
Dotychczas opublikowano wyniki ponad 130 różnego rodzaju badań i obserwacji dotyczących zastosowania aceklofenaku. Dowodzą one, że w terapii wielu chorób o podłożu zapalnym (m.in. chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa) lek ten jest co najmniej równie skuteczny jak inne popularne NLPZ, m.in. diklofenak i ketoprofen. Lek wyróżnia złożony mechanizm działania (wpływ na syntezę prostaglandyn oraz dodatkowe działania na modulatory zapalenia i cząstki adhezyjne), który może tłumaczyć jego bardzo profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.
Materiał opracowany przez redakcję www.esculap.pl.
Bibliografia
1. Henrotin Y, de Leval X, Mathy-Hartet M, Mouithys-Mickalad A, Deby-Dupont G, Dogné JM, Delarge J, Reginster JY. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res. 2001 Aug;50(8):391-9.
2. Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Pelletier JP. Synovial inflammatory factors in human osteoarthritis and their relevance in disease treatment with the NSAIDs aceclofenac and diclofenac. Clin Drug Invest 1997; 14: 226-232.
3. Lidbury P, Vojnovic I, Warner T. COX-2/COX-1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxib in the human whole blood assay. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8 (Suppl B): 40 (TH053).
4. Maneiro E, Lopez-Armada MJ, Fernandez-Sueiro JL, Lema B, Galdo F, Blanco FJ. Aceclofenac increases the synthesis of interleukin 1 receptor antagonist and decreases the production of nitric oxide in human articular chondrocytes. J Rheumatol. 2001; 28(12): 2692-9
5. Yamazaki R, Kawai S, Matsuzaki T, Kaneda N, Hashimoto S, Yokokura T et al. Aceclofenac blocks prostaglandin E2 production following its intracellular conversion into cyclooxygenase inhibitors. Eur J Pharmacol 1997; 329: 181-7..
6. Gonzalez I, Carmna L, Diaz-Gonzalez F, et al. Aceclofenac, a new nonsteroidal anti- inflammatory drug, decreases the expression and function of some adhesion molecules on human neutrophils. J Rheumatol 1996; 23: 723-729.
7. GonzaIez-Alvaro, Munoz C, García-Vicuna R, Sabando P, Cabanas C, Sánchez- Madrid F, Díaz-González F. Interference of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with very late activation Antigen 4/Vascular cell adhesion molecule 1- mediated lymphocyte-endothelial cell adhesion. Arthritis Rheumatism 1998; 41: 1677-1688. A