Toksykologia wykład 21.11.2013.
Inhibitory
tworzą trwałe kompleksy uniemożliwiające biotransformacje innych ksenobiotyków lub hamują syntezę cytochromu p450 w konsekwencji powodują zwiększenie toksyczności związków. np. CCL4, CO, FOS, kobalt.
Odkładanie metali w narządach:
głównie w wątrobie i nerkach
kadm - kumuluje się pierwotnie w wątrobie, następnie w nerkach przez wiele lat.
Rtęć nieorganiczna , bizmut, złoto - nerki
Miedź, srebro - wątroba
Lokalizacja w organellach:
jądro komórkowe
mitochondria
mikrosomy (SER, RER)
faza rozpuszczalna (cytoplazma)
Podział w poszczególnych frakcjach jest zależny od :
poziomów narządowych metali
sposobu ekspozycji
czasu
Kadm - wątroba - frakcja rozpuszczalna
Rtęć, bizmut - nerki , głównie frakcja rozpuszczalna, niewielkie ilości w mitochondriach oraz jądrze komórkowym.
Kadm, rtęć, bizmut, złoto - we frakcji rozpuszczalnej głównie o małej masie cząsteczkowej - 10.000
we frakcji jądrowej duże kompleksy - 100.000
we frakcji mitochondrialnej kompleksy bardzo duże
w mitochondriach Cu i Ag małe kompleksy - 10.000
METALOPROTEINA
U ssaków niskocząsteczkowe białka 261 aminokwasów z których 20 to cysteina
Grupy SH są ligandami, wiążą metale dwuwartościowe przy zachowaniu proporcji 3-SH:1metal
W stanie aktywnym występują w wątrobie, nerkach, jelitach i płucach
Jest białkiem indukcyjnym
Największe ilości w tkankach świń
Fizjologiczna rola:
służy utrzymaniu homeostazy dwóch niezbędnych metali : Zn i Cu,
Jet magazynem Zn w nabłonku jelitowym jeśli jest duża podaż, jeśli mała to w wątrobie.
Rola detoksykacyjna:
pewne wątpliwości bo kadm z metaloproteiną jest bardziej toksyczny niż sam jon kadmowy
\
Nie jet homogenna, występuje w 2 frakcjach , te związki określaj się nazwą : białka o cechach metaloproteiny
ODKŁADANIE METALI W JĄDRACH KOMÓRKOWYCH:
płyn jądrowy
chromatyna jądrowa - połączenia z:
DNA
białkami histonowymi
białkami niehistonowymi
Ciałka wtrętowe - jeden z rodzajów detoksykacji, tworzą się w cytoplazmie , transportowane do jądra na zasadzie procesu pinocytozy i osadzanie w postaci nieczynnej np. ołów.
WYDALANIE :
Układ oddechowy (z wydychanym powietrzem) z moczem , kałem , moczem, śliną, mlekiem, z włosami.
Z wydychanym powietrzem:
im niższa temperatura wrzenia tym szybsza eliminacja z organizmu
eter, CS2 , współczynnik podziału woda\powietrze 0,1:1
benzen, trójchloroetan, dwusiarczek węgla
Z moczem:
Do przesączu kłębuszkowego pod wpływem dyfuzji biernej przechodzą praktycznie wszystkie ksenobiotyki.
Proces wchłaniania zwrotnego i wydzielania zachodzi w wyniku transporty aktywnego
wchłanianie zwrotne np. kationy sodu, aniony chloru, glukozy , aminokwasów, zachodzi z moczu pierwotnego do krwi
proces przeciwstawny do wchłaniania to wydzielanie kanalikowe- przemieszczanie substancji z krwi , płynu tkankowego i sąsiednich komórek do kanalika bliższego , odbywa się w wyniku dyfuzji biernej.
Dyfuzja bierna :
istotnym czynnikiem jest rozpuszczalność substancji w w tłuszczach (sprzyja resorpcji zwrotnej) np. zakwaszenie moczu sprzyja skuteczności wydalania substancji zasadowych a alkalizowanie moczu o charakterze kwaśnym.
