Astma steroidooporna
leczenie
Definicja i epidemiologia
W niewielkiej grupie chorych na astmę oskrzelową nasilone objawy choroby utrzymują się mimo właściwego leczenia, w tym przewlekłego podawania doustnych kortykosteroidów. Taką astmę, która znacznie gorzej niż przeważająca większość przypadków reaguje na kortykosteroidy, określa się mianem astmy steroidoopornej.
Występowanie
Astma steroidooporna jest rzadką chorobą. Występuje w 1 na 1000 przypadków astmy, a nawet rzadziej.
Definicja
Ustalone rozpoznanie astmy oskrzelowej.
Przewlekłe ograniczenie sprawności wentylacyjnej (FEV1 <70%), z poprawą o co najmniej 15% po podaniu leku rozkurczającego oskrzela.
Brak poprawy FEV1 o co najmniej 15% (rano, przed podaniem leków rozszerzających oskrzela) po 14 dniach doustnego stosowania prednizonu w dawce 40 mg dziennie.
Patogeneza
W astmie steroidoopornej farmakokinetyka kortykosteroidów nie jest zaburzona.
Stwierdza się natomiast:
wadliwą interakcję kompleksu kortykosteroid-receptor z elementem reagującym na kortykosteroid związany z odpowiednimi genami w jądrze komórkowym,
a niekiedy także:
upośledzenie wiązania kortykosteroidów do ich cytoplazmatycznego receptora (efekt nabyty i ograniczony do limfocytów T),
wrodzony ogólnoustrojowy niedobór tych receptorów (rzadko).
W wyniku tych zmian dochodzi do upośledzenia regulacji odpowiednich genów, a w konsekwencji - zaburzenia odpowiedzi wielu komórek i tkanek, w tym układu oddechowego, na podawane kortykosteroidy. Ciekawe, że w przypadku nadmiernej aktywacji limfocytów T, która w astmie steroidoopornej nie ulega normalizacji pod wpływem kortykosteroidów, efekt tłumiący wykazywać może cyklosporyna.
Mechanizm molekularnego działania kortykosteroidów
Kortykosteroidy działają, wpływając na materiał genetyczny komórki docelowej. W momencie połączenia kortykosteroidu (ks) z receptorem (ksr) odłączone zostają białka blokujące (hsp), a kompleks hormon-receptor przemieszcza się do jądra komórkowego.
Po wniknięciu do jądra kompleks hormon-receptor wiąże się z miejscami reakcji na kortykosteroidy (glucocorticosteroid responsive elements - GRE), co indukuje (+GRE) lub hamuje (-GRE) syntezę swoistych białek, enzymów lub receptorów.
Po aktywacji swoistego genu docelowego kortykosteroid oddziela się od receptora. Receptor zostaje przemieszczony do cytoplazmy, gdzie ponownie łączy się z białkami blokującymi (nieaktywna postać receptora).
Dyfuzja kortykosteroidu do cytoplazmy, połączenie i aktywacja receptora, przemieszczenie kompleksu do jądra komórkowego są zjawiskami zachodzącymi w ciągu sekund lub minut. Synteza białka, enzymu lub receptora jest odpowiedzią późną, ujawniającą się po upływie godzin.
Rozpoznanie
Do ustalenia rozpoznania rzadkich przypadków rzeczywistej steroidooporności w przebiegu astmy oskrzelowej konieczna jest szczegółowa ocena kliniczna chorego. Przede wszystkim należy wykluczyć choroby, których objawy przypominają astmę, oraz wyeliminować czynniki mogące utrudniać właściwe leczenie.
Schemat postępowania
Potwierdzenie rozpoznania astmy oskrzelowej.
Wykluczenie chorób, których objawy mogą przypominać astmę:
dysfunkcja strun głosowych,
alergiczna aspergiloza płucna,
przewlekła obturacyjna choroba płuc,
przewlekły nieżyt oskrzeli,
rozedma płuc,
i rzadziej zespoły płucne przebiegające z eozynofilią.
Wyeliminowanie czynników, które mogą nasilać objawy astmy oskrzelowej:
refluks żołądkowo-przełykowy,
zapalenie zatok obocznych nosa,
stałe narażenie na alergeny wziewne w środowisku chorego,
czynniki psychiczne (depresja, konflikty rodzinne i w miejscu pracy).
Istotne jest także upewnienie się, że wybrano optymalny sposób leczenia astmy, a chory w pełni stosuje się do zaleceń terapeutycznych.
Analiza farmakokinetyki glukokortykosteroidów w celu wykrycia zaburzonego wchłaniania i przekształcania lub przyspieszonej eliminacji leku jako efektu pierwotnego i wtórnego, w przebiegu leczenia np.:
lekami zobojętniającymi, węglem aktywowanym,
lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną),
lekami tuberkulostatycznymi.
Chorzy na astmę steroidooporną należą do wąskiej grupy osób z ciężką, uporczywą astmą oskrzelową. Obie postacie astmy, poza steroidoopornością, nie różnią się od siebie żadnymi istotnymi cechami klinicznymi.
Obraz kliniczny cechuje często:
rodzinne występowanie astmy,
przewlekły, ciężki przebieg choroby z częstymi samoistnymi zaostrzeniami,
napady duszności w nocy i po wysiłku fizycznym,
wyraźne działania niepożądane kortykoterapii.
Leczenie
Leczenie każdej astmy, także opornej na kortykosteroidy, powinno podlegać ogólnym zasadom, uwzględniającym stałą samoocenę chorego, wczesne wykrywanie zaostrzeń, optymalizację sposobu podawania leków wziewnych i doustnych oraz stopniowany charakter farmakoterapii w zależności od nasilenia objawów klinicznych. W przypadku podejrzenia zaburzonej farmakokinetyki kortykosteroidów korzystne efekty przynosi niekiedy zmiana stosowanego preparatu, np. prednizonu na metyloprednizolon.
Jeśli klasyczne leczenie okaże się nieskuteczne, można rozważyć następujące, alternatywne sposoby postępowania:
Krótkotrwałe dożylne podawanie bardzo dużych dawek kortykosteroidów.
Leczenie cyklosporyną.
Dożylne podawanie dużych dawek immunoglobulin.
Jak dotychczas, nie poznano roli inhibitorów 5-lipoksygenazy i blokerów receptora leukotrienów w leczeniu astmy opornej na kortykosteroidy. Z powodu ciężkiego, często groźnego dla życia przebiegu klinicznego, a także trudności diagnostycznych i terapeutycznych chorzy na tę rzadką postać astmy oskrzelowej powinni być kierowani do specjalistycznych ośrodków klinicznych.
prof. dr hab. Jacek Musiał