Podstawy rozwoju choroby Alzheimera leżą zaburzenia konformacyjne białka TAU. Manifestacja zewnętrzna choroby w dużej mierze uzalezniona jest od stopnia występowania ilości odkładających się blaszek włókienkowatych w postaci betaameloidów. W momencie kiedy zostanie osiągnięty punkt krytyczny dochodzi do objawów zewnetrznych choroby.

Beta-ameloid jest prekursorem białka APP (składnikiem białka prekursorowego ameloidu). Jest to postać fizjologiczno-patologicznych zmian konformacji, które prowadzą do powstania chorobotwórczej postaci włókienkowej betaameloidów.

Właściwości:

- wykazuje działanie toksyczne uszkodzone białka szkieletowe neuronów

- utrudnia przewodzenia w neuronach

- wywołuje proces apoktozy neuronów (to programowana śmierć komórki)

W chorobie Alzheimera białko TAU, w warunkach fizjologicznych odpowiedzialne za stabilizację komórki nerwowej, tą funkcję traci. Obserwuje się blaszek starczych złozonych z betaameloidu oraz zwyrodnienia włókienkowatego. Dochodzi do odkładania się złogu beta-ameloidu wzdłóż naczyń mózgowych. Zmniejsza się liczba neuronów i synaps, a rośnie aktywność tkanki glejowej, przede wszystkim mikrogleju. Dochodzi do spadku liczby neuronów holinergicznych oraz spadku aktywności acetyloholiny. Stwierdza się znaczne spadki w zakresie stężenia aminbiogennych, dopaminy, serotoniny oraz zaburzenie przekaźnictwa GABA-ergicznego. Obraz klicznyczny choroby polega na:

- zaburzenie pamięci świeżej, orientacji w czasie i przestrzeni, spowolnienie myślenia, zaburzenia emocjonalne, fizjologiczne

Choroba ma 3 etapy rozwoju (otępnienie umiarkowane, średnie, głębokie). Przyczyną zgonu w tej chorobie są zaburzenia pozamózgowe, zgon zazwyczaj występuje w okresie ok. 5 lat od pierwszych symptomów choroby.

Podział białek w zależności od budowy przestrzennej.

1. Białka fibrylarne.

2. Białka globularne.

Ad.1

Są to białka o budowie włókienkowej nierozpuszczalne w wodzie, ani w rościeńczonych roztworach kwasów, soli, zasad, alkoholi. Wykazują odporność na działanie enzymów proteoglitycznych. Stanowią głównych składnik białek o charakterze budulcowo-strukturalnym organizmu - substancji podporowych i strukturalnych (np. Skóra i kości - kolagen, ścięgna i więzadła - elastyna, paznokcie i włosy, keratyna), a w środowisku owadów pancerze - skleratyna. Istotną właściwością tych białek jest brak lub małe właściwości odżywcze. Wykazują one bardzo wysoki stopień regularności przestrzennej przez co mają uporządkowaną strukturę. Podstawowym czynnikiem strukturalnym tych białek są wiązania wodorowe. Długie łańcuchy polipetydowe tych białek przyjmują zazwyczaj regularną strukturę II rzędową (szkielet skręcany wokół własnej osi).

Kolagen to białko fibrylarne, główny składnik białek skóry, ścięgien, chrząstek, kości. Odznacza się bardzo charakterystyczną budową przestrzenną, która w sposób bezpośredni determinuje jego właściwości. Zbudowany jest z aminokwasów: 33% glicyna, 12% prolina, 9% hydroxyprolina, 9,5% alanina, 3% walina, 1,5% hydroxylizyna. Absolutny brak cysteiny i tryptofanu. Ustalono, że we włókienkowych fibrylarnych cząsteczkach kolagenu 3 podstawowe aminokwasy tworzą łańcuch peptydowy układający wzdłuż lini śrubowej o bardzo dużym charakterystycznym skoku (3,3 reszty aminokwasu na jeden skręt). 3 takie łańcuchy splatają się ze sobą na kształt liny o przestrzennej budowie kolagenu decyduje jego specyficzny skład aminokwasowy wiązania tworzone z udziałem proliny i hydroxyproliny są zawsze zdeformowane na skutek specyficznej budowy pierścieniowej tych aminokwasów. Kąt rozwarcia wiązań peptydowych w strukturze kolagenu wynosi 110 st. (normalnie 100 st.) hydroxyprolina i hydroxylizyna nigdy nie są wbudowane w struktury łańcucha podczas jego syntezy (są one wytwarzane w gotowych łańcuchach prokolagenu - proliny i lizyny pod wpływem atomów - wbudowany atom tlenu z wytworzeniem wiązań hydroxylowych.