Dla wyrażenia szybkości usuwania substancji z krwi drogą nerkową stosuje się pojęcie klirensu
klirens to współczynnik filtrowania osocza - wypadkowa wszystkich procesów wydalania i resorpcji zwrotnej zachodzących w nerkach , wyraża się w objętości krwi oczyszczonej z danej substancji e jednostce czasu,
niedorozwój mechanizmu aktywnego transportu u noworodków i niemowląt połączony jest z niedorozwojem mechanizmu biotransformacji prowadzi do dużej wrażliwości na zatrucia. Dorze wydalane są tą drogą : większość leków , FOS, kadm, stront, beryl, chrom, cyna, kobalt, rtęć nieorganiczna.
Wydalanie z kałem:
istotną rolę odgrywa z wątrobą i żółcią, proces odbywa się bezpośrednio w stosunku do ksenobiotyków lub po uprzedniej biotransformacji
z żółcią : PCB , DDT, WWA, atropina, strychnina, Ag, Cu, PB, As, Zn, organiczne Hg.
Z krwi do śliny - wskutek dyfuzji biernej usuwane są substancje lipofilne, nie zjonizowana, o małej masie cząsteczkowej : sulfonamidy, barbiturany, kw salicylowy, karbaryl ,Hg, Cd, Pb, Sr, radonki.
Z potem - etanol. Kw salicylowy, Pb, As, Hg, Fe,
Z krwi do włosów : As, Sn, F, Si, Br, PCB, DDT , morfina, heroina
Z mlekiem : DDT, PCB, metaliczna Hg, Sr90, J131.
BIOMARKERY:
biomarker - wywołana przez ksenobiotyk zmiana w komórkach i biochemicznych procesach, strukturach i funkcjach, która jest mierzalna w systemie biologicznym lub w próbce.
W zależnośi od informacji jakie możemy uzyskać dzieki biomarkerom wyroznia się :
biomarkery ekspzycji (narażenia)
określające ilościowo wchłoniętą subnstancję toksyczną , jej metabolit, lub produkty interakcji z substancjami endogennymi (swoiste w łatwodostępnym materialem biologicznym jak mocz , śłina, krew, wydychane powietrze.)
Biomarkery skutków zdrowotnych (efektu)
dostarczają informacji o zmianach w organizmi, które powstały w wyniku ekspozycji na działanie substancji toksycznych .
Biomarkery wrażliwości
informuja, czy przy określonej dawce należy oczekiwać wystąpienia skutków zdrowotnych niższych lub wyższych od oczekiwanych,
Biomarkery ekspozyjcji :
inaczej określa się jako monito-ring biologiczny
pomiar stężenia substancji toksycznych lub ich metabolitów w tkankach , wydzielinach, wydalinach
Danymi interpretacyjnymi mogą być wartości dopuszczalnych..... (DSB)
Np. związki fosforoorganiczne - aktywność cholinoesterazy w erytrocytach - zmniejszenie doi poziomu 70% aktywności wyjściowej
Pb i jego związki
ołów - krew prawidłowe (< 0,1 mg\dm3) DSB (500ng\dm3)
ZPP - krew 350 ug\dm3 700
Biomarkery skutków zdrowotnych:
pozwalają one wyłonić grupę zagrożona a także zapobiec powstawaniu efektów zdrowotnych w pozostałej części populacji
Np. do biomarkerów fitotoksyczności zalicza się : kreatyninę surowiczą, B-2-mikroglobulinę, białka w moczu (albuminy, transferyna, globulina wiążąca retinol, immunoglobulina G)
markery cytotoksyczności - Antygeny kanalikowe
Enzymy w moczu - N-acetyloglukozamidaza oraz markery biochemiczne np. aktywność kalikreiny, kw sialowegoi glikozamino glikany w moczu.