c.d. rak sutka i jajnika

Gen BRCA1 - ok. 17q21

Rak rdzeniasty

W rodzinach najczęściej występowały mutacje

nt 5382 ins. C (50%) PL

nt C561G (21%

nt 185 del AG (żydzi Aszkacezyjscy)

nt 5382 ins.C

41

Do 50 r.ż. ok. 50%

Do 70 r.ż. 80-95%

Ryzyko rozwinięcia się raka jajnika 16 - 44%

przed 50 r.ż. - 23%

przed 70 r.ż. - 63%

BRCA2 - chromosom 13, niedaleko genu RB

Koduje 3 x dłuższe białko. Stopień penetracji mniejszy - mniejsze ryzyko zachorowania

U żydów Aszk. - częsta del Tyminy 6174

Ekspresja BRA2 w tkankach sutka i jajnika jest mniejsza od ekspresji BRCA1

BRCA2 - rak cewkowo - zrazikowy (fenotyp raka

U kobiet z mutacją BRCA2 ryzyko rozwinięcia się raka sutka w ciągu całego życia jest podobne, jak w przypadku mutacji BRCA1

Ok. 35%

Ryzyko mniejsze dla wystąpienia raka jajnika

U mężczyzn , którzy odziedziczyli mutację BRCA2 - ryzyko raka sutka (penetracja niewielka)

KRYTERIA RODOWODOWO - KLINICZNE

Rozpoznanie rodz. z wysokim ryzykiem dziedzicznych …………..

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika

Jeden ………..

• rak piersi poniżej 35 lat

• rak rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty

• rak u mężczyzn

• rak piersi jajnika u tej samej osoby niezależnie od wieku

• rak piersi obustronny i jeden z nich rozpoznany przed 50 r.ż.

co najmniej jeden z powyższych kryteriów musi być spełnione

…………. gen predysponujący do wystąpienia raka

Narząd Badanie

Pierś palpacyjne 18-21 co 1 m-ąc

przez pacjenta

palpacyjne 20-30 lat co 6 miesięcy

przez lekarza

mammografia (MG) 30-35 lat co 12 miesięcy

USG 25 co 12 miesięcy

Jajnik USG Doppler 30-35 lat (6 miesięcy po MG)

Antygen CA 125 30-35lat co12 miesięcy

(………………..) 6 miesięcy po USG

Rak jelita grubego RJG

Większość raków - raki sporadyczne

p. dziedziczne - mutacja geminalna genów mutatorowych

(rozwijają się w pewnym wieku)

GENY MUTATOROWE uczestniczą w naprawie postreplikacyjnej

……………… HNRCC (dziedziczny niepolipowaty rjg)

hMLH1 3p21 33%

hMSH2 2p11-22 31%

hPMS2 7p22 4%

hPMS1 2q31-34 2%

Sparowane błędne zasady - ulegają naprawy , in ------- mutacje punktowe

Cechy HNPCC - zespół (1 - tylko okrężnica i 2 - też poza)

• autosomalny dominujący typ dziedziczenia

• wczesny wiek występowania raka (występuje duży rozrzut wieku, wiek zachorowania zmniejsza się z pokolenia na pokolenie

• częsta lokalizacja prawostronna (kątnica, poprzecznica, zgięcie wątrobowe, śledzionowe)

• częste współistnienie raków poza raków poza okrężnicą (rak narządu rodnego, rak jajnika, pęcherza moczowego, żołądka, dróg żółciowych, jelita cienkiego)

Postać raka związanego z rodzinną polipowatością rjg

Rodzinna polipowatość rjg (a może rodzinna polipowatość gruczolakowata j.grub.) PAP

• stan przedrakowy

• aut. dom.

• podłoże genetyczne - mutacje genimalne genu APC

• objawy: liczne (setki, tysiące) polipów w śluzówce jelita grubego

• występowanie 1 lub kilku objawów pozajelitowych (polipy dwunastnicy, włókniakowatość głęboka)

• zaburzenia w siatkówce oka

fibromatosis aggresiva - nie daje przerzutów

Gen APC

• gen supresorowy rozkł. Β-kateina (gdy β-kateina do jądra działą

• loc. 5q21-q22 jak onkogen

• prod. genu złoż. z 2843 aa

• funkcje: udział w regulacji wielu procesów w komórkach obejmujących podział, migrację, adhezje, i różnicowanie komórek (wchodzi w interakcje z wieloma białkami np. β - kateiną , b. ……………)

Białko APC reguluje poziom białka β-kateniny (właściwości czynnika transkrypcyjnego.

Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej MEN

Typ 1 (MEN 1 ) z. Wermera

Typ 2 ( ME 2) :

* 2A - z. Sipple׳a

* 2B - z. Gorlina

aut. dom.

Gen MENIN --------- MEN 1

Region 15q13

Gen MENIN 9 kb z 10 eksonów

Obecność transkryptu genu 2,8 kb mRNA w wielu komórkach m.in. neuroendokrynnych, trzustce, tarczycy, jądrach, korze nadnerczy, leukocytach, krwi obwodowej.

Stopień penetracji z wiekiem, do 50 r.ż. - 94% pacjentów

Wiek objawy kliniczne

_____________________________________

< 20 43% pacjentów

20 - 35 85%

50 94%

Nowotwory związane z MEN 1 pojawiają się synchronicznie (do ½ roku lub metachronicznie (powyżej ½ roku)

Guzy towarzyszące MEN

Typ guza Czynnik hormonalny Względna częstość

Nowotwory PTH 90 - 100%

przytarczyc

Hormonalnie czynne guzy wysp trzustkowych 90 - 100%

* gastinoma gastryna 50 -70%

* insulinoma insulina 20 - 40%

* glucagonoma glukagon < 10%

* ViPoma < 5%

* Ppoma < 5%

* Rakowiak (oskrzela,wyr.rob.) subst. wazoakt.

* Somatostatinoma <5%

___________________________________________________________________________

Guzy przysadki (łagodne)

* gruczolaki przysadki 20 - 40 %

(przedni płat)

Prolactinoma PRL 20 - 40 %

Somatotropinowa GH 10 20 %

Corticotropinoma ACTH (ch.Cushinga) 5 -28 %

Gruczolaki nieczynne 20 %

hormonalnie

Kliniczne badanie kontrolne pacjentów z MEN 2 i bezobjawowych nosicieli mutacji MEN

KAŻDEGO ROKU OBOWIĄZKOWO:

• wywiad i badanie fizykalne

• Ca 2+ w surowicy, PTH, PRL, gastryna, GH

• USG jamy brzusznej

KAŻDEGO ROKU ………………

- dodatkowo procedura diagnost. - biochemia

Co 3 - 5 lat (obowiązek )

• MRI przedniego płata przysadki

• Badanie obrazowe trzustki USG, endoskopia, TK, MRI, ultrasonografia

MEN 2 A

Mutacja genu RED powoduje wystąpienie zespołu MEN 2

b. RED - b. transbł. i cechy kinazy Tyr

mutacja punktowa

RED 10q 12

W skład zesp. wchodzą nowotwory dziedziczne

* rak rdzeniasty tarczycy

* nowotwory przytarczyc

* Pheochromocytoza (HA złośliwe)

nadmiar katecholamin

MEN 2 B

- w kodowe 810 - 1 mutacja

składa się z :

• rak rdzeniasty tarczycy

• Pheochromocytoza (nerwiako-włókniakowatość skóry i błony śluzowej)

Brak nowotworu przytarczyc !!!

Inne zaburzenia : narfanoidalna sylwetka ciała (zespół M - brak nukleofibry)

megacolon

---