Punkt patologii w zakresie hydroxylacji kolagenu.

Chorobą związaną z niewłaściwym procesem hydroxylacji włókien kolagenu jest szkorbud. Związana z niedoborem wit. C która jest koenzymem hydroxylazy prolinowej i lizynowej (niepowstaje właściwa struktura kolagenu - brak dojrzewania kolagenu).

Objawy: samoistne krwawienia, osłabienia struktury kolagenowej naczyń krwionośnych, patologiczne złamania, uszkodzenia wilonarządowe, ogólne osłabienie, bardzo słabe lub brak zdolności do gojenia się ran, depresja, niedokrwistość, śmierć.

Leczenie: podstawową metodą jest podawanie dużych dawek witaminy C.

Przykłady innych białek fibrylarnych:

1. alfakeratyna - zbudowana z dwóch typów łańcuchów polipetydowych, oba mają budową alfahelsy, jednak oś pierwsza jest prosta, a druga tworzy linię śrubową o znacznie większym skoku a nieżeli w klasycznej alfahelisie.

2. betakeratyna - struktura betafałdowa, główny składnik włosów, naskórka, paznokci, regularna struktura drugorzędowa między łańcuchami polipetydowymi powstają wiązania wodorowe.

Ad.2

Białka globularne.

W stanie naturalnym to pojedyńcze niezależne od siebie cząsteczki (w przestrzeni przypominają kłębek). We wnętrzu kłębuszka znajduje się strefa hydrogobowa, a na zewnątrz hydrofilowa co decyduje o właściwościach tych białek. Występuję jedynie 2 typy struktur II rzędowych: alfa i beta.

Przykłady tych białek:

- hemoglobina - przenośnik tlenu w tkankach wraz z krwią zlokalizowane w erytrocytach, biochemicznie hemoglobina jest tetramerem złożonym z dwóch par białkowych podjednostek oznaczonych literami greckiego alfabetu (A,B,sigma, gamma).

Wyróżniamy cztery rodzaje hemoglobiny:

- HbA (2A2B)

- HbA2 (2A2sigma)

- HbF płodowa (2A2gamma)

- HbS (2A2sigma).

Podjednstki hemoglobiny nie są związane ze sobą i każda zawiera jako grupę prostetyczną cząsteczkę hemu, która zawiera w sobie atom żelaza. Jest to warunek do funkcjonowania hemoglobiny jako transportera. Hemoglobina wykazuje bardzo wysokie poinowactwo do określonych substancji tzn. Tlen, CO2, CO, przy czym największe poinowactwo do CO - duże zagrożenie zatrucia czadem. Klasycznie HbA jest to prawidłowa hemoglobina dorosłych, HbA2 prawidłowa ale rzadsza, HbF płodowa (dużo większe poinowactwo O2) HbS sierpowata (przyczna anemii sierpowatej). Hemoglobina wykazuje specyficzne właściwości przy czym niezależnie od jej rodzaju jest ona najlepiej i najdokładniej poznanym białkiem allosterycznym.

MIOGLOBINA

To przenośnik tlenu w mięśniach, główne szlaki, też budowa globularna jednak zbudowana z pojedyńczego łańcucha. Ma 153 aminokwasy, a grupę prostetyczną stanowi też hem. Wykazuje zdolności do magazynowania tlenu w mięśniach poprzenie prążkowanych w przypadku wysiłku uwalnia zmagazynowany tlen i pozwala mitochondrium na syntezę ATP na drodze fosforylazy oksydacyjnej. Bezwzględnie spadek zawartości mioglobiny może doprowadzić do zaburzenia w zakresie zdolności tkanki mięśniowej do wysiłku.

Porównanie hemoglobina-mioglobina.

Hemoglobina jest białkiem allosterycznym, mioglobina nie. Powinowactwo hemoglobiny do tlenu zależy od Ph, mioglobiny nie. Hemoglobina wykazuje mniejsze powinowactwo do tlenu niż mioglobina. Hemoglobina i mioglobina mają zbliżoną strukturę przestrzenną, ale ich łańcuchy znacznie się różnią.

---